三種不同初始標準抗病毒方案治療育齡女性艾滋病的療效分析

1、案對育齡女性 HIV/AIDS 的血漿 HIV 抑制率無差異，含 LPV/r 組的方案對 CD4 細三種不同初始標準抗病毒方案治療育齡女性艾滋病的療效分析藍珂，覃善芳，黃維，呂清，蒙志好，李勇（廣西艾滋病診療質控中心廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院，廣西 柳州545005，中國）摘要 目的：比較克立芝（LPV/r）或依非韋倫（EFV）或奈韋拉平（NVP ）聯(lián) 合兩個核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）作為初始標準抗病毒治療方案治療育齡婦 女艾滋病病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS ）病人（簡稱 HIV/AIDS ）的效果。 方法：收集2006年至2015年在廣西省內使用上述抗病毒方案連續(xù)治療4年以上的

2、育齡婦女的隨訪資料，統(tǒng)計三種抗病毒方案在治療開始、48周、96周、144周和192周時血漿HIV RNA載量、CD4+T淋巴細胞（簡稱 CD4細胞）計數，并對這兩 項指標的變化進行比較分析。結果：入組1035例，三組均為345例。病毒學療效：EFV組、NVP組、LPV/r組的病毒抑制率在治療48周時分別為 86.0%、87.6%、89.2%;在 96 周時分別為 91.5%, 84.1%，94.5%; 192 周時，分別為 93.3%, 93.2%, 92.7%。各組均可達到較高的病毒抑制率，除96周，LPV/r組和EFV組顯著高于 NVP組（P=0.008），其余時間點組間無明顯差異（P=0

3、.601,P=0.286）。免疫學療效：治療隨訪192周，三組的CD4細胞都有明顯增加，其中 LPV/r組的CD4增長值明顯高于 EFV、NVP組，LPV/r組為（342.71 176.94）個 /卩LEFV組較基線平均增長了（ 310.24 194.63）個/卩LNVP組較基線平均增長（258.09 177.22）個/卩，三組差異具有顯著性（P0.001），對于基線 CD4200 個/卩丄192周時LPV/r組的CD4增長也優(yōu)于EFV或NVP組。結論：三種抗病毒方 基金項目：國家重大科技專項（ 2012ZX10004910-006-002 ，2012ZX10001003-001 ）作者簡介：

4、藍珂（1965 ）,女，壯族，廣西壯族自治區(qū)河池市人，主任醫(yī)師，醫(yī)學學士，主要從 事艾滋病臨床診療工作。通信作者：李勇，Email:ly0908281胞的提升方面占據優(yōu)勢。關鍵詞： 艾滋病病毒；育齡女性；初治；抗病毒方案；療效分析Efficacy analysis of three different standard antiretroviral therapies in treatment ofAIDS in women of childbearing ageLan Ke, Qin Shanfang, Huang Wei, Lv Qing, Meng Zhihao, Li YongGuan

5、gxi AIDS Diagnosis and Treatment Quality Control Center, The Guangxi ZhuangAutonomous Region Longtan Hospital, Liuzhou 545005, ChinaAbstract:Objective: To study the efficacy of three initial standard antiretroviral therapy used by HIV infected women of childbearing age, including Lopinavir/Ritonavir

6、 (LPV/r) or efavirenz (EFV) or nevirapine (NVP) combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs). Methods: From January 2006 to December 2015 in Guangxi Province, follow-up data about HIV infected women of childbearing age using standard antiretroviral therapy in continuous trea

7、tment for more than 4 years were collected, including plasma HIV RNA load and CD4+T lymphocyte count before therapy and at the 48 weeks, 96 weeks, 144 weeks and 192 weeks after the antiviral treatment. Results:A total of 1035 HIV infected women of childbearing age were enrolled with 345 cases in EFV

