乳腺癌治療研究進展

1、1 20102010年乳腺癌治療研究進展年乳腺癌治療研究進展 2 乳腺癌的治療方法乳腺癌的治療方法 乳腺癌乳腺癌 化療化療 分子靶向分子靶向 治療治療 內分泌治療 3 乳腺癌化療進展乳腺癌化療進展 術后輔助化療 轉移性乳腺癌的化療 4 finxx 5年分析：中高危早期乳腺癌年分析：中高危早期乳腺癌 中隨機、開放的中隨機、開放的iii 期研究結果期研究結果 joensuu h, kellokompu-lehtinen p-l, huovinen r, jukkola-vuorinen a, tanner m, kokko r, ahlgren j, auvinen p, bono p, lind

2、man h on behalf of the finxx study investigators 5 finxx 研究研究: 設計設計 ln(+) ln(-)and t2cm and pr(-) 6 中位隨訪中位隨訪5年年 7 中位隨訪中位隨訪5年年 8 中位隨訪中位隨訪5年年 9 10 11 uson 01062：ac序貫序貫t（多西他賽）（多西他賽） 卡培他濱輔助治療高危早期乳腺癌卡培他濱輔助治療高危早期乳腺癌 的隨機開放的隨機開放iii期臨床研究期臨床研究 oshaughnessy j, paul d, stokoe c, pippen j, blum jl, krekow l, hol

3、mes fa, vukelja s, lindquist d, sedlacek s, rivera r, brooks r, mcintyre k, pluenneke r, schwartz j, jones s, brownstein c, gilberg f 12 uson 01062：研究設計 13 14 15 16 乳腺癌化療進展乳腺癌化療進展 術后輔助化療 轉移性乳腺癌的化療 17 eribulin 對既往治療過的對既往治療過的mbc 的的ii 期臨床研究期臨床研究 settingn orr, % median pfs, months median os, months erib

4、ulin1 (anthracycline/taxane -pretreated) 2nd-line or later 10313.62.69.0 eribulin2 (anthracycline/taxane - or xeloda- pretreated) 3rd-line or later 2699.32.410.4 1vahdat, et al. j clin oncol 2009; 2vahdat, et al. asco 2008 (abst 1084) 18 study design 19 results n= 762 patients at least two prior met

5、astatic chemo regimens eribulin physician choice os 13.1 m 10.6 m hr 0.81 p=0.04 pfs 3.7 m 2.2.m hr0.87 p=0.14 rr 12.2% 4.7% toxicitymain toxicity associated with this agent fn 3.0% grade neuropathy 8.2% 20 乳腺癌的治療方法乳腺癌的治療方法 分子靶向分子靶向 治療治療 乳腺癌乳腺癌 化療化療 內分泌治療 21 乳腺癌內分泌治療進展乳腺癌內分泌治療進展 術后輔助內分泌治療 轉移性乳腺癌的內分泌

6、治療 22 在絕經后受體陽性乳腺癌中輔助在絕經后受體陽性乳腺癌中輔助 exemestane 和和 anastrozole 的的iii期隨機臨床研究期隨機臨床研究 p. e. goss j. n. ingle, j.w. chapman, m. j. ellis, g.w. sledge, g.t. budd, m. rabaglio, k. gelmon, l. shepherd, k.i. pritchard. ncicctg ma.27 23 ncicctg ma.27研究設計研究設計 primary objective :efs secondary objectives:os、ddfs、

7、cbc、safety 24 percentage # at risk anastrozole exemestane anastrozoleexemestane 0 60 40 20 ma.27 主要研究終點主要研究終點 (efs) 100 80 時間 (年) # at risk(anastrozole) # at risk(exemestane) 0 3787 3789 1 3674 3655 2 3487 3461 3 3182 3190 4 2190 2230 5 723 734 6 56 52 中位隨訪 4.1 年 分層hr: 1.02 (0.87-1.18) p = 0.85 25 e

8、xemestane 比比 anastrozole分層分層 事件事件 (%) 事件事件 (%)hr (95% ci)p-value efs os ddfs dss 350 (9.2) 208 (5.5) 157 (4.1) 89 (2.4) 343 (9.1) 224 (5.9) 164 (4.3) 98 (2.6) 1.02 (0.87, 1.18) 0.93 (0.77, 1.13) 0.95 (0.76, 1.18) 0.93 (0.70, 1.24) 0.85 0.64 0.46 0.62 ma.27 研究結果研究結果 26 ma.27: ma.27: 不良反應不良反應- - 各級別各級

