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1、雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 藥物藥物(雜質(zhì)雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 研究培訓(xùn)匯報(bào)研究培訓(xùn)匯報(bào) 2009.03.2024 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容 一一 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面(重點(diǎn))化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面(重點(diǎn)) 二二 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面 三三 藥物安全性評(píng)價(jià)與藥物安全性評(píng)價(jià)與GLPGLP管理方面管理方面 四四 國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面 五五 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 六六 質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯
2、報(bào) 一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定 v三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則 (廣州藥檢所 楊仲元) v雜質(zhì)控制與測(cè)定方法(中檢所化藥 張啟明) v雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 李眉) v抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素 胡昌勤) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路 中檢所中藥室 林瑞超 強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念 2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證 藥典委 王旭 鑒別 溶殘 含量測(cè)定 限度(轉(zhuǎn)移率) 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 (一部藥典附錄) 加樣回收方法 范圍 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 三、安全性評(píng)價(jià)三、安全性評(píng)價(jià) 1
3、、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià) 天津藥檢所 唐元泰 各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度 2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料的要求 中檢所 王秀文 GLP試驗(yàn)的范圍 毒理研究 關(guān)于推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知 未在國(guó)內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品 未在國(guó)內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑 中藥注射劑的新藥 2007.1.1起必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展 v藥典委 王平 理念性 科學(xué)發(fā)展觀 標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃 2010年藥典制定 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 就高不就低 淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝 積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)
4、方法 探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中檢所輔料室中檢所輔料室 孫會(huì)敏孫會(huì)敏 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則 起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路 輔料中的雜質(zhì)控制輔料中的雜質(zhì)控制 六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用 美國(guó)美國(guó)ABAB公司公司 (美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司)(美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司) 質(zhì)譜的工作原理質(zhì)譜的工作原理 LC-MSLC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中 應(yīng)用應(yīng)用 配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 歸納總結(jié)歸納總結(jié)
5、 一、雜質(zhì)的定義與分類 二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求 三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法 四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)(限度)制定原則 五、分析方法驗(yàn)證 六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 一、定義與分類 ICH:藥物中存在的,化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分 中國(guó)藥典: 附錄(雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則) 任何影響藥品純度的物質(zhì)。 凡例 對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng),系指在按既定工藝進(jìn) 行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 1、無(wú)機(jī)雜質(zhì) 2、有機(jī)雜質(zhì)(特定雜質(zhì) 、非特定雜質(zhì) ) 3、 揮發(fā)性雜質(zhì)(殘留溶劑 、其他揮發(fā)性雜質(zhì)) 特定雜質(zhì):指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)
6、定了明確的限度,并單獨(dú) 進(jìn)行控制的雜質(zhì)。 包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的 對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì),在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)(如#雜質(zhì) A),并用相對(duì)保留時(shí)間(如相對(duì)保留時(shí)間0.8)來(lái)加以 區(qū)分。 分類 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 非特定雜質(zhì) 指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出,而僅用一個(gè)通用的 限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求 ICH:人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) ( 1990年美國(guó)、歐盟和日本三方組成) Q3A 新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 Q3B 新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 Q3C 殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 原料藥雜質(zhì)限度 最
7、大日劑 量 報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度 2g0.05%0.1%或1mg (取最小值) 0.15%或1mg (取最小值) 2g0.03%0.05%0.05% 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 報(bào)告限 度 最大日劑 量 1g1g 限度0.10%0.05% 鑒定限 度 最大日劑 量 1mg1mg- 10mg 10mg-2g2g 限度1.0%或 5ug 0.5%或 20ug 0.2%或 2mg 0.10% 質(zhì)控限 度 最大日劑 量 10mg10mg- 100mg 100mg-2g2g 限度1.0%或 50ug 0.5%或 200ug 0.2%或 3mg 0.15% 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 三個(gè)限度
