新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報告

1、新型藥物噁唑類中間體開發(fā)研究可行性報告鄭 州 大 學(xué)鄭州銀通環(huán)保技術(shù)2004年8月18日1 概述R-N-3-氟-4-嗎啉苯基-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮類抗菌藥Linezolid的重要中間體。 Linezolid是一種最新的全合成化學(xué)抗菌藥物。Linezolid的化學(xué)名稱為R-N-3-氟-4-嗎啉苯基-2-氧-噁唑-5-甲基乙酰胺。Linezolid是20世紀90年代，由pharmaciaUpjohn公司，首先研制成功。并于2000年4月18日在美國已批準上市，Linezolid是第一個應(yīng)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，該藥構(gòu)造和作用機制獨特,不易產(chǎn)生耐藥性。美國有關(guān)機構(gòu)進展了

2、2000多種病菌實驗與相關(guān)性能評價說明:Linezolid具有廣譜抗菌、劑量小,毒性小、副作用少。突出優(yōu)點是：很少產(chǎn)生較叉耐藥性,高度有效，特別是目前現(xiàn)有的抗菌藥物不能有效抑制的細菌，如甲氧西林耐藥金葡萄球菌MRSA，耐青霉素肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌等具有良好的抗菌效果。Linezolid從早期來抑制革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)的合成，他束縛了23S粒核糖RNA并阻止70S核糖體的生成。70S核糖體的生成對RNA變形和蛋白質(zhì)合成時非常重要的。該藥物在口服1-2小時被快速徹底的吸收，并到達血漿濃度的峰值。雖然食物可以縮短到達最高濃度的時間，但整個曲線下的持續(xù)面積與有無食物無關(guān)。因此它可以隨食物或不隨食物

3、服用。臨床證明，Linezolid經(jīng)靜脈注射或口服后，對抑制萬古霉素的腸霉素VRE傳染病的徹底治愈占97%，并且對治療芐甲基噁唑青霉素的黃葡萄糖引起的肺炎，頑固或非頑固的皮膚炎以及皮膚組織的傳染病有明顯的療效。作為第一類阻止早期革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素。Linezolid有著廣闊的開展前景， Linezolid不僅用于治療耐多種藥物的G菌和結(jié)核桿菌感染。而且對耐萬古酶素腸球菌VRE引起的菌血病，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA引起的肺炎、皮膚感染，以及耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP引起的菌血病有良好的療效被認為是一種極具應(yīng)用價值的新型抗菌劑。最近國內(nèi)也開始了對該藥性能方面的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物抗

4、菌譜廣，抗菌活性強，細菌對這種藥物與其它類合成藥之間無穿插耐藥性，而且還未發(fā)現(xiàn)病菌對此類藥物的抗藥性，因此，可以斷定Linezolid將會在近年內(nèi)被推廣，并且會成為抗生素類的主打藥物，但國內(nèi) 沒有進展這方面的研究。目前世界上許多興隆國家如日本、法國、德國等正在大力進展噁唑烷酮類藥物的研究，因此研究Linezolid中間體對我國噁唑烷類藥物開發(fā)具有推動作用。2 工程的社會意義、進展及必要性抗菌藥物的創(chuàng)造和應(yīng)用是世紀醫(yī)藥領(lǐng)域最偉大的成就之一。到目前為止，經(jīng)常用于臨床的制劑也有多種，這些藥物在人類與致病微生物的斗爭中起到了舉足輕重的作用。早在19世紀之處，曾經(jīng)橫行一時的梅毒、肺結(jié)核、鼠疫以及戰(zhàn)爭創(chuàng)傷

5、感染奪取了無數(shù)人的生命。由于抗菌藥物的創(chuàng)造和應(yīng)用，挽救了無數(shù)的生靈?？咕幙梢苑Q做人類安康的“守護神。但是，多年來發(fā)生了抗菌藥的過度使用甚至濫用?？茖W(xué)研究早已證實，致病細菌與藥物屢次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。金黃色葡萄球菌對常用抗生素青霉素的耐藥率，在世紀年代僅為，至世紀末就超過了；由淋球菌感染所致的淋病本來經(jīng)青霉素治療可望迅速痊愈，如今的淋球菌都對之產(chǎn)生了耐藥性?！版溍顾禺悷熾吕Ｆ皆敲麧M天下的治療肺結(jié)核的“三劍客，但如今許多醫(yī)生都看到了一個殘酷的現(xiàn)實：結(jié)核桿病菌出現(xiàn)了多重耐藥性，許多結(jié)核病病人的病情根本得不到控制。 如何解決細菌的耐藥性呢？首先