9、別 (70% 1/2(70% 1/2級級) ) exemestane n (%) anastrozole n (%)p- value 潮熱潮熱 關節(jié)炎關節(jié)炎/ /關節(jié)痛關節(jié)痛 肌肉痛肌肉痛 陰道出血陰道出血 altalt astast 膽紅素膽紅素 痤瘡痤瘡 雄性化雄性化 心梗心梗 中風中風/ /一過性腦缺血一過性腦缺血/tia/tia 房顫房顫 高甘油三酯高甘油三酯a a 高膽固醇高膽固醇 骨質疏松骨質疏松 任何臨床骨折任何臨床骨折 脆性骨折脆性骨折 2051 (55) 253 (7) 649 (17) 40 (1) 53 (1) 47 (1) 59 ( 2) 12 (0) 36 (1) 3

10、8 (1) 32 (1) 72 (2) 80 (2) 577 (15) 1171 (31) 358 (10) 136 ( 4) 2101 (56) 231 ( 6) 606 (16) 61 (2) 23 (1) 19 (1) 24 (1) 3 (0) 11 (0) 32 (1) 38 (1) 46 (1) 124 (3) 665 (18) 1304 (35) 354 ( 9) 136 (4) 3761 (100)3759 (100) 0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 0.0001 0.04 0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.00

11、1 0.91 0.98 較好較好 27 乳腺癌內分泌治療進展乳腺癌內分泌治療進展 術后輔助內分泌治療 轉移性乳腺癌的內分泌治療 28 氟維司瓊對比阿那曲唑一線治療氟維司瓊對比阿那曲唑一線治療 轉移性乳腺癌：轉移性乳腺癌： first 研究研究 robertson jf, lindemann jp, llombart-cussac a, rolski j, felti d, dewar j, emerson l, dean a, ellis mj 29 30 31 32 依維莫司聯合三苯氧胺對比三苯氧胺依維莫司聯合三苯氧胺對比三苯氧胺 用于用于 hr+, her2- 既往既往ai治療的轉移性乳腺

12、癌治療的轉移性乳腺癌 ii 期隨機臨床試驗期隨機臨床試驗 bachelott, bourgierc, cropetc, guastallaj-p, ferreroj-m, leger- falandryc, souliep, eymardj-c, debledm, spaethd, legouffee, deloziert, el kouric, chidiacj tamrad: 33 33 pi3k/akt/mtor信號傳導通路 mtormtor （mammalian target of mammalian target of rapamycinrapamycin）細胞內絲氨酸細胞內絲氨酸/

13、 /蘇氨蘇氨 酸激酶，酸激酶，pi3k/aktpi3k/akt傳導途經中的傳導途經中的 一員一員 mtormtor是細胞內中樞調控器，可感是細胞內中樞調控器，可感 知如下細胞因子的變化知如下細胞因子的變化 生長因子信號生長因子信號1,2 1,2 營養(yǎng)和能量信號營養(yǎng)和能量信號1-3 1-3 mtormtor 活化可促進活化可促進 細胞生長和增殖細胞生長和增殖3 3 血管生成血管生成4 4 通過加強的營養(yǎng)物質攝取和利通過加強的營養(yǎng)物質攝取和利 用，可加快腫瘤細胞代謝用，可加快腫瘤細胞代謝3,5 3,5 血管生成血管生成 mtor akt ampk tsc1 tsc2 pten lkb1 細胞生長細

14、胞生長 (212):re15. 2. huang et al. cancer biol ther. 2003;2:222-232. 3. wullschleger et al. cell. 2006;124:471-484. 4. humar et al. faseb j. 2002;16:771-780. 5. edinger and thompson. mol biol cell. 2002;13:2276-2288. 34 抑制血管生成抑制血管生成 mtor akt ampk tsc1 tsc2 pten lkb1 細胞生長細胞生長 106;102.-110 36 tamrad 研究研究

15、試驗設計試驗設計 隨機隨機 ii期臨床試驗期臨床試驗 先前使用過先前使用過ai的轉移性乳腺癌患者的轉移性乳腺癌患者 a: 三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day (tam) b:三苯氧胺三苯氧胺20 mg/day + rad001 10 mg/day (tam + rad) 分層分層: 原發(fā)或繼發(fā)的內分泌耐藥原發(fā)或繼發(fā)的內分泌耐藥 原發(fā)原發(fā): 輔助輔助 ai復發(fā)復發(fā); 在在mbc開始開始ai治療后治療后6個月內復發(fā)個月內復發(fā) 繼發(fā)繼發(fā): 開始開始ai治療治療6 月后復發(fā)或月后復發(fā)或 ai初始有效繼而進展初始有效繼而進展 無換藥計劃無換藥計劃 bachelott, et al. cancer res