8、的含義 v報(bào)告限度:超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào) 告中報(bào)告,并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 v鑒定限度:超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性 分析,確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 v質(zhì)控限度:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度, 如制訂的限度高于此限度,則應(yīng)有充分依據(jù)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) ICH規(guī)定 在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的 限度不得過(guò)鑒定限度; 在制劑中可僅控制降解雜質(zhì),在制劑質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過(guò) 鑒定限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得 到了合理控制: -當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有超過(guò)FDA 已批準(zhǔn)
9、同類藥品的雜質(zhì)水平; -當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物; -當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn) 的充分論證; -當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過(guò)體內(nèi)遺 傳毒性研究的雜質(zhì)水平。 FDA 仿制藥申請(qǐng):原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平(若USP對(duì)某雜 質(zhì)有規(guī)定限度,則不能超過(guò)藥典限度)。 降解雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過(guò)藥典限度,需證實(shí)其合理性。 若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納入U(xiǎn)SP,應(yīng)與 已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對(duì)比確認(rèn),保持該雜質(zhì)可接受限度 與上市制劑實(shí)測(cè)水平一致。 在其他一些情況下(如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較 大),降解雜質(zhì)
10、可接受限度需要低于控制限度。 非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICH Q3B中控制限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱來(lái)源試樣檢 測(cè) 有效末期 RLD實(shí)測(cè) 擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí) 雜質(zhì)A降解產(chǎn)物 (水解) 0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物 雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%ICH質(zhì)控限度 雜質(zhì)E降解產(chǎn)物 (氧化) 0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié) 雜質(zhì)F (RRT2.55) 工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié) 任一未知雜
11、質(zhì)0.07%0.05%0.10%ICH鑒定限度 總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 名稱來(lái) 源 原 料 藥 實(shí) 測(cè) 值 USP 標(biāo) 準(zhǔn) 擬 定 標(biāo) 準(zhǔn) 合理性 證實(shí) 雜質(zhì) 1 工 藝 雜 質(zhì) 0.05 % 未 載 明 0.15 % ICH質(zhì) 控限度 雜質(zhì) 2 工 藝 降 解 ( 光) 0.05 % 0.25 % 0.25 % USP標(biāo) 準(zhǔn) 雜質(zhì) 3 工 藝 降 解 ( 氧 化) 0.10 % 0.25 % 0.25 % USP標(biāo) 準(zhǔn) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 國(guó)內(nèi) 化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 1、新原料藥和新制劑 - 應(yīng)按ICH
12、 的Q3A和Q3B進(jìn)行研究, 對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì), 以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈 生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì),應(yīng)予以 定性或確證其結(jié)構(gòu),對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn) 中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物,也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn) 行研究。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括 經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的,并在批量 生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,并包括 相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外, 在原料中已控制的雜質(zhì),在制劑中可不 再控制。無(wú)機(jī)雜質(zhì),根據(jù)生產(chǎn)工藝情況 確定檢查項(xiàng)目,對(duì)于毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì), 應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 2 2、仿制產(chǎn)品、仿制產(chǎn)品 在仿制藥品的研
13、制和生產(chǎn)中,如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì) 模式與其原始開(kāi)發(fā)藥品的不同,或與已有法 定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同,應(yīng)按上述方法進(jìn)行研 究,申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 修訂,并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門(mén)審批。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 幾個(gè)關(guān)注點(diǎn) 1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢 查項(xiàng)目,作為共存物質(zhì),必要時(shí),在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中 規(guī)定其比例,以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè) 時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí),該物 質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 2、單一對(duì)映體藥物,其可能共存的其他 對(duì)映體,應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物, 當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)時(shí),應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)
14、準(zhǔn)中 設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,或仿 制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物, 應(yīng)進(jìn)行分離純化制備,以供進(jìn)行安全性 和質(zhì)量研究。對(duì)于確實(shí)無(wú)法獲得的雜質(zhì) 和降解產(chǎn)物,應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 起草說(shuō)明中寫(xiě)明理由。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 4、在創(chuàng)新藥的研究過(guò)程中,已通過(guò)一系列的 藥理毒理研究及臨床研究來(lái)證實(shí)該藥品的安全 性,而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類和 數(shù)量的雜質(zhì),如果在這些研究中并未明顯反映 出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用,即使有些雜質(zhì)的含 量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度,仍可認(rèn)為 該雜質(zhì)的含量已通過(guò)了安全性的驗(yàn)證。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)