6、必須控制抗菌藥的過度使用問題。國家食品藥品監(jiān)視管理局安監(jiān)司司長白慧良在召開的“全球化與中國醫(yī)藥安康產(chǎn)業(yè)論壇上表示：從2004年7月1日起，全國所有零售藥店必須憑醫(yī)生處方銷售抗菌藥。這是我國施行的控制抗菌藥濫用問題的詳細措施，施行這一措施可以有效的控制細菌的耐藥性開展速度。但是，細菌的耐藥性隨著藥物的長期使用，總會出現(xiàn)。必須開發(fā)新的抗菌藥才能抵御細菌的損害是當(dāng)前國際國內(nèi)醫(yī)藥界認真研究的重要課題。Linezolid是第一類阻止革蘭氏陽性菌蛋白質(zhì)合成的抗生素，對革蘭氏陽性菌原體的蛋白質(zhì)合成有著獨特的抑制作用，它可以束縛23S核糖體RNA并阻止70S核糖體的生成。由于Linezolid具有抗菌活性強、

7、抗菌譜廣，而且它其它抗生素?zé)o穿插抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對該藥的耐藥性，因此近年來，其藥物合成成為研究熱點之一。3.工程承擔(dān)單位的施行工程的優(yōu)勢與風(fēng)險（1） 技術(shù)力量強：鄭州大學(xué)綠色化工研究所技術(shù)力量雄厚，梯隊構(gòu)造合理。參加本工程的研究人員包括了三名博士研究生，兩名碩士研究生。教授一名，高級工程師兩名，工程師三名，其他技術(shù)人員五名。課題組有豐富的工廠消費理論經(jīng)歷和設(shè)計才能。（2） 研究工作扎實：本工程已完成了小試實驗，并進展了放大實驗。為工業(yè)化消費打下了堅實的根底。（3） 根底設(shè)施優(yōu)良：本研究已具有分析檢測方面的先進儀器設(shè)備，上海科創(chuàng)GC9800 型氣相色譜儀；美國Analect REX

8、65紅外光譜儀；上海unic公司uv2102pc可見光紫外分光光度計；上海埔東物理光學(xué)儀器廠 WZZ1S數(shù)字化自動旋光儀及天津蘭力科LK98A微型機電化學(xué)分析系統(tǒng)等等。另外還擁有X面探；核磁共振儀；掃描電鏡；氣質(zhì)分析儀；HPLC質(zhì)譜儀等大型儀器可供使用。4主要技術(shù)、經(jīng)濟指標比照我們實驗室開發(fā)的工藝采用新的原料，制備新的催化劑，采用新的工藝，從而使反響更溫和，產(chǎn)品收率高。中間體產(chǎn)品收率不低于15%,產(chǎn)品純度大于99.2%.參照國外市場價格，美國每公斤580美元，我們實驗室合成工藝消費本錢為每公斤1800元，按此計算，投資360萬建立每年消費15噸的中試消費廠家，工業(yè)化消費后年產(chǎn)值5200萬元，年

9、利稅2700萬元，其經(jīng)濟效益非常顯著。5：工程的工藝道路、關(guān)鍵技術(shù)目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是WO 95/07071美國創(chuàng)造專利的合成方法，其工藝道路長，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價格都較高，導(dǎo)致使其消費本錢高。不太適宜我國國情。由于現(xiàn)有工藝道路長，所以開發(fā)一種高效、本錢低的工藝道路是非常有必要。本工程技術(shù)道路：1縮合2復(fù)原3腈酸酯化縮合4環(huán)化等本課題要解決的關(guān)鍵技術(shù)：1開發(fā)的合成道路2制備催化劑，確定反響條件3測定影響反響的因素4確定適宜的別離方法和分析方法6：本工程的研究開展?fàn)顩r2000 年4 月18 日美國FDA 批準Linezolid用于治療耐萬古霉素