16、.2010;70(24 suppl): abstract s1-6. r 主要終點：cbr 次要終點：ttp、os、orr、安全性 37 主要研究終點主要研究終點: cbr cbr = 臨床獲益率臨床獲益率; rad = rad001; tam = 三苯氧胺三苯氧胺 bachelott, et al. cancer res.2010;70(24 suppl): abstract s1-6. 中位中位 (范圍范圍) 隨訪時間隨訪時間: tam: 22.6 (0.9-29.7) 個月; tam + rad: 22.3 (2.6-29.3)個月 (29.1-55.9) (46.9-74.1) p=.

17、045(探索分析探索分析) n=57 n=54 38 至疾病進展時間至疾病進展時間-ttp 39 os (2010年年10月月) 40 不同內分泌耐藥的不同內分泌耐藥的ttp 原發(fā)內分泌耐藥原發(fā)內分泌耐藥 (n = 54) tam: 3.9 月 tam + rad: 5.4 月 hr = 0.74 (0.42-1.3) 繼發(fā)內分泌耐藥繼發(fā)內分泌耐藥 (n = 56) tam: 5.0 月 tam + rad: 17.4 月 hr = 0.38 (0.21-0.71) hr = 危險比; rad = rad001; tam = 三苯氧胺 bachelott, et al. cancer res.

18、2010;70(24 suppl): abstract s1-6. 41 不良反應不良反應 發(fā)生率發(fā)生率, n (%) tam (n = 57) tam + rad (n = 54) 等級等級 any 3/4 any 3/4 常見不良事件常見不良事件 (ae) 疲勞疲勞 30 (52.6) 6 (10.5) 40 (74.1) 3 (5.6) 口腔炎口腔炎 4 (7.0) 0 28 (51.9) 6 (11.1) 皮疹皮疹 3 (5.3) 1 (1.8) 21 (38.9) 3 (5.6) 食欲減退食欲減退 10 (17.5) 2 (3.5) 24 (44.4) 5 (9.3) 腹瀉腹瀉 5

19、(8.8) 0 21 (38.9) 1 (1.9) 惡心惡心 19 (33.3) 0 18 (33.3) 2 (3.7) 嘔吐嘔吐 7 (12.3) 2 (3.5) 9 (16.7) 0 肺炎肺炎 2 (3.5) 2 (3.5) 9 (16.7) 1 (1.9) 血栓血栓 4 (7.0) 4 (7.0) 7 (13.0) 3 (5.6) 疼痛疼痛 48 (84.2) 11 (19.3) 42 (77.8) 5 (9.3) 因不良事件減輕劑量因不良事件減輕劑量 0 15 (28.0) 因不良事件出組因不良事件出組 4 (7.0) 3 (5.6) bachelott, et al. cancer

20、res.2010;70(24 suppl): abstract s1-6. 42 乳腺癌進展后激素受體乳腺癌進展后激素受體 和和her2狀態(tài)變化狀態(tài)變化 lindstrom l, karlssone, wilkingu, bergh j* 43 the karolinska hr and her2研究方法研究方法 receptorthe karolinska cohort (1997-2007) 1051局部或全身復發(fā)乳腺癌患者局部或全身復發(fā)乳腺癌患者 reported to stockholm-gotland breast cancer registry 459 例患者原發(fā)和復發(fā)灶例患者原發(fā)

21、和復發(fā)灶的的er 437例患者原發(fā)和復發(fā)灶的例患者原發(fā)和復發(fā)灶的pr 118例患者原發(fā)和復發(fā)灶的例患者原發(fā)和復發(fā)灶的her2 多部位復發(fā)患者多部位復發(fā)患者er信息信息 101例患者多個復發(fā)部例患者多個復發(fā)部er 74例患者例患者2個復發(fā)部位個復發(fā)部位er 13例患者例患者3個復發(fā)部位個復發(fā)部位er 10例患者例患者4個復發(fā)部位個復發(fā)部位er 2例患者例患者5個復發(fā)部位個復發(fā)部位er 2例患者例患者6個復發(fā)部位個復發(fā)部位er bc = 乳腺癌; er = 雌激素受體 lindstrom l, et al. cancer res.2010;70(24 suppl): abstract s3-5.