8、 group, NVP group and LPV/r group respectively. In terms of virological efficacy, the rate of virus inhibition in group EFV, group NVP and group LPV/r were 86.0%, 87.6% and 89.2% respectively at 48 weeks; 91.5%, 84.1% and 94.5% at 96 weeks; 93.3%, 93.2% and 92.7% at 192 weeks. Except 96 weeks with L

9、PV/r group morn than EFV and NVP group (P=0.008), there were no significant differences between the three groups (P=0.601, P=0.286) at the other time points. In terms of immune efficacy, the CD4 cells in the three groups significantly increased, meanwhile the growth rate of CD4in the LPV/r group( 34

10、2.71 士 176.9/) wjas significantly higher than that in the EFV group(310.24 1 4.63/ 也)and the NVP group(258.09 177.22/ L), and the differenee between the three groups was significant(P0.001). Conclusion: The three antiviral regimens have no difference in the plasma HIV inhibitory rate of HIV/AIDS in

11、women of childbearing age. However, the LPV/r group has an advantage increasing CD4 cell counts. Key words: HIV; women of childbearing age; initial treatment; antiretroviral therapy; efficacy analysis抗逆轉錄病毒治療( Antiretroviral Therapy, ART )是臨床治療艾滋病的有效 方法。研究發(fā)現， ART 后男性與女性在病毒學抑制上無差異 1 ，治療一年后的免疫 恢復無差異 2

12、 ，安全性及藥物耐受性等方面也無差異 1 。但相較于 HIV 陰性女性， CD4200個/卩的HIV陽性女性ALT/AST異常率明顯升高，口腔損傷(尤其是念 珠菌癥)的發(fā)生率明顯升高3，CD4200個/卩的HIV陽性女性的 7倍。HIV感染女性的治療不僅與自身健康相關，也會影響所生嬰兒的健康狀 態(tài)，對748名新生兒的研究發(fā)現，如果孕期HIV陽性母親的CD4200個/卩LHIV陽性母親所生嬰兒的2.9倍(95%CI: 1.2-7.3) 5。目前我國對 HIV 感染女性的 ART 治療效果研究較少，根據國家免費艾滋病 抗病毒藥物治療手冊對女性 HIV/AIDS 病人進行治療，療效上是否有差異也報道

13、較 少。本文回顧性分析抗病毒治療數據庫的育齡女性 (15-44 歲) 6的抗病毒隨訪資 料，探究分別含 LPV/r、EFV、NVP 三種不同組合的抗病毒方案在病毒學、免疫學 方面的療效。1 對象與方法1.1對象對 2006-2015 年國家抗病毒治療數據庫中廣西省的所有女性患者信息進行檢 索。納入標準：( 1)年齡 15-44歲；( 2)有 HIV 抗體陽性的確認報告單；( 3) 初始抗病毒方案為2個NRTIs加EFV或NVP或LPV/r; ( 4)應用初始方案治療4 年以上；( 5)有基線 CD4；( 6)簽署治療知情同意書。 排除標準： ( 1)年齡小 于 17 歲或大于 44 歲；( 2

14、)抗病毒方案中有任何藥物調整；( 3)不能按時隨訪； ( 4)有精神病史；( 5)聯(lián)系方式變更導致無法聯(lián)系；( 6)治療期間使用其他影 響免疫功能的藥物。1.2 方法采用回顧性研究方法， 采集入組患者人口學特征，如性別、年齡、感染途 徑、初始抗病毒的時間、方案及隨訪過程中檢測的血漿 HIV 載量和 CD4 細胞計 數，分析接受三種方案治療 4 年的病毒學及免疫學療效。對于脫落受試者不進行缺 失數據的填補，僅對實際觀測值進行統(tǒng)計分析。(1)病毒抑制率的研究 ：HIVRNA V 50拷貝/mL被認為是病毒抑制。比較各治療組首次抗病毒治療后隨訪48周、 96周、144周和 192周病毒抑制率的情況，

