新藥臨床研究基本程序(20210216092925)

1、文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持GCP培訓(xùn)新藥臨床研究基本程序一、背景資料GCP: Good Clinical Practice的縮寫，中文意為 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范” 我國現(xiàn)行的GCP法規(guī)于2003年8月6日發(fā)布，并于2003年9月1日起正式施行。1、GCP誕生的歷史背景GCP的概念產(chǎn)生于70年代，主要源于：? 濫用人類受試者? 隨意進(jìn)行臨床試驗(yàn)? 不重視受試者的權(quán)益? 發(fā)生嚴(yán)重不良事件讓我們來了解兩起著名的嚴(yán)重不良事件1938年的萬靈磺胺事件1937年秋天，美國田納西州的馬森吉爾藥廠， 未經(jīng)有關(guān)政府部門批準(zhǔn)，采用工 業(yè)溶劑二甘醇代替酒精，生產(chǎn)出一種磺胺酏劑，

2、用于治療感染性疾病。到這一年9-10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病大量增加。調(diào)查證明這種情況與該公司生產(chǎn)的磺胺酏劑有關(guān)，共發(fā)現(xiàn) 358名病人，死亡107人。20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難：60年代的 反應(yīng)?！笔录?0世紀(jì)50年代后期原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應(yīng) 的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide （又稱反應(yīng)停、沙利度胺、肽咪哌啶酮 ）。實(shí)際上這是一種10 0%的致畸胎藥。該藥出售后的 6年間，先后在原聯(lián)邦德國、澳大利亞、加拿大、日 本以及拉丁美洲、非洲的共 28個(gè)國家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有6 0008000例，日本約有1000例）。患兒無肢、短肢、

3、肢間有蹼、心臟畸形等先天 性異常，呈海豹肢畸形（phocornelia ）。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，使世界各國政府認(rèn)識(shí)到有必要通過立法，要求藥品上市 前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其安全性和有效性。2、GCP的制訂國際上：1980年美國最早提出 GCP1981年歐共體制定GCP1992年歐共體頒發(fā)GCP指南1994年WHO-GCP指南發(fā)布1996 年 ICH-GCP 發(fā)布國內(nèi):1文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持20?1986-1995 年 了解、醞釀階段? 1998年3月2日 衛(wèi)生部頒布藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）

4、?1999年9月1日 SDA發(fā)布并執(zhí)行藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范?2003年8月6日 SFDA修訂并發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，并于03年9月1日起正式施行。3、GCP的概念與目的GCP是關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān) 查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等。實(shí)施GCP的目的，是保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠；同時(shí)是為了保護(hù) 受試者權(quán)益并保障其安全。4、GCP的核心倫理性 保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全?？茖W(xué)性試驗(yàn)資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)可靠。二、依法開展臨床研究（臨床試驗(yàn)）1、目前涉及到臨床試驗(yàn)的法律法規(guī)有：中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施

5、條例藥品注冊管理辦法藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行），等等2、開展臨床試驗(yàn)的兩個(gè)必要條件1. 獲得臨床研究批件：即已經(jīng)得到SFDA的批準(zhǔn)；只要是在人體上進(jìn)行的藥學(xué)研究，都?xì)w為臨床試驗(yàn)，都必須經(jīng)過 SFDA的批準(zhǔn)。2. 獲得倫理批件：遵循 GCP要求，臨床試驗(yàn)開展前必須取得所在研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì) 的批準(zhǔn)。設(shè)立倫理委員會(huì)是保障受試者權(quán)益的方法之一。倫理委員會(huì)組成要求：? 至少5人（實(shí)際上一般是 7 9人，也有十幾個(gè)人組成的倫理委員會(huì)）； ? 有不同性別的委員；? 有從事非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)的工作者；? 法律專業(yè)人員；? 非臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的委員；主

6、要職責(zé)：3文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持文檔來源為：從網(wǎng)絡(luò)收集整理.word版本可編輯.歡迎下載支持保護(hù)受試者權(quán)益，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。 倫理委員會(huì)的工作相對獨(dú)立， 有固定的工作程序，工作內(nèi)容是從保障受試者的角度嚴(yán)格審議臨床試驗(yàn)方案。三、臨床試驗(yàn)的三個(gè)階段（一）臨床試驗(yàn)的籌備階段1、臨床試驗(yàn)資料的編寫進(jìn)行藥物的臨床試驗(yàn)，必須有充分的臨床前和臨床資料，對于藥物的臨床前研 究，有GLP等相關(guān)法規(guī)的要求。在臨床試驗(yàn)實(shí)施前，必須為試驗(yàn)的具體實(shí)施人，即研究者提供該藥物的藥學(xué)與 臨床研究資料，以使研究者了解該藥物的性質(zhì)及療效與安全性等。一般做兩個(gè)文件：研究者手冊與試驗(yàn)