22、44 原發(fā)和復發(fā)腫瘤中原發(fā)和復發(fā)腫瘤中er, pr 和和 her2 狀態(tài)狀態(tài) 45 受體的改變對生存的影響受體的改變對生存的影響 46 乳腺癌的治療方法乳腺癌的治療方法 分子靶向分子靶向 治療治療 乳腺癌乳腺癌 化療化療 內分泌治療 47 p p p p cell growth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis akt/pkb mtor s6k1 pi3-k 乳腺癌的靶向治療藥物乳腺癌的靶向治療藥物 lapatinib gefitinib phase ii rad001 phase iii egfr her2 4e-bp1 e

23、lf-4e protein synthesis neratinib phase iii pertuzumab phase iii trastuzumab tdm1 phase iii p p p p pten vegfr sunitinib phase ii bevacizumab phase iiivegf 48 乳腺癌分子靶向治療進展乳腺癌分子靶向治療進展 轉移性乳腺癌轉移性乳腺癌 新輔助治療新輔助治療 49 e21001 (n=722) avado2 (n=736) ribbon-13 (n=1,237) placebo controlled noyesyes chemotherapyw

24、eekly paclitaxel 3-weekly docetaxel capecitabine taxane or anthracycline bevacizumab dose 10mg/kg q2w7.5 or 15mg/kg q3w 15mg/kg q3w primary endpointpfspfs pfs 1. miller, et al. nejm 2007 2. miles, et al. asco 2008; 3. robert, et al. asco 2009 貝伐珠單抗聯合化療貝伐珠單抗聯合化療 一線治療一線治療lr/mbclr/mbc臨床研究臨床研究 lr = loca

25、lly recurrent mbc = metastatic breast cancer; q2w = every 2 weeks q3w = every 3 weeks; pfs = progression-free survival *stratified and censored for non-protocol therapy before disease progression these combinations are not included within the current smpc p value is exploratory; hr = hazard ratio; i

26、rf = independent review facility 貝伐珠單抗聯合化療顯著提高貝伐珠單抗聯合化療顯著提高pfs 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 pfs estimate 0612182430 time (months) 9.28.0 avado3,4 hr=0.67* (0.540.83) p=0.0002 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 pfs estimate 061218243036 time (months) 8.110.0 placebo + docetaxel (n=241) bevacizumab 15mg/kg q3w + docetaxe

27、l (n=247) placebo + docetaxel (n=207) bevacizumab + taxane/ anthracycline (n=415) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0612182430 time (months) hr=0.64* (0.520.80) p0.0001 hr=0.69* (0.560.84) p=0.0002 placebo + capecitabine (n=206) bevacizumab + capecitabine (n=409) 8.65.7 ribbon-1: taxane/anthracycline cohort2 hr

28、=0.48* (0.390.61) p0.0001 pfs estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 pfs estimate 061218243036 time (months) paclitaxel (n=354) bevacizumab + paclitaxel (n=368) 5.811.3 e2100 (irf assessment)1 ribbon-1: capecitabine cohort2 1. gray r, et al. jco 2009. reprinted with permission 2009 american society of clini

29、cal oncology; 2. robert, et al. asco 2009 3. miles, et al. sabcs 2009; 4. avastin smpc 51 貝伐珠單抗聯合化療顯著提高貝伐珠單抗聯合化療顯著提高 orr orr *p value is exploratory; in patients with measurable disease at baseline mg/kg q3w; these combinations are not included within the current smpc orr = overall response rate; pl

30、 = placebo; p = paclitaxel d = docetaxel; t = taxane bev = bevacizumab; cap = capecitabine anthr = anthracycline-based therapy e2100 (irf)1,2avado3 1. klencke, et al. asco 2008; 2. avastin smpc 3. miles, et al. sabcs 2009 4. robert, et al. asco 2009 orr (%) 50% p0.0001 22% pbev + p (n=243)(n=229) ri

31、bbon-14 100 80 60 40 20 0 orr (%) 64% p=0.0003* 46% pi + dbev 15 + d (n=207)(n=206) 100 80 60 40 20 0 orr (%) 35% p=0.0097 24% pi +bev +pi +bev + capcapt/anthr t/anthr (n=161) (n=325) (n=177) (n=345) 100 80 60 40 20 0 38% 51% p=0.0054 52 ribbon-1 3 e21001avado2capecitabinet/anthr pac bev + pac place

