循證醫(yī)學(xué)：第八章 Meta分析在循證醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用

1、第八章 Meta分析 在循證醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用 第八章 Meta分析在循證醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用 w第一節(jié) Meta分析的概念概念 w第二節(jié) 設(shè)計Meta分析的計劃書計劃書 w第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程分析過程 w第四節(jié) 固定固定效應(yīng)與隨機隨機效應(yīng)模型 w第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價結(jié)果評價 要點 wMeta分析與系統(tǒng)評價主要原則、步驟有很多 相同地方 w固定、隨機效應(yīng)模型是一種統(tǒng)計模型，計算 就是一種代數(shù)過程 w固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型區(qū)別在于對權(quán) 重系數(shù)取值不同，隨機效應(yīng)模型應(yīng)用方差分 解思想 第八章第二節(jié) Meta分析的概念 w概念：概念： w 是對目的相同、性質(zhì)相近的多個醫(yī)學(xué)研究所

2、進行地一種定量定量綜合分析， 不是一種簡單的統(tǒng)計方法，是包括提出研究問題、制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、 檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜合分析并報告結(jié)果等在內(nèi)的一系列過程， 有時又稱薈萃分析。 w目的：目的： w 通過增大樣本含量，減少隨機誤差所致的差異，借以增大檢驗效能； w 探討多個研究結(jié)果間的異質(zhì)性，實現(xiàn)不一致研究結(jié)果間的定量綜合； w 增加效應(yīng)量的估計精度，如能對某個研究因素是否為一個危險因素提供 更準(zhǔn)確地效應(yīng)評估等。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（一）提出問題及立題： w 要求定義清楚、重點突出。可以是一個具體臨床問題，也可以是臨床 診治的某一方面或部分。 w

3、因為高質(zhì)量的Meta分析必須采用系統(tǒng)分析的方法，減少偏倚和誤差的 影響。所以Meta分析和系統(tǒng)評價提出問題及立題與系統(tǒng)評價相似。為了 避免重復(fù)，在確定題目前要進行全面系統(tǒng)的檢索，了解這個問 題的系統(tǒng)評價和meta分析是否存在，如果有，質(zhì)量如何，是 否過時？ w 一般來說，研究題目應(yīng)符合FINER標(biāo)準(zhǔn)(可行，有趣，新穎， 符合倫理，有意義) w Meta分析和系統(tǒng)評價要解決的問題相對專一相對專一，因此要求原 始資料的研究方案、研究對象、干預(yù)措施相似或相同。 第八章 第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（二）檢索所有相關(guān)的研究文獻（二）檢索所有相關(guān)的研究文獻（要求查新和查全結(jié)合要

4、求查新和查全結(jié)合） w要求包括公開發(fā)表和未公開發(fā)表的文獻。檢索質(zhì)量非常關(guān)鍵，最后會影響Meta分析 的效度（真實性）。注意查全與查新結(jié)合。建立全面地檢索策略。避免偏倚（如發(fā) 表偏倚、選擇性偏倚、語種偏倚）。 w思路：查閱個人文檔 找一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻和一篇相關(guān)綜述，從 這兩篇文章的題目和摘要中找出索引詞（關(guān)鍵詞）。 w檢索適當(dāng)適當(dāng)?shù)碾娮游墨I數(shù)據(jù)庫 找到關(guān)鍵詞，設(shè)計檢索公式，檢索文獻；瀏覽 文獻，尋找新的關(guān)鍵詞，重復(fù)重復(fù)檢索檢索，直到?jīng)]有新的文獻出現(xiàn)為止。用修改 好的最后檢索公式檢索整個整個數(shù)據(jù)庫。 w對檢索到的文獻進行評價，選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原始文獻。 w可以考慮從會議論文集、畢業(yè)論文

5、、專著、政府工作報告等獲取資料。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（三）篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有相關(guān)研究并逐一進行研究質(zhì)量（三）篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有相關(guān)研究并逐一進行研究質(zhì)量 評價：評價： w 根據(jù)目的，確定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將篩選出的文獻，應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法和 原則，嚴(yán)格評價原始文獻的研究質(zhì)量和結(jié)果真實性。 w 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)研究問題及構(gòu)成要素來制定的，主要包括： w 研究的設(shè)計方案、研究對象、干預(yù)措施或暴露因素、主要研究結(jié)果、對 照、隨機化、盲法、樣本率、隨診率、隨診時間、研究的年代、研究多次 發(fā)表等。 w 選擇文獻分三步：初篩、閱讀全文、與作者聯(lián)系

6、。 w 決定納入或去除文獻時候難免出現(xiàn)分歧，討論或請第三方解決。最后， 一定要詳細(xì)記錄文獻被去除去除的原因，以便讀者判斷該系統(tǒng)評價的結(jié)論是否 客觀，是否適用于他們的實踐。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（三）逐一進行研究質(zhì)量評價：（三）逐一進行研究質(zhì)量評價： w即對臨床試驗在設(shè)計、實施和分析過程中產(chǎn)生的偏倚和隨機誤差偏倚和隨機誤差進行評估。 w臨床試驗的偏倚： w 選擇偏倚-主要控制措施是采用嚴(yán)格隨機隨機方法選擇和分配研究對象并對隨機方案 施行盲法盲法。 w 實施偏倚-控制措施采用標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案及對研究對象和干預(yù)措施采用盲法盲法。 w 隨訪偏倚-盡量獲取獲取失訪