15、準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 5、在此前提下,如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也 在正常的制備工藝所允許的限度范圍內(nèi), 那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定 的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與 人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制, 其申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限, 故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng),并 對(duì)新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析,如 與雜質(zhì)相關(guān),應(yīng)降低雜質(zhì)含量,制訂合 理的限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 6、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的 主要代謝產(chǎn)物,則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安 全性,但仍需制訂合理的限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 三、雜質(zhì)研究的思路與方法三、雜質(zhì)研究的思路與方法 基本方法 無(wú)機(jī)雜質(zhì)
16、研究:ICP-MS(電感耦合等離子 體質(zhì)譜,陽(yáng)離子);離子色譜(陰離子)。 揮發(fā)性雜質(zhì):HS-GC(溶殘),GC-MS(其 他揮發(fā)性雜質(zhì)) 有機(jī)雜質(zhì):HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 溶劑殘留的研究與控制 一類:5種,禁止使用 二類:27種,限制使用,氯仿60PPM、甲醇3000PPM 三類:27種,GMP要求限制使用,乙醇、乙醚等,限量 0.5% 四類:10種,無(wú)足夠毒理數(shù)據(jù),異丙醚、石油醚等 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定:殘留溶劑,應(yīng)根據(jù)生 產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況,確定檢查項(xiàng) 目。對(duì)殘留的毒性溶劑,應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。
17、 v申報(bào)要求:在原料藥的申報(bào)中,若無(wú)溶殘研究, 一律退審;在制劑過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑,也 應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。 v目前存在情況:申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶 劑,中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他 雜峰,則按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定,同時(shí)采用 極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定,必要時(shí)采用 GC-MS確證,然后在進(jìn)行定量測(cè)定。 v建議:申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法 v雜質(zhì)譜分析(概念) :包括藥物中所有雜質(zhì) 的種類、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。 v藥學(xué)研究過(guò)程:預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析方 法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。 v安全性研究:采用雜質(zhì)純
18、品進(jìn)行毒理學(xué)研究; 或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估, 為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依 據(jù)。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái) 利用顯微注射的方法,對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、 神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià) 優(yōu)點(diǎn):僅需微量(ug級(jí))的純品可用于試 驗(yàn) 無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短(3、4天1個(gè)周期) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì) 制備HPLC分離雜質(zhì) 斑馬魚(yú)平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià) 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析 顯微注射 微量雜質(zhì)到 斑馬魚(yú)胚胎 觀察胚胎的 發(fā)育過(guò)程 選擇特定的靶 基因通過(guò)分子 生物學(xué)方法 觀察其變化 結(jié)合形態(tài) 觀察對(duì)毒 性結(jié)果進(jìn) 行判斷 雜質(zhì)控
19、制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 預(yù)測(cè): 1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì) 2、分析合成過(guò)程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì) 3、分析合成過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn),分析潛在的降解產(chǎn)物,考察藥品在酸、 堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析 v原料藥引入的雜質(zhì) v降解產(chǎn)物(制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)) 制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)
20、準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 分離與鑒定 v色譜分離技術(shù) TLC、GC、HPLC、UPLC v鑒定結(jié)構(gòu) LC-MS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來(lái)源、產(chǎn)生條件,結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜 質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。 1、鑒定未知同系物: 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息,推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì): 根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn) 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息,進(jìn)一步推測(cè)降 解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用UV特征和色譜保留行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié) 果是否正確 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)
