國內制藥企業(yè)返工和尾料回收情況的調研及探討

1、現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)a71 -國內制藥企業(yè)返工和尾料回收情況的調研及探討顓孫燕，劉偉強，張 華，柳 濤，沈 晴(上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心)如何返工和使用尾料是大部分制藥企業(yè)面臨的問題。然而，我們在對企業(yè)的各類檢查中 發(fā)現(xiàn)，不少企業(yè)在進行返工和尾料回收的操作過程中缺乏必要的管理措施，甚至有個別企業(yè) 利用返工和尾料回收變相延長藥品的有效期。為此，本審評中心gmp部對上海部分制藥企業(yè)的返工和尾料回收使用情況進行了專項調 查。被調查企業(yè)共47家，其中9

2、家為合資企業(yè)，其余38家為內資企業(yè)。主要是化學制劑，劑 型有片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑、微丸制劑、小容量注射劑、粉針劑、軟膏 劑、乳膏劑、凝膠劑、搽劑、口服溶液劑、合劑、溶液劑、洗劑、混懸劑、糖漿劑、滴齊1j、 滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、軟膠囊劑。調查內容包括返工及尾料的定義、是否進行返工或尾 料回收、返工產(chǎn)品或尾料的來源、如何返工或尾料回收、返工或尾料回收是否有文件規(guī)定、 返工或尾料回收是否有相應的處理記錄、是否對返工或投入尾料的產(chǎn)品進行質量評估及如何 評估、是否對返工或投入尾料的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。一術語定義參照歐盟gmp術語的相關內容，明確本文中尾料、返工、回收和再加工的定義如

3、下： 尾料：藥品制劑生產(chǎn)過程中，由于生產(chǎn)設備的限制，一批正常生產(chǎn)、符合各項中間控制 質量標準的產(chǎn)品在某一特定生產(chǎn)工段無法全部加工完的剩余產(chǎn)品，如壓片結束時殘留在壓片 機內的剩余顆粒。如需繼續(xù)對剩余顆粒進行壓片，則片重無法控制在規(guī)定限度內。返工：在一個特定的生產(chǎn)工段，對一批不符合質量標準的產(chǎn)品的全部或部分進行重新加 工，一次或多次重復以往的加工工藝，使產(chǎn)品達到可接受的質量標準?；厥眨涸谝粋€特定的生產(chǎn)工段，將前一批次的全部或部分產(chǎn)品按照所需量加入到另外的 批次中，繼續(xù)進行加工。再加工：在一個特定的生產(chǎn)工段，采用不同于以前的工藝對一批不符合質量標準的產(chǎn)品 的全部或部分進行加工，使其達到可接受的質量標

4、準a72調查結果 1返工情況本次共調查47家企業(yè)，其中內資企業(yè)38家，外資企業(yè)9家。返工和不返工的分別為33家和4家。不返工的14家。其中進行返工的企業(yè)中，僅更換外包裝或重新進行澄明度檢查的企業(yè)有 企業(yè)內資有13家，外資有1家，各占同類企業(yè)的34.2%和11.1%。具體的調查結果見表1、2。表1返工產(chǎn)品來源統(tǒng)計表返工產(chǎn)品來源企業(yè)數(shù)量/家返工企業(yè)占比/%內資企業(yè)占比/%外資企業(yè)占比/%來源包括退貨1751.552.050.0來源包括不合格品1）1958.250.060.0注：1）不合格品指不合格的中間品和成品表2其他返工情況返工情況企業(yè)數(shù)量/家返工企業(yè)占比/%有文件規(guī)定3296.7有記錄3310

5、0.0需經(jīng)批準3296.7對返工產(chǎn)品進行質量評估3193.9對返工產(chǎn)品進行穩(wěn)定，住考察2266.7穩(wěn)定，性考察中進行加速試驗1545.5在31家對返工產(chǎn)品進行質量評估的企業(yè)中，有 17家僅按原有質量標準進行檢查。2尾料回收情況被調查的企業(yè)中，進行和不進行尾料回收的企業(yè)分別為30家和17家。進行尾料回收的30家企業(yè)全部是內資企業(yè)，占同類企業(yè)的 78.9%。回收的原因主要是為了降低生產(chǎn)成本（29家），只有1家企業(yè)是由于顆粒劑采用濕法制粒，加入尾料可適當增加黏性。尾料的來源主要 有退貨和其他原因，分別為4家和26家。尾料回收的其他統(tǒng)計見表3。表3其它尾料回收情況統(tǒng)計表尾料回收情況企業(yè)數(shù)量/家尾料回收