32、bo + doc bev* + doc placebo + cap bev + cap placebo + t/a bev + t/a median os, months24.826.531.930.221.229.023.825.2 hr0.87 p=0.14 1.03 p=0.85 0.85 p=0.27 1.03 p=0.83 1-year os rate, %7481768474818381 p=0.017p=0.02p=0.076p=0.44 1. cameron. ejc suppl 2008 2. miles, et al. sabcs 2009; 3. robert, et a

33、l. asco 2009 貝伐珠單抗聯合化療貝伐珠單抗聯合化療: : 未延長總生存未延長總生存 *15mg/kg q3w; exploratory p values these combinations are not included within the current smpc patients, % e2100: bevacizumab + weekly paclitaxel avado: bevacizumab + docetaxel ribbon-1*: bevacizumab + capecitabine ribbon-1*: bevacizumab + taxane ribbo

34、n-1*: bevacizumab + anthracycline-based therapy nr miles. ejc suppl 2008 miles, et al. sabcs 2009 robert, et al. asco 2009 nr = data for ates not reported for ribbon-1 study gi = gastrointestinal lvef = left ventricular ejection fraction; ate = arterial thromboembolic events vte = venous thromboembo

35、lic events; *these combinations are not included within the current smpc grade 3 events 貝伐珠單抗一線治療貝伐珠單抗一線治療mbc臨床研究不良反應臨床研究不良反應 其它抗血管生成劑一線治療其它抗血管生成劑一線治療mbc臨床研究臨床研究 agentphasedesignresults sunitinibiiicap vs sunitinib*1trial discontinued for futility iiipaclitaxel + sunitinib or bevtrial discontinued f

36、or futility iiidocetaxel +/ sunitinibdid not meet primary endpoint 1. barrios, et al. sabcs 2009; 2. mackey, et al. sabcs 2009 3. martin, et al. ecco/esmo 2009; 4. baselga, et al. sabcs 2009; 5. gradishar, et al. sabcs 2009 patients must have progressed during or after treatment with bevacizumab mot

37、esanibii paclitaxel + placebo or motesanib or bev2,3 did not meet primary endpoint sorafenibiicap +/ sorafenib*4met primary endpoint iipaclitaxel +/ sorafenib5did not meet primary endpoint iicap or gemcitabine +/ sorafenib*trial ongoing ii aromatase inhibitor +/ sorafenib* trial ongoing *trial perfo

38、rmed in mixed first-/second-line population 55 拉帕替尼 口服的雙重酪氨酸激酶抑口服的雙重酪氨酸激酶抑 制劑，對制劑，對erbb1erbb1（efgrefgr） 和和erbb2erbb2受體都有特異性受體都有特異性 與胞漿中激酶的與胞漿中激酶的atpatp結合結合 部位發(fā)生可逆性結合，從部位發(fā)生可逆性結合，從 而防止受體磷酸化和受體而防止受體磷酸化和受體 激活激活 n-3-氯-4-(3-氟苯基)氧基苯基-6- 5-(2(甲磺?；?乙基氨基甲基)- 2-呋喃基-4-喹唑啉胺 gw572016 2 n n nh o o n h s o o ch3 cl

39、 f s ch3 oh o o 拉帕替尼拉帕替尼 56 erbb3 erbb4 pi3k/akt ras/mek/mapk (stat) tf coa cor p增殖 游走 分化 凋亡 p p tk tk x tk tk erbb2 erbb2 erbb1/egfr 拉帕替尼拉帕替尼 拉帕替尼阻斷拉帕替尼阻斷erbberbb家族的信號傳導途徑家族的信號傳導途徑 57 egf104535egf104535：拉帕替尼：拉帕替尼+ +紫杉醇一線治紫杉醇一線治 療療her2her2陽性陽性mbcmbc的的iiiiii期臨床研究期臨床研究 隨隨 機機 分分 組組 n = 444 紫杉醇紫杉醇 80 mg

40、/m80 mg/m2 2 iv iv 每周每周1 1次次 + + 拉帕替尼拉帕替尼 1500 mg 1500 mg popo qd qd 紫杉醇紫杉醇80 mg/m80 mg/m2 2 iv iv 每周每周1 1次次 + + 安慰劑安慰劑 mbcmbc 一線一線 fish+fish+* * * *中心實驗室進行中心實驗室進行fishfish檢測檢測 開放性延長期研究開放性延長期研究 拉帕替尼單藥治療拉帕替尼單藥治療 終點終點 臨床受益* os pfs 中國 (302) 泰國 香港 巴西 秘魯 分層 激素受體(陽性/陰性) 和 病灶部位(內臟/非內臟) 主要研究終點：os 次要研究終點：pfs