21、準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 3、確定未知雜質(zhì) 推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測(cè)的可能雜質(zhì) LC/MS通過(guò)質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定 所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)分析方法的研究 v色譜方法(HPLC、TLC、GC) 分析方法各有局限,注意不同原理分析方法間的相互 補(bǔ)充和驗(yàn)證 采用HPLC,應(yīng)能回答以下幾個(gè)問(wèn)題: 是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫? 是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留,隨流動(dòng)相一起出來(lái)? 是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰? 是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到? 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v此外,還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是 否引起藥物降解? 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培
22、訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)的定量方法-HPLC法 v峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn) v不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量 不在同一線性范圍內(nèi) v加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值 不一致 v雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 雜質(zhì)限度的確定 v創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 -含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn) -雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià) -參考相關(guān)文獻(xiàn) 生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng) -分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,平均值 +3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素 雜質(zhì)控制
23、和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性 v申報(bào)臨床階段 應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn) 行比較全面的檢測(cè),根據(jù)安全性研究用樣品的 雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研究用藥品是安全的。 申報(bào)生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)束后,應(yīng)將放大生 產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比 較;如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì),或 已有雜質(zhì)含量超過(guò)原有的限度時(shí),應(yīng)根據(jù)ICH 規(guī)定的限度來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理,如 不合理,應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步研究。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路 v確定依據(jù) -指導(dǎo)原則要求(報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度) -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善) -擬仿品實(shí)測(cè)
24、結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) -試制樣品研究結(jié)果(雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量) - 相關(guān)文獻(xiàn)資料 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、 完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制 樣品 -試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品(雜質(zhì) 種類、雜質(zhì)含量) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基 礎(chǔ),放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制(慎重) -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品 -試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致,個(gè)別已知雜質(zhì) 通過(guò)改進(jìn)工藝,含量已降至較低水平,但仍超 過(guò)擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度,
25、在有充分的安全性支持 的情況下(比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基 礎(chǔ),增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品 -試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品 -有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì),經(jīng)過(guò)改進(jìn)工藝后仍 超過(guò)鑒定限度,但已確證其結(jié)構(gòu),有安全性支 持的情況下 根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜 質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限 度 適合以下情況 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善 -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中
26、無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng) -試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異(高 于擬仿品實(shí)測(cè)值2倍) 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、 安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮,確定各已知 雜質(zhì)、未知雜質(zhì)(非特定雜質(zhì))、總雜質(zhì)限度 與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路 v改變給藥途徑的產(chǎn)品,其雜質(zhì)限度的確 定參照創(chuàng)新藥物的要求。 v改劑型不改變給藥途徑,如果能獲得上 市的對(duì)照樣品,可參照仿制藥的研究思 路,在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上, 確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣 品,應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限 度,或通過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)
27、證明已 有的雜質(zhì)限度是安全的 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究 v雜質(zhì)的預(yù)測(cè) 主藥的穩(wěn)定性 將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物 和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì) (已知雜質(zhì))作為重點(diǎn),在無(wú)法兼顧其他雜 質(zhì)時(shí),首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。 主藥之間、主藥與輔料之間的相容性 主 藥之間的相互作用,應(yīng)作為重點(diǎn) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v研究的思路 1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì),應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn) 行檢查 2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí),在確保方法專屬 性的前提下,可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究 3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大,可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行 研究 4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí),可針對(duì)不穩(wěn)定主