15、計算各時間點病毒抑制率及其雙側 95%精確置信區(qū)間。并通過卡方檢驗檢驗治療組間的病毒抑制率的差異是否有統(tǒng)計 學意義。( 2)免疫學療效的研究：采用 CD4 細胞計數作為評價終點，將按治療方 案對各組隨訪48周、96周、144周和192周的CD4細胞計數進行描述分析，同時 計算其相對于基線的變化值，使用協(xié)方差( ANCOVA )模型計算不同治療方案間 的最小均方誤差( LSMEAN Difference )。1.3統(tǒng)計方法使用SAS 9.2進行統(tǒng)計分析，采用 X檢驗和F檢驗。統(tǒng)計檢驗都使用 a =0.05 的雙側檢驗，考慮所有的分析都是基于探索性的統(tǒng)計分析，故不做a水平的多重性調整。PV 0.0

16、5為差異有統(tǒng)計學意義。2結果在檢索的15900例中，符合納入標準9204例，根據排除標準剔除4069例，對 剩余病例的基線資料進行匹配，最后 EFV組、NVP組和LPV/r組各入組345例, 總計納入1035例。EFV組、NVP組及LPV/r組的平均年齡、基線 CD4細胞均值 及診斷至啟動ART的時間間隔差異無統(tǒng)計學意義（p值分別為0.224、0.684和 0.931），三組的感染途徑均以異性性途徑傳播為主（P=0.054），因而也具有可比 性。（詳見表1）表1人口基線特征EFVNVPLPV/rP (N=345)(N=345)(N=345)年齡均值土標準差30.5 i.9629.8 =t5.9

17、930.5 i.960.224a基線CD4細胞計數（個/卩L均值士標準差209.73 28.96206.13134.30201.09129.36a0.6840.521b（月）中位數1.911.771.350.931基線CD4細胞計數分類200171 (49.6)153 (44.3)177 (51.3)200 349145 (42.0)164 (47.5)136 (39.4)350 49919 ( 5.5)17 ( 4.9)19 ( 5.5)50010 ( 2.9)11 ( 3.2)13 ( 3.8)診斷至啟動ART的時間HIV感染途徑n （%）靜脈吸毒21 ( 6.1%)15 ( 4.3%)8

18、 ( 2.3%)0.054輸血0 ( 0.0%)0 ( 0.0%)3 ( 0.9%)同性性傳播1 ( 0.1%)0 ( 0.0%)0 ( 0.0%)異性性傳播314 (91.0%)319 (92.5%)319 (92.5%)不詳15 ( 4.3%)10 ( 2.9%)10 ( 2.9%)注：a:資料進行F檢驗，b：資料進行X2檢驗2.2病毒學抑制情況48周時，LPV/r組的病毒抑制率為89.2%, EFV組的病毒抑制率為86.0%, NVP組的病毒抑制率為 87.6%，通過卡方分析發(fā)現三組的病毒抑制率差異無統(tǒng)計 學意義（P=0.601）。96周時，LPV/r組、EFV組、NVP組的病毒抑制率分

19、別為 94.5%、91.5%和 84.1%，LPV/r 和 EFV 組顯著高于 NVP 組（P=0.008）。144 周 時，LPV/r、EFV和NVP組的病毒抑制率分別為 95.5%、90.9%和 89.6%，組間仍 無顯著差異（P=0.286）。直到隨訪至192周，三組的病毒抑制率均維持在90%以上，分別為 92.7%、93.3%, 93.2%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.286）。（見圖1）9S.0% -90,0% -85,0% -80.0 -75.0% -91.5%87.6%89. S%氓:!:1- 95.5%14492.733% 皿1924896100.0% LPV/r tFV N