7、者的信息，并采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計統(tǒng)計方法處理減少影響。 w 測量偏倚-采用統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化的測量方法及施行盲法盲法。 w評價文獻的質(zhì)量：清單或量表法。方法很多，有爭議。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（四）收集與提取必要的數(shù)據(jù)信息： w 從公開發(fā)表文獻中或從研究者處全面系統(tǒng)收集信息。要全面。包括原始 文獻中的結(jié)果數(shù)據(jù)、圖表等。有時還可使用政府部門的報表、年鑒等相關(guān) 信息。數(shù)據(jù)信息應(yīng)包括樣本量、分析過程及方法、研究設(shè)計方案、發(fā)表年 份，試驗?zāi)攴?、研究地點、質(zhì)控措施、研究質(zhì)量評價等內(nèi)容。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（五）制定綜合定量

8、分析與內(nèi)容 的框架圖： w包括比較目的？主要指標(biāo)？結(jié)果相似性？ 效應(yīng)量的表達方式？ 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（六）繪制森林圖： w 森林圖是由多個原始文獻的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間繪制而成，縱坐 標(biāo)為效應(yīng)量尺度，橫坐標(biāo)為原始文獻的編號，按照一定的順序，將各個研 究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間依次繪制到圖上。 w 可圖示原始文獻研究結(jié)果的主要特征。 可用于描述每個原始研究的效應(yīng)量 分布及其特征，同時展示研究間結(jié)果的差異情況。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃 書 一般步驟：一般步驟： w（七）異質(zhì)性檢驗（Q檢驗）： w 根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇模型。若滿足同質(zhì) 性

9、，用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性且來源已 知，用隨機效應(yīng)模型或亞組分析，計算合并效 應(yīng)量。借助I2指數(shù)粗略判斷異質(zhì)性程度。若異質(zhì) 性明顯，則應(yīng)探討異質(zhì)性的來源并作相應(yīng)處理， 如考察在設(shè)計方案、研究類型、混雜因素及研 究質(zhì)量等方面是否存在不一致？若異質(zhì)性過大， 應(yīng)放棄meta分析，只對結(jié)果作統(tǒng)計描述。 第八章第二節(jié) Meta分析的計劃書 一般步驟：一般步驟： w（八）合并效應(yīng)量的估計及統(tǒng)計推斷 （假設(shè)檢驗與95%可信區(qū)間） w w 為本章重點內(nèi)容為本章重點內(nèi)容 w（九）敏感性分析： w 用于評價meta分析結(jié)果的真實性。如選 用不同模型或排除某項研究，考察meta分 析結(jié)果的穩(wěn)健性。 第八章第三節(jié)

10、 Meta分析的統(tǒng)計分析過程 w一、一、 Meta分析的統(tǒng)計描述分析的統(tǒng)計描述 w（一）數(shù)據(jù)來源及分類 w（二）確定效應(yīng)量的表達形式 w（三）森林圖 w二、異質(zhì)性檢驗二、異質(zhì)性檢驗 w（一）Q檢驗 w（二）異質(zhì)性來源與處理 w三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷 w四、敏感性分析 一、Meta分析的統(tǒng)計描述 w（一）數(shù)據(jù)來源及分類（一）數(shù)據(jù)來源及分類 w4類數(shù)據(jù)： w類，最常見，為公開發(fā)表文獻或報告中方法學(xué)與 結(jié)果部分的數(shù)據(jù)； w類，公開發(fā)表文獻或報告中的表格信息 w類，圖形信息 w類，工作報告和上報資料 w準(zhǔn)確可靠地數(shù)據(jù)，是Meta分析的基礎(chǔ)，全面、真實 才可用，否則.。 一、Meta分析的統(tǒng)計描

11、述 w（二）確定效應(yīng)量效應(yīng)量的表達形式 w效應(yīng)量（ES）：是指臨床上有意義或?qū)嶋H價 值的數(shù)值或觀察指標(biāo)改變量。 數(shù)據(jù)類型數(shù)據(jù)類型效應(yīng)量指標(biāo)效應(yīng)量指標(biāo) 分類變量 RR相對危險度 OR比值比 ARR絕對危險度降低率 數(shù)值變量 WMD加權(quán)均數(shù)差值 SMD標(biāo)準(zhǔn)化差值 一、Meta分析的統(tǒng)計描述 w（三）森林圖 w 森林圖是由多個原始文獻的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間繪 制而成，縱坐標(biāo)為效應(yīng)量尺度，橫坐標(biāo)為原始文獻的編號， 按照一定的順序，將各個研究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間依 次繪制到圖上。 w 可用于描述每個原始研究的效應(yīng)量分布及其特征，同時 展示研究間結(jié)果的差異情況。 第八章第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計

