氨基糖苷類抗生素2008

1、第42章 氨基糖苷類抗生素 Chapter42 The Aminoglycosides aminoglycosides p鏈霉素 streptomycin p妥布霉素 tobramycin p卡那霉素kanamycin p大觀霉素spectinomycin p新霉素 neomycin p慶大霉素gentamicin p小諾霉素micronomicin p阿司米星 astromicin p西索米星 sisomicin 天然來源 Selman A. Waksman aminoglycosides 半合成品 l阿米卡星 amikacin l地貝卡星 dibekacin l阿貝卡星 arbekacin

2、 半合成品 l奈替米星 netilmicin l依替米星 etilmicin l異帕米星 isepamicin O R8 NH 2 R7 HC NHR 3 OH NH 2 O OH R5 OH NHR 4 R6 R1 NHR 2 O O Structure of aminoglycosides I II III Common Properties of Aminoglycosides 氨基糖苷類的共性 抗菌作用及機(jī)制 細(xì)菌耐藥性 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng) aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷類抗菌作用 抗菌譜(antibacterial spe

3、ctrum)： 對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)大 大部分對(duì)銅綠假單胞菌有效 除外 鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷類抗菌作用 抗菌譜(antibacterial spectrum)： 對(duì)G+、G-球菌有一定抗菌作用 少數(shù)對(duì)結(jié)核桿菌有抗菌作用 鏈霉素、卡那霉素 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷類抗菌作用 抗菌特點(diǎn)： 屬靜止期殺菌藥 對(duì)需氧菌有效， 對(duì)厭氧菌無效 （厭氧菌天然耐藥） G- cell envelope 氧依賴性 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 系統(tǒng) aminoglycosidesantib

4、acterial effects 氨基糖苷類抗菌作用 抗菌特點(diǎn)： 有濃度依賴性 有初次接觸效應(yīng)（first exposure effect, FEE） aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷類抗菌作用 抗菌特點(diǎn)： 有明顯的抗菌后效應(yīng) （postantibacterial effect, PAE） 在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng) Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 aminoglycosidesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 u抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 u干擾細(xì)

5、菌胞漿膜通透性 aminoglycosides Target : 核糖體30亞基 細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 AP 肽鏈延伸階段 起始階段 終止階段 R AP 轉(zhuǎn)肽酶 轉(zhuǎn)位酶 肽鏈延伸階段 起始階段終止階段 R APAP aminoglycosides aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 u抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 起始階段：抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成 肽鏈延伸階段：造成RNA密碼錯(cuò)譯，合成 無功能的蛋白質(zhì) 終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán) aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 amino

6、glycosides 與核糖體30S30S亞基結(jié)合 干擾細(xì)菌蛋白合成的全過程 aminoglycosidesNEW REPORT Boris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research,

7、 2005, 33(17):56775690 細(xì)菌核糖體 真核細(xì)胞核糖體 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 u干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性 破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用 G- cell envelope aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 u干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性 離子吸附作用 插入異常膜蛋白 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷類抗菌機(jī)制 p抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過程 p干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性 aminoglycosidesresi

8、stance 氨基糖苷類耐藥性 n耐藥機(jī)制： 鈍化酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙酰化酶 lAdenylase,AD 腺苷化酶 lPhosphorylase, P 磷酸化酶 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷類耐藥性 n耐藥機(jī)制： 鈍化酶 不完全交叉耐藥 完全交叉耐藥 膜對(duì)藥物通透性降低 G- cell envelope aminoglycosidesresistance 氨基糖苷類耐藥性 n耐藥機(jī)制： 鈍化酶 膜對(duì)藥物通透性降低 靶位改變 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷類耐藥性 Jun-ichi Wa

9、chino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosides pharmacokinetics 氨基糖苷類體內(nèi)過程