20、T隨訪時間圖1隨訪192周的病毒抑制率針對HIV RNA較基線變化情況進行分析，發(fā)現在各隨訪時間點，各組 HIV載量均明顯下降，且下降幅度類似。其中，隨訪至192周時，LPV/r、EFV和NVP組的病毒載量下降值分別為（4.12 83）、（4.98 49）和（3.94 04） Iog10拷貝 /mL,且組間無統(tǒng)計學差異（P=0.491）O（見圖2）Hm鋼歩斕璋癲$ 100000拷貝/ml患者分析，隨訪中 位時間19個月后的病毒抑制率 EFV、LPV/r、NVP組間無差異【8】；對南非1771 名CD4V200個/卩或進展到AIDS的患者隨訪分析，36個月的病毒抑制率（HIVRNA400 拷貝

21、/ml ) EFV 組和 LPV/r 組也無統(tǒng)計學差異 【9】。本研究結果顯示， LPV/r, EFV和NVP作為初治患者的一線治療方案在病毒學抑制上有效。本研究發(fā)現CD4細胞48周內較基線增幅較大，LPV/r，EFV和NVP三組分別 達到了( 220.20 56.80)個/ 譏 (181.62 32.59)個/卩1和(174.88 43.41) 個/卩,48周后平均增幅逐漸減慢。治療 144周后，LPV/r, EFV和NVP三組平均 較基線 CD4 細胞計數增長了( 333.02 170.91 )個 / 卩、(286.40 163.57)個 / L 和(252.42 173.19)個/譏隨訪

22、192周，三組的CD4水平均較基線有上升。有 研究提示育齡女性群體的免疫應答率較同齡男性人群高，原因可能是由于女性胸腺 生發(fā)中心功能更強 【10】，雌激素對于 CD4 細胞具有抗凋亡作用 【11】，因此女性 HIV/AIDS 患者 CD4 細胞表達 CCR5 輔助受體概率更高 【12】，這些因素均有可能與 女性對 ART 產生免疫學應答有關。即使HIV感染者病毒抑制(HIV RNA50拷貝/ml)超過3年，CD4200個/L 仍會增加HIV感染者的死亡風險，CD4200個 /卩患者的2.6倍(95%CI: 1.86 361)【13】?？梢姡硐氲腁RT方案是既能有效抑制 HIV 復制，又能較好

23、地提升 CD4 細胞。本研究發(fā)現，含 LPV/r 組合的方案較其他 兩種方案表現出更好的免疫應答，并且有更高病毒學抑制的趨勢，與LPV/r應用于其他 HIV 陽性人群的結論相符 【14】。既往研究證實， LPV/r 在初治 HIV/AIDS 患者 中顯示出較強的基因耐藥屏障 【11，15】，抑制病毒、促進免疫重建的效果十分突出， 對于不同基線CD4的HIV感染者在之后的7年隨訪時間中CD4均有較好的增長。 由此推測，含 LPV/r 抗病毒方案在降低 HIV/AIDS 患者死亡風險中也具有優(yōu)勢。由于研究為回顧性，尚存在一些不足之處，例如本文未對藥物造成的不良反應 進行分析，本研究僅關注了 CD4

24、 細胞數量的恢復，未對 CD4 細胞功能及異常免疫 激活進行評估。另外，本研究并沒有對影響病毒學和免疫學治療效果的相關危險因素，以及患者服藥的依從性和不良反應進行深入研究。為使基線資料具有可比性，對入組樣本的基線進行了匹配，可能存在一些偏頗，但對總體觀察影響不大。綜上所述， LPV/r 或 EFV 或 NVP 標準三聯(lián)方案對育齡婦女 HIV/AIDS 患者的 治療在病毒抑制率方面無明顯差異，但以 LPV/r 為基礎的聯(lián)合方案在治療后對患者 的免疫學應答恢復方面的療效優(yōu)于其他兩種方案，可為今后 HIV 陽性的育齡婦女 抗病毒治療藥物的選擇提供一定程度的指導。參考文獻1 Svedhem-Johan

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