28、藥的 雜質(zhì)進(jìn)行研究 5、各主藥含量相差較大,但穩(wěn)定性均較好,可針對(duì) 量大的主藥進(jìn)行研究 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v6、各主藥穩(wěn)定均較差,或者各主藥量相近、 穩(wěn)定性也相近時(shí),建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研 究 v7、對(duì)組分較(多復(fù)方氨基酸、多種維生素), 應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況,有針對(duì)性 地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性 v8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的,如能 (切開(kāi)、分揀)用物理方法簡(jiǎn)單分離,可參 照單方制劑來(lái)進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥 之間無(wú)遷移現(xiàn)象。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v雜質(zhì)歸屬 相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì) HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬 根據(jù)雜質(zhì)的分子 離
29、子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生 的特征峰 雜質(zhì)定量 對(duì)已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品 對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較小(或響應(yīng)較 弱)的主成分來(lái)進(jìn)行對(duì)照 對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近 時(shí)可采用峰面積的平均值來(lái)計(jì)算 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用 v1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要 v2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異 過(guò)大(超出0.5-2.0)時(shí),特別是響應(yīng)因 子較小的雜質(zhì),怕低估其雜質(zhì)含量。 v3、該雜質(zhì)的毒性較大,需要專門(mén)嚴(yán)格控 制 v4、雜質(zhì)定位需要 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名 v1、通用名稱 該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物,且已有藥品通用名稱 v
30、2、化學(xué)名稱 沒(méi)有藥品通用名稱,且化學(xué)名稱比較簡(jiǎn)單 3、“#雜質(zhì)A、#雜質(zhì)B”的命名形式 化學(xué)名稱比較長(zhǎng),使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 需要注意的幾點(diǎn): 1、使用簡(jiǎn)稱要謹(jǐn)慎 2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí),仍要用#雜質(zhì)A,給 將來(lái)增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。 3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,第一次出現(xiàn),按照“#(活性 組分)雜質(zhì)A對(duì)照品”給出全稱,再次提到可 簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)A” 4、 “#(活性組分)雜質(zhì)A對(duì)照品”不應(yīng)寫(xiě)成 “鹽酸#雜質(zhì)A對(duì)照品” 5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn) 過(guò),應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱,同 時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯
31、報(bào) 分析方法的驗(yàn)證 v藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指 導(dǎo)原則 v審評(píng)中心電子刊物 引用ICH有關(guān)物質(zhì)檢 測(cè)方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證項(xiàng)目: 定量測(cè)定 準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定 量限、線性、范圍、耐用性 限度檢測(cè) 專屬性、檢測(cè)限、耐用性 重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v專屬性 雜質(zhì)可得-最難分離物質(zhì)的分離試驗(yàn)、粗 品中間體分離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成 分的分離試驗(yàn) 雜質(zhì)不可得-強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟 方法比對(duì)峰純度(二極管陣列、質(zhì)譜, 改變流動(dòng)相比例) 方法不夠?qū)贂r(shí),應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 破壞性試驗(yàn) v酸降解,
32、一般用0.1M-1M鹽酸或硫酸 v堿降解,一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液 v氧化降解,用合適濃度的過(guò)氧化氫溶液 必要時(shí)可以加熱 v高溫試驗(yàn),通常高于加速試驗(yàn)溫度的10,如50、 60。 v光照試驗(yàn),可采用4500LX 注意:對(duì)于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解, 考慮在不同PH值條件下的降解 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 靈敏度:試樣中能被檢測(cè)(或定量)的最低量 v通常用檢測(cè)限及定量限表征 直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得 注意:定量限應(yīng)多次進(jìn)樣,考察RSD小于一定數(shù)量, 定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下,最好為其1/10以下, 最好給出試樣中的最低量,而不僅是進(jìn)樣量。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)
33、準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) v精密度 多次取樣檢測(cè)結(jié)果 v中間精密度 可以2人,用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平 均值的偏差來(lái)評(píng)價(jià) v準(zhǔn)確度 已知雜質(zhì),用加樣回收率來(lái)評(píng)價(jià) v線性 若雜質(zhì)檢測(cè)與含量測(cè)定方法相同, 線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量 限度(上限)的+20%間 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 耐用性: v在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同 類型的色譜柱 根據(jù)色譜柱制備工藝分類 A型 金屬殘留量較大 B型 硅膠純度較高 E型 內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾 (在05版藥典操作規(guī)程中,將國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供 應(yīng)的色譜柱的類型已標(biāo)出) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) 穩(wěn)定性研究分類 分類時(shí)間條件備注 影響因素 (考察極端條件下藥 品固有的穩(wěn)定性,了 解其降解途徑可能 的降解產(chǎn)物;為處方 篩選、貯藏條件、包 裝提供依據(jù);估測(cè)加 速長(zhǎng)期試驗(yàn)溫度濕 度)
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