7、藥品概述。這兩個(gè)文件的內(nèi)容需要實(shí)時(shí)更新。CRF表的設(shè)計(jì)病例報(bào)告表（Case Report Form）簡稱CRF表，是臨床試驗(yàn)中臨床資料的記 錄方式。它是按試驗(yàn)方案內(nèi)容設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過程 中的數(shù)據(jù)。CRF表是研究方案的全面體現(xiàn)。CRF表不是原始記錄：它是按照受試者病歷上記載的內(nèi)容抄錄的，受試者的病 歷（包括為臨床研究專門設(shè)計(jì)的格式病歷和醫(yī)院的大病歷等）才是原始記錄。病歷報(bào)告表中所選項(xiàng)目應(yīng)恰如其分：? 研究方案中所規(guī)定的項(xiàng)目? 統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)報(bào)告中所需要的項(xiàng)目? 向SFDA申報(bào)資料中所需的項(xiàng)目? 原始資料中所摘取的需登入 CRF表中的項(xiàng)目必須能反映研究者的臨床試驗(yàn)工作，

8、不要丟失研究方案中有用的信息? 病例報(bào)告表應(yīng)一式三份，使用無碳復(fù)寫紙印制? 病例報(bào)告中的所填寫內(nèi)容應(yīng)為選擇項(xiàng)或數(shù)據(jù)，盡量少用描述句子? 對于不良事件、脫落或剔除病例，當(dāng)設(shè)定的項(xiàng)目不足以表達(dá)研究者意見時(shí)，研究者應(yīng)在CRF上書寫清楚供分析參考? 病例報(bào)告表的每一頁應(yīng)有研究者簽字，最后一頁是試驗(yàn)中心的負(fù)責(zé)研究者有關(guān)CRF審核簽字。臨床研究方案的設(shè)計(jì) 臨床研究方案的設(shè)計(jì) 臨床研究方案的設(shè)計(jì) 臨床研究方案的設(shè)計(jì)基本要求：? 方案應(yīng)由研究者與申辦者在臨床試驗(yàn)開始前共同討論制定? 方案必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者及申辦者簽章并注明日期? 臨床試驗(yàn)方案必須報(bào)倫理委員會(huì)審批后方能實(shí)施。臨床試驗(yàn)中，若確有需要，

9、可按 規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正并再一次經(jīng)倫理委員會(huì)審批。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的基本原則對照試驗(yàn)（1）對照試驗(yàn)的類型? 平行對照：試驗(yàn)組自始至終使用試驗(yàn)藥，對照組自始至終使用對照藥的對照方式，II、III期臨床試驗(yàn)中常用? 交叉對照：也是自身對照，受試者先用試驗(yàn)藥或者對照藥，在經(jīng)過清洗期后，再應(yīng) 用另一種藥物（試驗(yàn)藥或?qū)φ账帲?，此對照方法多用于生物等效性試?yàn)、I期藥代試驗(yàn)（2）對照藥的選擇? 陽性藥對照：已上市、公認(rèn)有效、同類型、同劑型等? 安慰劑對照：用于輕癥及功能性疾病患者? 歷史對照：現(xiàn)在的新藥試驗(yàn)中基本不用隨機(jī)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)必須遵守隨機(jī)化原則，因?yàn)樵谝话銛?shù)理統(tǒng)計(jì)所提供的方法都是在隨機(jī) 抽樣的基

10、礎(chǔ)上推演而來的，非隨機(jī)的樣本不能很好地代表總體，統(tǒng)計(jì)將是無意義的。 隨機(jī)化也是有效控制選擇性偏倚及抽樣誤差的方法。目前的實(shí)現(xiàn)方法是用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表（可重復(fù)產(chǎn)生），以此表將試驗(yàn) 用藥品進(jìn)行編號(hào)，在病人入組后順序發(fā)藥。盲法目的是排除來自研究者與受試者的主觀偏倚。根據(jù)盲的程度，分為雙盲、單盲 及非盲。若條件許可，一般應(yīng)采取雙盲設(shè)計(jì)。（1）單盲一般是盲受試者，研究者不設(shè)盲，不能排除來自研究者主觀影響，所以療效的 評(píng)定應(yīng)有嚴(yán)格的客觀指標(biāo)。（2）雙盲除了編盲者之外，參與試驗(yàn)研究的人都應(yīng)處于盲態(tài)。雙盲試驗(yàn)的基本要求? 要求試驗(yàn)藥與對照藥形、色、味及用法等均完全一樣? 應(yīng)規(guī)定盲底保存、破盲條件、時(shí)間和