6、企業(yè)占比/%回收有文件規(guī)定2996.7對投入尾料的產(chǎn)品進行評估2790.0對投入尾料的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察2170.0穩(wěn)定it考察中進行加速試驗615.8被調查企業(yè)中進行返工和尾料回收的企業(yè)比例分別達到70.2 %、63.8 % o這一數(shù)據(jù)表明，返工和尾料回收是大部分制藥企業(yè)現(xiàn)階段普遍采用的方法，但如果控制管理不當，可能 存在重大質量隱患。因此，返工和尾料回收是藥品監(jiān)管部門監(jiān)管工作的重點之一。三調查結果分析1多數(shù)企業(yè)在返工及尾料回收中的措施97.0 %的返工企業(yè)對返工操作有文件規(guī)定，并對返工情況均有記錄，97.0 %的返工企業(yè)進行返工需經(jīng)質量管理部門批準，93.9%的返工企業(yè)對返工產(chǎn)品進行質量評

7、估。 96.7%的尾料 回收企業(yè)對此操作有文件規(guī)定，且基本上對尾料的使用期限及投入比例都作了明確的限定，90.0 %的尾料回收企業(yè)對尾料回收產(chǎn)品進行質量評估。上述情況表明，多數(shù)企業(yè)已認識到對 返工及尾料回收環(huán)節(jié)進行控制管理的重要性。2內資企業(yè)和外資企業(yè)的差距33家進行返工的企業(yè)中，明確表明僅進行換包裝操作、澄明度檢查 （小容量注射劑）的企 業(yè)有4家。其中外資企業(yè)和內資企業(yè)各占25.0 %和8.0 %。另外，接受調查的9家外資企業(yè)均不 使用尾料。對返工產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況的調查顯示：有 24.1 % （7家）的返工企業(yè)未對返工產(chǎn)品進行穩(wěn) 定性考察。其中外資企業(yè)1家，內資企業(yè)6家。在進行穩(wěn)定性考察的

8、企業(yè)中有 15家企業(yè)進行加 速穩(wěn)定性試驗，占51.7%,其中外資企業(yè)和內資企業(yè)分別為4家和11家。上述分析表明，對返工及尾料回收，外資企業(yè)的態(tài)度更為謹慎。3藥品質量和安全存在的隱患盡管絕大部分被調查企業(yè)都對返工及尾料回收進行了質量評估，但評估內容較簡單。54.8 %返工企業(yè)及絕大部分尾料回收企業(yè)僅按原有的質量標準對返工產(chǎn)品或投入尾料的產(chǎn)品 進行檢驗，而未考慮返工或投入尾料的產(chǎn)品有別于正常產(chǎn)品的客觀事實。因此，即使通過常 規(guī)項目檢驗，也不能充分證明這些產(chǎn)品質量是否可靠和穩(wěn)定。很多企業(yè)的返工操作是按原生產(chǎn)工藝再加工一次，在29家涉及生產(chǎn)工藝過程返工的企業(yè)中，僅有4家企業(yè)明確表示在小試的基礎上制定返

9、工工藝；分別有 75.9 %返工企業(yè)和70%尾料 回收企業(yè)對其返工產(chǎn)品及投入尾料的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，其中進行加速試驗的比例分別是51.7%和28.6%。表明部分企業(yè)在返工工藝上存在一定的盲目性，較多的企業(yè)未采取其它必要 的手段對返工或投入尾料產(chǎn)品的質量穩(wěn)定性進行評估，這必然對用藥的安全性和有效性帶來現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集 a# 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)隱患。企業(yè)基本規(guī)定了尾料的使用期限及投入的比例，但對使用尾料時如何保證投入尾料批次 產(chǎn)品的質量均一性缺乏考慮。如有一家企業(yè)連續(xù)生產(chǎn)

10、固體制劑時，將上批無法繼續(xù)加工的剩 余尾料直接加入下批顆粒，繼續(xù)壓片或填充，且這種情況并非個別現(xiàn)象。通過調查我們發(fā)現(xiàn)：超過半數(shù)(51.5 %)的返工企業(yè)明確表明返工產(chǎn)品來源包括退貨。退 貨是曾經(jīng)脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品，加上部分藥品銷售渠道操作不規(guī)范，制售假藥時有 發(fā)生。因此，如缺乏對返工及尾料使用質量評估，將退貨整批返工或作為尾料進行處理是存 在極大風險的。在日常檢查中，我們了解到藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)常會遇到更換退貨包裝的情況，在表明不返 工的企業(yè)中，有部分企業(yè)未將此類情況視為返工，這可能導致對這類操作環(huán)節(jié)的管理缺失。另外，盡管所有返工企業(yè)均表示返工操作有記錄，但從我們了解的情況來看并不十分理