10、的糞腸球菌引起的菌血癥、耐甲氧西林的金葡菌引起的院內(nèi)肺炎和綜合性皮膚感染以及與青霉素敏感的肺炎鏈球菌相關(guān)的菌血癥。Linezolid 由Pharmacia & Upjohn(P&U)公司研制開發(fā)成功，是全新抗菌藥類別中的第一個，它具有全新的獨特的抗菌作用機理：抑制細菌蛋白質(zhì)合成的最早階段，很少出現(xiàn)穿插耐藥性，故被認為是一種極具臨床應(yīng)用價值的新型抗菌劑，是歷經(jīng)30 多年的研究而開發(fā)出的新一類抗菌藥物。RN3氟4嗎啉苯基2氧惡唑5甲基丁酸酯是Linezlid重要中間體。現(xiàn)階段也只有一種合成方法，即：以嗎啉和3，4二氟硝基苯為原料，2異丙基乙胺為催化劑制得3氟4嗎啉硝基苯經(jīng)復(fù)原得3氟4嗎啉苯胺；3氟

11、4嗎啉苯胺與芐基氯甲酸酯在78下反響生成N芐甲酸酯基3氟4嗎啉苯胺。然后再與R縮水甘油丁酸酯環(huán)化得產(chǎn)物。由上述步驟可以看出該道路存在著不少缺點，如催化劑價格昂貴、合成工藝長，反響條件苛刻、工業(yè)消費時比較困難等。我們研究開發(fā)的合成道路以碳酸鈉為催化劑，催化合成3氟4嗎啉硝基苯，復(fù)原成3氟4嗎啉苯胺，然后與光氣反響消費3氟4嗎啉苯基異腈酸酯、再與R縮水甘油丁酸酯進展不對稱環(huán)化反響生成產(chǎn)物。從中可以看出該工藝催化劑價格低廉及反響條件簡單，易于工業(yè)化。從而使該工藝具有：反響條件更溫和、工藝道路短、使用原料價格低，使本錢更低，更適宜工業(yè)化消費。因此該工藝的研究既具有理論研究意義又具有指導(dǎo)工業(yè)消費意義。7

12、：工程的成熟性和可靠性由于美國工藝其工藝道路長，操作復(fù)雜，操作條件苛刻，原料芐基氯甲酸酯和催化劑鈀碳的價格都較高，致使其消費本錢高。不太適宜我國國情，所以開發(fā)一種高效、本錢低的工藝道路是非常必要的，本工程工藝道路如下：以嗎啉和3，4-二氟硝基苯為原料，反響生成3-氟-4-嗎啉硝基苯；3-氟-4-嗎啉硝基苯經(jīng)鐵粉復(fù)原成3-氟-4-嗎啉苯胺，然后經(jīng)光氣酰化得3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯，3-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯與R-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成R-N-3-氟-4-嗎啉苯基-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。實驗室經(jīng)過長期研究說明，該合成道路，工藝先進，方法可靠，條件溫和，本錢低廉， 8：本工程創(chuàng)新點：1.新工藝道

13、路中3-氟-4-嗎啉硝基苯的制備是以Na2CO3為催化劑。Na2CO3價格較低，使用量少，反響的本錢降低了很多。2.新工藝道路中3-氟-4-嗎啉硝基苯的復(fù)原是以Fe為催化劑，復(fù)原鐵粉作催化劑，以水為供氫劑，大大降低了反響的本錢，但反響后鐵泥要進展處理。3.新工藝道路中改變了工藝道路，取消了原工藝道路中N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺的合成， 改成了經(jīng)光氣?；?-氟-4-嗎啉苯異腈酸酯，再與R-縮水甘油丁酸酯環(huán)化生成R-N-3-氟-4-嗎啉苯基-噁唑酮-5-甲基丁酸酯。本工藝道路中的環(huán)合得到噁唑酮的反響條件是在甲苯回流溫度t=800C, 相比之下，本工藝合成要易控制得多原有工藝的環(huán)化得到噁

14、唑酮環(huán)是-780C條件下反響。光氣與氯甲酸芐酯相比價格要低數(shù)十倍。 本工藝道路中酰氯反響參加反響的光氣是劇毒氣體。操作一定要注意平安。而且酰氯反響要求無水反響，所得產(chǎn)品在進下步反響時也要求無水，以防分解。 4.新工藝道路中得到的linezolid中間體R-N-3-(3-氟-4-嗎啉)苯-2-氧-5-噁唑酮甲基丁酸酯，此丁酸酯不必別離提純，直接可進展下步反響，在常溫條件下與甲醇鈉反響生成白色固態(tài)R-N-3-(3-氟-4-嗎啉)苯-2-氧-5-噁唑酮甲醇。5與原有工藝道路相比，本工藝道路合成步驟增加了一步，但整體的反響條件溫和，反響本錢低。新工藝合成道路中反響溫和, 所用催化劑價格低廉,本錢低。9