41、、orr 、cbr、安全性 58 療療 效效 l+p (n=222) p(n=222) os 27.8m 20.5m hr 0.64 p=0.0005 pfs 9.7 m 6.5m hr0.52 p=0.0001 orr 69% 50% or 2.3 p0.001 cbr 75% 56% or 2.34 p0.001 59 不良反應 l+p p all grade 3/4 all grade 3/4 diarrhea 77% 20/0 29% 1/1 neutropenia 77% 35/16 47% 15/5 the incidence of withdrawal from treatmen

42、t due to aes(13% vs 10%) was a similar. 60 乳腺癌分子靶向治療進展 轉移性乳腺癌 新輔助治療 61 拉帕替尼對比曲妥珠單抗聯合蒽環(huán)拉帕替尼對比曲妥珠單抗聯合蒽環(huán)+紫杉的紫杉的 新輔助化療：新輔助化療：geparquinto (gbg44) 研研 究療效分析究療效分析 untchm, loibls, bischoff j, eidtmannh, kaufmann m, blohmerju, hilfrichj, strumbergd, faschingp, kreienbergr, teschh, hanuschc, gerber b, rezaim,

43、jackischc, huoberj, khnt, nekljudovav, von minckwitzg on behalf of the german breast group 62 63 64 65 66 neo-alttoneo-altto研究：拉帕替尼、曲妥珠研究：拉帕替尼、曲妥珠 單抗或兩者聯合單抗或兩者聯合+ +紫杉醇新輔助治療紫杉醇新輔助治療 her2her2陽性原發(fā)性乳腺癌的隨機開放陽性原發(fā)性乳腺癌的隨機開放 的的iiiiii期臨床研究期臨床研究 baselga j, bradbury i, eidtmann h, di cosimo s, aura c, de azambu

44、ja e, gomez h, dinh p, fauria k, van dooren v, paoletti p, goldhirsch a, chang t-w, lang i, untch m, gelber rd, piccart-gebhart m on behalf of the neo-altto study team 67 68 nsabp guidelines breast and lymph nodes 69 70 71 72 新輔助帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗：新輔助帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗： 一項隨機一項隨機ii 期臨床研究療效及安全期臨床研究療效及安全 性分析性分析 (n

45、eosphere) gianni l, pienkowski t, im y-h, roman l, tseng l-m, liu m-c, lluch-hernandez a, semiglazov v, szado t, ross g 73 帕妥珠帕妥珠單抗（單抗（pertuzumabpertuzumab ）: : 第一個第一個 her2her2二聚體形成的抑制劑二聚體形成的抑制劑 hubbard 2005 曲妥珠曲妥珠單單抗抗 帕妥珠帕妥珠單單抗抗 74 her2:her3 二聚體形成產生對 曲妥珠單抗的逃避 + + + + + + + + + + signalling activity

46、 + + + homodimersheterodimers her1:her1 her2:her2 her3:her3 her4:her4 her1:her2 her1:her3 her1:her4 her2:her3 her2:her4 her3:her4 tzahar et al. mol cell biol 1996; sergina et al. nature 2007 帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與her2的不 同區(qū)域結合產生協(xié)同作用 her2 receptor trastuzumab pertuzumab subdomain iv of her2 dimerisation domain

47、of her2 juntila et al. cancer cell 2009 激活抗體依賴的細胞毒作用激活抗體依賴的細胞毒作用 增強增強erbb2erbb2的內化的內化 抑制細胞胞外結構域脫落抑制細胞胞外結構域脫落 抑制血管發(fā)生抑制血管發(fā)生 激活抗體依賴的細胞毒作用激活抗體依賴的細胞毒作用 防止受體二聚體形成防止受體二聚體形成 是是erbberbb介導的信號傳導途徑的介導的信號傳導途徑的 強效抑制劑強效抑制劑 76 臨床前研究:帕妥珠單抗和曲妥珠單抗 具有協(xié)同作用 pertuzumab treatment after progression following trastuzumab tre

48、atment mean tumour volume (mm3) sem 6/10 animals cured 600 500 400 300 200 100 0 0 1020304050607080 treatment period (days) pertuzumab + trastuzumab initial combination vehicle control pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip) trastuzumab (30/15 mg/kg/w ip) pertuzumab (30/15 mg/kg/w ip) + trastuzumab (30/15 mg/kg/w ip) 0102030405060708090 treatment period (days) vehicle control trastuzumab (30/15 mg/kg/w ip) pertuzumab (30/15 mg/