11、想。如有一家生產(chǎn)小容量注射劑的企業(yè)，在質量查證中發(fā)現(xiàn)某個操作人員的燈檢操作不符合 要求，重新對其檢查的產(chǎn)品進行了燈檢，但對這一過程未作任何記錄。這從側面反映了企業(yè) 返工的實際生產(chǎn)操作與制訂的操作規(guī)程存在一些偏差。四思考與討論如何返工和處理尾料一直困擾著國內大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)。尾料、退貨和不合格品的 大量產(chǎn)生，對企業(yè)的成本控制等有諸多不利影響。面對激烈的市場競爭，為了降低成本，減 少報廢損失，不少企業(yè)將生產(chǎn)中產(chǎn)生的尾料、退貨和不合格品經(jīng)回收或返工處理，重新加工 成符合質量標準的產(chǎn)品上市銷售。甚至有些企業(yè)將大量的退貨或不合格品加到正常生產(chǎn)的產(chǎn) 品中，以次充好，變相延長產(chǎn)品的有效期。這說明企業(yè)對于

12、尾料、退貨產(chǎn)品和不合格品的認 識還很不充分。而國內藥品監(jiān)管的法規(guī)中從未對如何返工、如何處理尾料做出明確的規(guī)定。 目前，藥品監(jiān)管部門通常對此類違法行為按制售劣藥予以處罰。僅2005年，上海市食品藥品監(jiān)督管理局就對全市4家企業(yè)的違法返工行為作出了行政處罰。要科學、合理地解決返工和尾料處理的問題，我們認為必須從以下三方面入手：1盡可能減少不合格品、退貨產(chǎn)品和尾料根據(jù)國內藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況，產(chǎn)生大量尾料、退貨產(chǎn)品和不合格品的原因有：1.1 產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝不當不少企業(yè)對產(chǎn)品的處方、生產(chǎn)工藝、關鍵控制參數(shù)等研究不充分、不透徹，導致產(chǎn)生大現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工

13、業(yè)雜志chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)量的尾料和不合格品。因此，在產(chǎn)品設計開發(fā)階段，應對處方和工藝進行充分的研究，摸索 出適用于實際生產(chǎn)條件、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，是確保產(chǎn)品質量的首要因素，也體現(xiàn)了國際制藥 界有關“產(chǎn)品質量是設計出來的”主流觀點。1.2 物料的質量控制不當由于藥品降價、產(chǎn)品招標、產(chǎn)能過剩、價格競爭等因素，國內藥品生產(chǎn)企業(yè)為了降低生 產(chǎn)成本，盡可能尋找更廉價的物料。這種行為原本無可厚非，但有些企業(yè)僅關注物料是否符 合國家的質量標準，卻忽視了物料是否適用于產(chǎn)品的根本性問題。以口服固體制劑用原輔料為例，在國家質量標準中，絕大部分原

14、輔料的質量標準中主要 是化學指標，如鑒別、含量、雜質等，而與固體制劑生產(chǎn)工藝相關的物理指標（如松密度、粒徑分布）則很少。這就可能出現(xiàn)即使采用“合格”物料也不一定生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的現(xiàn)象。who的“批準前檢查指南”中明確要求應將原料藥的物理性質列入質量標準中 ”，理由就是“（口服固體制劑）原料藥的物理性質常常會影響劑量的均一性、制劑的溶出度和吸收 性。”1.3 生產(chǎn)設備裝備落后，不完全適用于產(chǎn)品就口服固體制劑而言，國內仍有相當多的企業(yè)還在使用老式的槽形混合機、搖擺式顆粒 機、箱式烘箱等設備進行制粒和干燥，設備的成本盡管降低了，但生產(chǎn)工藝參數(shù)不易控制， 容易造成尾料和不合格產(chǎn)品的增加。根據(jù)本市一家顆粒