10、 吸收absorption： l口服 用于腸道術(shù)前消毒或腸道感染 l注射 用于全身感染/非腸道感染 aminoglycosides pharmacokinetics 氨基糖苷類體內(nèi)過程 分布distribution： 主要分布在細(xì)胞外液 不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 不易進(jìn)入腦脊液 易透過胎盤屏障 腎臟和內(nèi)耳淋巴液中濃度高 aminoglycosides pharmacokinetics 氨基糖苷類體內(nèi)過程 消除elimination： 以原形從腎臟排出，尿中藥物濃度高 堿性尿中作用增強(qiáng) 腎功能不良時(shí)慎用 aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷類臨床應(yīng)用 u需氧-桿菌引起的全身感

11、染 u銅綠假單胞菌感染 u+球菌感染 u結(jié)核桿菌感染 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) 四大毒性 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) 耳毒性 ototoxicity 腎毒性 nephrotoxicity 神經(jīng)肌肉接頭阻滯 neuromuscular blockade 過敏反應(yīng) allergy aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pototoxicity： 第八對(duì)腦神經(jīng)的損害 前庭功能損害 發(fā)生率：neomycin kanamycin strep

12、tomycin gentamicin,amikacin, tobramycin netilmicin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pototoxicity： 第八對(duì)腦神經(jīng)的損害 耳蝸功能受損：耳鳴、聽力減退、永久性耳聾。 其發(fā)生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin streptomycin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pototoxicity： 可能機(jī)制 耳蝸內(nèi)淋巴液中藥物濃度過高 g/ml

13、HOURS 816 24 0 Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h. 引起耳毒性 的閾濃度 單次給藥 一日三 次給藥 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pototoxicity： 可能機(jī)制 耳蝸內(nèi)淋巴液中藥物濃度過高 毛細(xì)胞損傷 線粒體基因突變 Nucleic Acids Res. 2005; 33(3): 11321139 線粒體12S r

14、RNA12S rRNA aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pProphylaxis of ototoxicity： 嚴(yán)格控制適應(yīng)證，兒童，老人，孕婦更應(yīng)慎重 用藥期間注意發(fā)現(xiàn)早期毒性，及早停藥 有條件時(shí)監(jiān)測(cè)聽力 避免與其他的耳毒性藥合用（呋塞米，依他尼 酸、萬古霉素類、順鉑等） 避免合用鎮(zhèn)靜催眠藥 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pnephrotoxicity： 表現(xiàn)：蛋白尿，管型尿、血尿、腎功能不良 發(fā)生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin

15、 amikacinstreptomycin netilmicin 機(jī)制： 損傷腎近曲小管上皮細(xì)胞 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pnephrotoxicity： 預(yù)防： 長(zhǎng)期應(yīng)用要定期檢查腎功能 腎功能不良的患者慎用或禁用 避免與其他腎毒性藥物合用 萬古霉素、多粘菌素、兩性霉素B、第一 代頭孢菌素類等 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pneuromuscular blockade： 與劑量、給藥途徑、用藥種類有關(guān) l多在胸、腹腔給藥時(shí)產(chǎn)生 l大量、快速靜脈滴注時(shí)易引起 l發(fā)生率： ne

16、omycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pneuromuscular blockade： l 發(fā)生機(jī)制 aminoglycosides aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pneuromuscular blockade： l 治療措施 鈣劑、新斯的明 Guinea Pig 豚 鼠 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) pallergy： 以鏈霉素過敏反應(yīng)最明顯 過敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素G高，但休克死亡率高 于青霉素 皮試準(zhǔn)確性不如青霉素 治療：腎上腺素+鈣劑 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷類不良反應(yīng) p耳毒性 ototoxicity p腎毒性 nephrotoxicity p神經(jīng)肌肉接頭阻滯 neuromuscular blockade p過敏反應(yīng) allergy 四大毒性 streptomycin p對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大，腎毒性小 p易產(chǎn)生耐藥性（較頑固），耳毒性