11、程序；并應(yīng)明確揭盲的程序，是兩次揭盲還是 一次揭盲? 發(fā)生緊急情況，必須了解該病例的試驗(yàn)用藥以便搶救處治時(shí)，可按規(guī)定程序緊急破 盲，同時(shí)該編碼病例中止試驗(yàn)?zāi)壳半p盲試驗(yàn)常用的 雙模擬”技術(shù)雙模擬技術(shù)實(shí)際上就是分別制做試驗(yàn)藥與對照藥的安慰劑，并交叉置于試驗(yàn)藥 與對照藥中的一種方法。要求：要進(jìn)行安慰劑的藥檢（不能檢出藥效成分）；不能改變對照藥的劑型等。病例數(shù)的計(jì)算? 有統(tǒng)計(jì)學(xué)公式? 一般以注冊管理辦法中的要求為參考注：臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容可參考 GCP。2、臨床試驗(yàn)單位的篩選應(yīng)在有臨床試驗(yàn)資格的單位進(jìn)行臨床試驗(yàn)，尤其是組長單位（負(fù)責(zé)單位），必 須是藥物臨床試驗(yàn)基地，參加單位盡量選擇基地醫(yī)院（若必須選擇

12、非基地醫(yī)院時(shí)， 要報(bào)SFDA安監(jiān)司批準(zhǔn)，且原則上必須是三甲醫(yī)院），同時(shí)非基地承擔(dān)的病例數(shù)不 得超過50% （IV期除外）。3、臨床試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備試驗(yàn)用藥品包括試驗(yàn)藥與對照藥，對照藥為市售產(chǎn)品；試驗(yàn)藥應(yīng)在符合GMP條件的生產(chǎn)場所生產(chǎn)并經(jīng)檢驗(yàn)合格（可以按申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行自檢，也可以委托 檢驗(yàn)）。藥品標(biāo)簽上應(yīng)明確寫明臨床試驗(yàn)用藥，并標(biāo)明有效期限（一般標(biāo)示為在“ XXXX年XX月XX日前使用”同時(shí)要標(biāo)明不得用于臨床試驗(yàn)外的任何其它用途，包括對 照藥。4、臨床協(xié)調(diào)會(huì)的召開與方案的定稿? 發(fā)出會(huì)議通知（邀請函）；? 協(xié)調(diào)會(huì)上專家對臨床方案草案進(jìn)行討論并應(yīng)取得一致意見；? 協(xié)調(diào)會(huì)后，按專家的一致意見對方

13、案進(jìn)行修訂；? 修訂后的方案經(jīng)主要研究者、申辦者雙方簽字確認(rèn)后生效二、臨床試驗(yàn)的實(shí)施1、受試者的篩選與入組? 嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案? 患者自愿的原則，獲得知情同意并簽字確認(rèn)? 每一個(gè)經(jīng)篩選的患者都應(yīng)有其病歷記錄（原始記錄）以備日后查閱? 入選率不能過高；入選率過低，則臨床方案可能有問題。2、受試者的知情同意? 受試者（或其法定監(jiān)護(hù)人）應(yīng)知情同意。受試者在入選臨床試驗(yàn)前，研究者把此試 驗(yàn)將給受試者帶來的所有受益與風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)步驟、受試者權(quán)益等等內(nèi)容均講清楚， 并且病人能夠理解。? 受試者（或其法定監(jiān)護(hù)人）在獲得知情同意后，還應(yīng)在知情同意書上簽字確認(rèn)。知 情同意書上應(yīng)將受試者的所有權(quán)益以及可能受到的

14、損害，用受試者能夠理解的文字 表述清楚。? 兒童作為受試者，若能作出參加研究的決定時(shí)，還應(yīng)征得其本人同意。3、不良事件與嚴(yán)重不良事件在試驗(yàn)期間，受試者出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，均記錄為不良事件。國際上給 藥品不良事件下的定義為：指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該 藥有因果關(guān)系。如：試驗(yàn)期間出現(xiàn)車禍；出組時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)的有臨床意義的異 常等。不良事件與不良反應(yīng)的區(qū)別：一般來說，藥品不良反應(yīng)是指因果關(guān)系已確定的 反應(yīng)，而藥品不良事件是指因果關(guān)系尚未確定的反應(yīng)。不良事件的發(fā)現(xiàn)和記錄? 一個(gè)描述：癥狀、程度、頻率? 二個(gè)時(shí)間：發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間? 三項(xiàng)工作：檢查、治療、判斷嚴(yán)重不良事件的