15、：工程產(chǎn)品市場與競爭才能預(yù)測Linezolid具有廣譜抗菌、毒性小、高度有效之特點。特別對其它抗菌物不能有效擬制的細菌，如甲氧西林耐藥金葡萄MRSA，耐青霉素肺炎球菌，耐萬古霉素腸球菌等有良好的抗菌效果。而且它與其它抗生素?zé)o穿插抵抗作用。到目前為止未發(fā)現(xiàn)病菌對該藥的耐藥性，市場潛力宏大，因此近年來，其藥物合成成為國外研究熱點之一， Linezolid的臨床試驗已在國外進展，這里重點介紹兩項開放性比較的結(jié)果，入選病人分成低劑量250mg或375mg，bid和高劑量375mg或600/625mg，bid兩個組。第一項試驗是對治療成人社區(qū)性肺炎感染的有效性，平安性進展評價。112名病人中58人入選低

16、劑量組，54人入選高劑量組，因藥物不良反響退出的病人占4%。靜脈給至少3天，隨后口服給藥，平均治療時間為7天。在隨訪中，93%的病人被認為臨床上已治愈，其中低劑量組的治愈為87%，高劑量組的治愈率為100%。在細菌學(xué)上，肺炎鏈球菌的去除率為94%，其他致病菌的去除率也為94%。其中28名病人在隨機查訪中，胸透檢查，4人14%未變化，24人86%病癥改善，沒有發(fā)現(xiàn)病情惡化的。關(guān)于藥物不良反響：對56名低劑量組病人，54名高劑量組病人進展了觀察，結(jié)果發(fā)生腹瀉的，低劑量組為14%，高劑量組為15%；發(fā)生頭痛的，低劑量組為14%，高劑量組為15%；。另外還有5-10%的病人有如下藥物不良反響：惡心、嘔

17、吐、出汁、咽炎、眩暈、高血壓、 失眠、腹痛、無力、胸痛、血小板增多等。第二項試驗是對治療成人皮膚和軟組織感染如：膿皮病、丹毒，蜂窩織炎等的有效性，平安性進展評價。173名病人中127人入選低劑量組，46人入選高劑量組，因藥物不良反響退出的病人占7%。靜脈注射加上口服給藥，平均治療時間為10-14天。在隨訪中，細菌去除率為100%。包括：金葡菌，凝固酶陰性鏈球菌，a-溶血性鏈球菌，釀膿鏈球菌和無乳鏈球菌等92%的低劑量組的病人被認為臨床上已治愈，高劑量組那么為89%，關(guān)于藥物不良反響：對124名低劑量組病人，45名高劑量組病人進展觀察，結(jié)果發(fā)生頭痛的，低劑量組15%，高劑量組為11%；而有腹瀉現(xiàn)

18、象的，那么14%的發(fā)生率在低劑量組，13%的發(fā)生率在高劑量組。其他藥物不良反響還有：惡心、局部疼痛、發(fā)熱、消化不良等。臨床試驗說明linezolid有良好的應(yīng)用前景。國內(nèi)這方面的研究還未見報道，我國華北制藥廠、哈藥六廠2003年先后購置了linezolid的消費專利，但中間體需要從國外購置，而國內(nèi)沒有消費廠家,我們曾與他們聯(lián)絡(luò)，對方隊本工程很有興趣。因此本工程市場前景非常廣闊。由于新工藝整體的反響條件溫和，反響本錢低。新工藝合成道路中反響溫和, 所用催化劑價格低廉,使本錢降低。國內(nèi)參考價每公斤3500元，按照該工藝消費新型抗菌藥利奈唑烷初步核其本錢為每公斤1800元，因此具有很高的競爭力。參考

19、文獻：1. Barbachyn M.R.，Brickner S.J，Hutchinson D.k.。Substituted Oxazine and Thiazine Oxazolidinone AntimicrobialsP. WO 07271 ,1995 5-16.2. Ament PW, Jamshed N,Home JP. Linezolid:its rold in the treatment of gram positive, drug resistant bacterial infections J. Am Fam Physitive, 2002,65(4):663-6703. Diekema dj,jones RN. Oxazolidinone antibiotics J