15、劑生產(chǎn)企業(yè)的經(jīng)驗，如果采用上述老 式設備進行生產(chǎn)，至少要產(chǎn)生20 %不符合粒度要求的過細或過粗顆粒，但如果采用目前比較 先進的沸騰制粒機，只要工藝適當，則可以大大降低不合格產(chǎn)品的數(shù)量，有些產(chǎn)品甚至每批 次產(chǎn)生的不合格產(chǎn)品數(shù)量可忽略不計，棄之也不可惜，可以做到徹底根除不合格品的產(chǎn)生。1.4 產(chǎn)品質量穩(wěn)定性研究薄弱很多企業(yè)非質量原因的產(chǎn)品退貨，看似是與產(chǎn)品質量無關的商業(yè)行為，但實際與產(chǎn)品質 量的穩(wěn)定性有一定的內在聯(lián)系。試想，如果產(chǎn)品的穩(wěn)定性好、有效期長，那么因接近產(chǎn)品有 效期而造成退貨的數(shù)量就可以大大減少。但國內藥品生產(chǎn)企業(yè)往往不重視產(chǎn)品穩(wěn)定性的研究，也沒有清醒地認識到穩(wěn)定性與產(chǎn)品 銷售的關系。在

16、產(chǎn)品的設計研發(fā)階段，對穩(wěn)定性研究不充分，或研究時間過短，倉促中報； 或為降低成本，沒有采用有助于延長產(chǎn)品有效期的更好處方、生產(chǎn)工藝、包裝材料和包裝方 式，造成注冊批準的產(chǎn)品有效期短，再加上生產(chǎn)計劃和銷售的盲目性，就不可避免地導致退a76貨產(chǎn)品的增加。因此，加強對產(chǎn)品質量穩(wěn)定性的研究，特別是在產(chǎn)品設計研發(fā)階段，充分重視對產(chǎn)品質 量的穩(wěn)定性研究，有利于減少產(chǎn)品的退貨，減少企業(yè)不必要的損失，最終降低企業(yè)的成本。 1.5質量管理不到位、不完善由于國內不少藥品生產(chǎn)企業(yè)不能正確認識良好的質量管理對降低藥品生產(chǎn)成本貢獻，導 致實施gmp的思想不正確，只求過關，不求持續(xù)符合和改進，未建立健全的質量管理體系，

17、未采取強有力的管理措施確保質量管理的各項計劃和活動能正確有效實施，產(chǎn)品質量不能做 到長期持續(xù)穩(wěn)定。有些不合格產(chǎn)品，完全可以通過良好、健全的質量管理體系避免其產(chǎn)生。 2如何正確處理不合格品、退貨產(chǎn)品和尾料2.1 不合格品的正確處理對不合格品，應根據(jù)質量保證體系規(guī)定的程序找出產(chǎn)生的真正原因，采取根本性的整 改措施，徹底避免不合格品的再次發(fā)生。調查不合格品產(chǎn)生原因的工作應由質量保證部門負 責，調查應有記錄，如調查的時間、對象 （人員、現(xiàn)場、生產(chǎn)和檢驗記錄、操作程序和記錄 等）、分析和結論。如果是通過樣品檢驗發(fā)現(xiàn)不合格品，應首先按照實驗室異常數(shù)據(jù)調查的程 序，確認試劑、試液、標準品或對照品、儀器、整個

18、檢驗操作和過程是否存在問題，排除檢 驗環(huán)節(jié)的問題后，再進一步從生產(chǎn)操作和過程、設備、物料等方面著手調查。除調查原因外，歐盟 gmp ”藥品基本要求”對不合格品的處理有明確的規(guī)定，如： “（不合格品）可在一定條件下返工，或作報廢處理。不管采用哪種方式處理，均應經(jīng)受權人 員批準并有相應記錄”?！爸挥胁挥绊懽罱K產(chǎn)品質量、符合質量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準 的規(guī)程對相關風險評估后，才允許返工處理。返工應有相應記錄”。但并不是所有的不合格 品都可以進行返工處理的，歐盟 gmp也明確規(guī)定：不合格品可“在一定條件下”返工?？紤]到不合格品情況的復雜性，對返工處理后產(chǎn)品的質量評估，歐盟 gmp也有明確規(guī) 定：”對