15、處理與快速報(bào)告制度GCP的要求；住院病人發(fā)生嚴(yán)重不良事件后研究者應(yīng)立即對其進(jìn)行醫(yī)療救治; 非住院的病人應(yīng)及時(shí)到研究單位診治?？焖賵?bào)告? 報(bào)告對象：本研究單位和主要研究單位的國家藥品臨床研究基地倫理委員會(huì)，申辦 者，SFDA安監(jiān)司（24小時(shí)內(nèi)）。? 報(bào)告內(nèi)容：包括患者信息、可疑藥物名稱、報(bào)告來源、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果 （癥狀、時(shí)間、程序、治療、轉(zhuǎn)歸）、因果關(guān)系初步評(píng)價(jià)、報(bào)告人信息等。4、原始記錄與CRF的填寫一般在格式病歷與CRF表的封二上都有填寫說明，比如數(shù)字的填寫，如何進(jìn)行 劃改等內(nèi)容。5、試驗(yàn)實(shí)施過程的監(jiān)查臨床試驗(yàn)監(jiān)查的重點(diǎn)? 受試者：確認(rèn)所有受試者均已按要求取得知情同意書，其權(quán)益、健

16、康和安全已得到 保障，受試者符合試驗(yàn)篩選條件；? 試驗(yàn)藥物：按要求進(jìn)行保存、領(lǐng)??；嚴(yán)格按方案使用試驗(yàn)藥物；試驗(yàn)藥物的交接、 保存與領(lǐng)用均有記錄等；? 試驗(yàn)記錄：確認(rèn)試驗(yàn)過程應(yīng)記錄的相關(guān)表格齊全且已填寫完整；格式病歷（原始病 歷）與CRF表正確填寫；CRF表中的數(shù)據(jù)與原始病歷中的一致；所有不良事件均 已記錄，所有嚴(yán)重不良事件均已記錄并報(bào)告等。三、臨床試驗(yàn)的總結(jié)1、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的錄入與核查臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的錄入與核查是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，主要 涉及三方：研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員? 研究者：根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入CRF? 監(jiān)查員：核查、傳遞

17、CRF，是研究者和數(shù)據(jù)管理員信息交流的橋梁? 數(shù)據(jù)管理員：根據(jù) CRF建立數(shù)據(jù)庫、將 CRF上的數(shù)據(jù)輸入并整理，以供分析。監(jiān)查員的任務(wù)? 監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等）? 對病例報(bào)告表進(jìn)行核查：檢查所填寫的內(nèi)容、 項(xiàng)目是否有誤，并進(jìn)行原始資料核對。確認(rèn)所有CRF填寫正確完整，與原始資料一致。一旦發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)糾正錯(cuò)誤。? 在完成核查后，監(jiān)查員應(yīng)將填寫完整、準(zhǔn)確的CRF表及時(shí)送交數(shù)據(jù)管理員。數(shù)據(jù)管理員的任務(wù)? 建立數(shù)據(jù)庫并測試? CRF的簽收? 雙份獨(dú)立錄入并校對? 利用程序進(jìn)行邏輯檢查并生成數(shù)據(jù)質(zhì)疑表（ query）? 反復(fù)的較對、修改直到所有 QUER

18、Y表已返回并已解決? 盲態(tài)核查、數(shù)據(jù)鎖定、揭盲等。2、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的撰寫? 由生物統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員完成；? 按已制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（已確定的分析集、統(tǒng)計(jì)分析方法等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并寫出報(bào)告；? 注明所使用的統(tǒng)計(jì)分析軟件（目前 SFDA對統(tǒng)計(jì)軟件無特別要求，但一般使用SPSS 或 SAS ）。3、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫內(nèi)容的框架與臨床研究方案相似，總結(jié)報(bào)告的重點(diǎn)內(nèi)容：研究結(jié)果? 隨機(jī)進(jìn)入各組的實(shí)際病例數(shù)，脫落和剔除的病例數(shù)及其理由；? 不同組間的基線特征比較，以確定可比性；? 對所有療效指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和臨床意義分析，并比較處理組間的差異。統(tǒng)計(jì)結(jié)果 的解釋應(yīng)著重考慮其臨床意義；? 多中心研究評(píng)價(jià)療效時(shí)，應(yīng)考慮中