07個體的遺傳變異-突變與多態(tài)性_基因定位

1、個體的基因變異突變與多態(tài)性綱要：1.突變與多態(tài)性的概念2. 人類突變的類別3. 突變的起因4. 基因突變的種類5. 突變的命名原則6. 人類的遺傳變異-dna 的多樣性7. dna 多樣性的種類1. 突變：核苷酸序列或者 dna 排序的變化2. 人類突變分以下三大類：基因組突變（genome mutations,染色體數(shù)目）染色體突變（chromosome mutations,結構）基因突變(gene mutations)3.突變起因基因組突變：染色體在減數(shù)分裂 /有絲分裂過程中的誤離，通常發(fā) 生在癌細胞中（例：唐氏綜合征）染色體突變：細胞分裂和染色體重排（例：貓叫綜合征）基因突變：dna 復

2、制失誤、dna 損傷修復過程中突變（通常稱為 永久性突變）4.基因突變的種類（1）錯義突變(missense mutations)：是指堿基替換后使 mrna 的密碼子變成編碼另外一個氨基酸的密碼子，改變了氨基酸序列，影響蛋白質的功能。這種突變常發(fā)生在密碼子的第一或第二堿基。（2）無義突變(nonsense mutations)：是指堿基替換后，使一個編碼氨基酸的密碼子變?yōu)椴痪幋a任何氨基酸的終止密碼子，使多肽鏈的合 成提前終止，肽鏈長度縮短，而成為無活性的多肽片段。（3）rna 剪接突變(rna splicing mutations)：發(fā)生在外顯子內含子或者內含子外顯子位點的突變會干擾正常的

3、rna 剪接。在 rna 表達的時候創(chuàng)造可選擇的位點與正常位點競爭。（4）熱點突變(hotspot of mutations)：在 cg 中的 c（碳）的甲基化提升了 ct 或者 ga 的轉變，在突變中表現(xiàn)為“熱點”。 轉換：嘌呤之間或者嘧啶之間的替換。顛換：嘌呤和嘧啶之間的替換。（5）缺失和插入（deletion and insertion）：移碼突變（frameshift mutations ,小的丟失或插入引起）：是指在 dna 編碼序列中插入或丟失一個或幾個堿基，造成插入點或缺失點下游的 dna 編碼框架全部改變，其結果是突變點以后的氨基酸序 列都發(fā)生改變。（6）動態(tài)突變 (dynam

4、ic mutations)：人類基因組中的短串聯(lián)重復序列，尤其是基因編碼序列或側翼序列的三核苷酸重復，在一代代傳遞過程中重復次數(shù)發(fā)生明顯增加，從而導致某些遺傳病的發(fā)生，稱為動 態(tài)突變。5.突變的命名突變位置：基因組 dna、cdna 序列、線粒體 dna、蛋白質分別用前綴 g./c./m./p.表示在 cdna 中，起始密碼子 atg 中的 a 被標記為+1，其上游區(qū)鄰接 a 的堿基是-1 ,標記中不存在 0單個核苷酸的改變：該核苷酸在序列中的序號+原來的核苷酸+“”符號表示轉化+新的核苷酸。其中在 dna 中核苷酸需要大寫，mrna中核苷酸需要小寫。如果完整的遺傳序列是不清楚的，在內含子中（

5、上游剪切位點 ivs）的核苷酸按+1，+2往下數(shù)，+1 是位于外顯子內含子位點 5端上 gt 的 g，或者按照-1，-2 的順序，從內含子外 顯 子 位 點 的 3 端 中 ag 的 g 倒 著 數(shù) 。（ 例 ： g.ivs33+2a,g.ivs33-2at）小的丟失：c.1524_1527delcgta，從 1524 到 1527 號堿基丟失，分 別是 cgta。小的插入：c.1277_1278instatc，在 1277 和 1278 之間插入了 tatc 四個堿基。錯義突變或無義突變： p.glu6val，第 6 個密碼子編碼的氨基酸由glu 變?yōu)?val。p.gln39x，第 39 個

6、氨基酸由 gln 變?yōu)榻K止密碼子。 6.人類的遺傳變異基因座(locus)：特殊的染色體上的位置。等位基因(alleles)：特定位置上的遺傳信息的可選擇性的變種。單體型(haplotype)：位于一條染色體特定區(qū)域的一組相互關聯(lián)，并 傾向于以整體遺傳給后代的單核苷酸多態(tài)的組合。遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)：在人群所有的染色體中被發(fā)現(xiàn)存在率大于 1%的等位基因。（1%，稀有突變）7.dna 中可遺傳變種和多態(tài)性：snps，單核苷酸多態(tài)性插入-丟失多態(tài)性微衛(wèi)星多態(tài)性和小衛(wèi)星多態(tài)性拷貝數(shù)多態(tài)性微衛(wèi)星標記：微衛(wèi)星是由 2、3、4 個核苷酸重復單位組成的 dna 的延伸，通常

7、被稱為短串聯(lián)重復（str）多態(tài)性。小衛(wèi)星多態(tài)性：可變數(shù)目串聯(lián)重復（ vntr）多態(tài)性在 dna 的特定區(qū)域插入 10100 個重復堿基?？截悢?shù)多態(tài)性：由基因大片段的拷貝數(shù)的變化構成。應用：在連鎖分析中給染色體的一個特定區(qū)域做基因定位； 遺傳病的產前診斷；遺傳病中雜合子攜帶者的檢測。基因定位綱要：物理定位方法：體細胞雜交遺傳定位概念：連鎖分析與連鎖不平衡方法：連鎖分析1.物理定位（物理圖譜）：在染色體的特定區(qū)域的特定帶上標記基因， 它和另一個基因的關系可以用堿基對的數(shù)目（bp）來表示。方法：體細胞雜交，fish，基因組測序由長到短作圖（top-down mapping）(1) 完全酶切(2) 先

8、長切，用識別順序少的限制酶， 100kb-1000 kb；再短切，用 識別順序多的限制酶，酶切長片段。(1) 連接優(yōu)點：匯成的圖譜比較完整缺點：不夠精細，分辨率較低由短到長作圖（bottom-up mapping）用有很多識別序列的限制性內切酶通過減少酶量，縮短反應時間，作部分酶切（partial digestion）。特點是一些片段相互之間有重疊部分， 因此部分酶切的片段兩兩連接，逐漸延長片段。優(yōu)點：分辨率較高，比較精細；缺點：斷片段易丟失，連接時可能出現(xiàn)空擋（gap）疊連群是彼此間可通過重疊序列而連接成較長片段的一組短片組。2.遺傳定位連鎖分析（傾向于家系）和關聯(lián)分析（傾向于群體）連鎖（ linkage）：位于同一條染色體上的舉例相近的基因傾向于作 為一個整體一起遺傳的現(xiàn)象。連鎖分析(linkage analysis)：通過一個家系來判斷兩個基因在傳代過 程中是否連鎖。遺 傳 標 記 （ genetic marker ）： 可 識 別 的 dna 片 段 如snp ,str ,vntr，借由它們對與它們鄰近的功能基因進行定位。厘摩：連鎖圖中的距離單位（ cm ,centimorgan）。以兩個連鎖基因 間減數(shù)分裂產物重組率為 1%加以計算。lod=lod 值（z）= z3 時說明