19、返工處理后或回收合并的成品，質量控制部門應考慮需要進行額外的檢驗”。根據(jù) 我們的理解，“額外的檢驗”除按正常生產(chǎn)產(chǎn)品的質量標準進行檢驗外，可增加額外的檢驗 項目，也可增加額外的檢驗頻次或檢驗樣品量。必要的話，還應對產(chǎn)品的穩(wěn)定性進行考察。 至于采取哪些方式進行質量評估，還應根據(jù)具體情況作出判斷，但在作出評估方式時，應充 分考慮返工處理后的產(chǎn)品與正常生產(chǎn)產(chǎn)品相比的不同之處，如可能含有更多的化學污染物、 經(jīng)過了更多的工藝加工等，提出有針對性的質量評估方式?，F(xiàn)代中藥制藥論壇搜集中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200

20、738(7)-a77 2.2 如何正確處理退貨產(chǎn)品從國外gmp要求來看，歐美藥品監(jiān)管機構對于退貨產(chǎn)品的處理都有很嚴格的要求。歐盟gmp ”藥品基本要求”規(guī)定：“從市場上退回并已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品應予銷毀， 除非對其質量無可置疑；只有經(jīng)質量控制部門根據(jù)書面規(guī)程嚴格評價后，方可考慮將退回的 產(chǎn)品重新發(fā)放銷售、重新貼簽，或在后續(xù)的批次中回收。評價時，應考慮產(chǎn)品的性質、所需 的特殊儲存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退回之間的間隔時間等因素。即使有可能 利用基礎化學方法從退貨中回收原料藥，但如對產(chǎn)品質量存有任何懷疑時，就不應再考慮產(chǎn) 品的重新發(fā)放或重新使用。任何退貨處理均應有相應記錄”。由此

21、可見，歐盟藥品監(jiān)管機構對已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的退貨應銷毀的態(tài)度是非常明 確的，銷毀是處理任何退貨首先應考慮的方式。如采取回收利用的方式，那企業(yè)一定要進行 嚴格的評估，要有確鑿的證據(jù)證明退貨的藥品質量沒有受到任何不利的影響。實際上歐盟藥 品監(jiān)管機構不鼓勵企業(yè)對退貨進行任何形式的回收利用。美國fda的cgmp規(guī)定與歐盟gmp的上述規(guī)定相類似。因此，對于國內藥品生產(chǎn)企業(yè)來講，應該對退貨藥品潛在的風險有一個清醒的認識，而 不是不加分析地對退貨都進行返工或回收處理。正因為外資企業(yè)了解歐美藥品監(jiān)管機構有關 退貨處理的法規(guī)要求，因此對退貨采取了更為謹慎的態(tài)度。我國藥品監(jiān)管機構也應完善相關 法規(guī)，嚴格限制藥

22、品生產(chǎn)企業(yè)對退貨產(chǎn)品進行返工或回收處理的行為，盡可能降低藥品的安 全和質量風險。2.3 如何正確處理尾料國內的藥品生產(chǎn)企業(yè)往往采用最簡單的做法來處理尾料，即規(guī)定一個尾料加入到正常批 次產(chǎn)品中的比例，即不斷把上一批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的尾料投入到下一批正常批次的產(chǎn)品 中，甚至有些企業(yè)將所有的尾料組成一個新批次的產(chǎn)品。由于加入尾料的產(chǎn)品與完全按注冊申報的處方和工藝要求生產(chǎn)的產(chǎn)品存在差異，企業(yè)應 著重研究這種差異是否影響產(chǎn)品質量和有效期，而多數(shù)企業(yè)往往忽視了對加入尾料產(chǎn)品的穩(wěn) 定性研究，這是我們國內企業(yè)普遍存在的問題。盡管歐盟gmp “藥品基本要求”沒有尾料的說法，但如果我們將尾料視為合格產(chǎn)品的一 部

23、分，則可借鑒一下規(guī)定：“只有經(jīng)預先批準，方可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次的合格產(chǎn) 品，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個批次中予以回收。應對相關的質量風險（包 現(xiàn)代中藥制藥論壇搜集 a# 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 chinese journal of pharmaceuticals 200738( 7)括可能對產(chǎn)品有效期的影響）進行適當評估后，方可按預定的規(guī)程進行回收處理?；厥諔邢?應記錄”。這項規(guī)定清楚說明，如采用回收的方式處理尾料，對于加入尾料的產(chǎn)品質量評估 應考慮對產(chǎn)品有效期的影響。因此，對此類回收處理的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，甚至是加速穩(wěn) 定性考察是非常有必要的。考慮到穩(wěn)定性考察所投入的檢驗成本和時間，外資企業(yè)對于尾料 一律采用銷毀而不是回收處理的方式。3完善藥品監(jiān)管的法規(guī)要求，明確不合格品