12、分析過程 w一、一、 Meta分析的統(tǒng)計描述分析的統(tǒng)計描述 w（一）數(shù)據(jù)來源及分類 w（二）確定效應(yīng)量的表達形式 w（三）森林圖 w二、異質(zhì)性檢驗二、異質(zhì)性檢驗 w（一）Q檢驗 w（二）異質(zhì)性來源與處理 w三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷 w四、敏感性分析 二、異質(zhì)性檢驗 w異質(zhì)性檢驗是Meta分析前的必要準(zhǔn)備 w基本思想：基本思想：假如研究資料間的真實效應(yīng)量一致， 那么實際效應(yīng)量間的差異可以認(rèn)為是由抽樣誤差造 成；若效應(yīng)量的差異過大，超出了抽樣誤差所能解 釋的范圍，則應(yīng)考慮異質(zhì)性。 w方法方法：Q檢驗（方差倒數(shù)為權(quán)重） w（一）Q檢驗（權(quán)重法，即方差倒數(shù)為權(quán)重） w無效假設(shè)為H0：T1=T2=

13、Tk，即納入研究的真實效應(yīng)量均相同。 其中， T1、T2、Tk為敵1、2、K個研究的真實效應(yīng)量。 wQ統(tǒng)計量可定義為： w則 wWi為第i個研究的權(quán)重值，為合并方差的倒數(shù)（1/Si2） wTi為第i個研究的效應(yīng)量， 為合并效應(yīng)量。 wQ服從自由度為k-1的卡方分布，Q值越大，其對應(yīng)的p值越小。 w若 則P小于a,表面研究間存在異質(zhì)性。反之亦然。 wI2指數(shù)指數(shù) w基本思想：效應(yīng)量估計的總變異，是有隨機誤 差和總變異兩部分組成，其中異質(zhì)性部分在總 變異中所占的比重就是I2指數(shù)。 I2可大致反映 異質(zhì)性的嚴(yán)重程度，若I250%,則說明存在比 較明顯的異質(zhì)性。 wI2=（Q-df）/Q （式中Q為統(tǒng)

14、計量df為自由度） 例7-3：Q檢驗 w注意事項：注意事項： wQ檢驗本身的檢驗效能較低，特別是納入原 始研究的個數(shù)較少時，可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果， 不能夠檢測出事實上存在的異質(zhì)性?？煽紤] 提高檢驗水準(zhǔn)。 w如若存在設(shè)計缺陷、發(fā)表偏倚或者研究個數(shù) 過多時候，可能出現(xiàn)假陽性。 二、異質(zhì)性檢驗 w（二）異質(zhì)性來源與處理 w來源：來源： w 研究設(shè)計、干預(yù)措施、結(jié)果測量時點與 方法、統(tǒng)計模型及分析方法、納入和排除標(biāo) 準(zhǔn)等方面均是異質(zhì)性潛在來源。所有，必須 對原始研究文獻進行嚴(yán)格評價，確保高質(zhì)量 研究納入分析。 二、異質(zhì)性檢驗 w（二）異質(zhì)性來源與處理 w處理：處理： w 亞組分析：如將具有相同設(shè)計方案、

15、研究質(zhì)量、發(fā)表年代 組成一組，單獨進行分析。 w 敏感性分析：排除結(jié)果異常的研究后，重新進行meta分 析，比較兩次分析結(jié)果，并探討結(jié)果的穩(wěn)定性。 w 隨機模型（D-L法）：隨機效應(yīng)模型可對異質(zhì)性進行部分 矯正。在異質(zhì)性不明顯的條件下，與固定效應(yīng)模型的結(jié)果相 同。 w Meta回歸及混合模型：利用回歸模型控制混雜因素，以 減少異質(zhì)性。 w 若異質(zhì)性過大，放棄Meta分析只做一般統(tǒng)計描述 第八章第三節(jié) Meta分析的統(tǒng)計分析過程 w一、一、 Meta分析的統(tǒng)計描述分析的統(tǒng)計描述 w（一）數(shù)據(jù)來源及分類 w（二）確定效應(yīng)量的表達形式 w（三）森林圖 w二、異質(zhì)性檢驗二、異質(zhì)性檢驗 w（一）Q檢驗

16、w（二）異質(zhì)性來源與處理 w三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷 w四、敏感性分析 三、合并效應(yīng)量的估計與統(tǒng)計推斷 w合并效應(yīng)量實際上是合并效應(yīng)量實際上是多個研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。多個研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。 w步驟：步驟： w 一般一般分兩步進行估計：分兩步進行估計：逐一計算每個研究的效應(yīng)逐一計算每個研究的效應(yīng) 量（量（OR、RR、ARR等）及其等）及其95%可信區(qū)間可信區(qū)間；然后，然后， 根據(jù)資料類型和異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，選擇適合統(tǒng)計分根據(jù)資料類型和異質(zhì)性檢驗的結(jié)果，選擇適合統(tǒng)計分 析模型，估計合并效應(yīng)量及其統(tǒng)計推斷。析模型，估計合并效應(yīng)量及其統(tǒng)計推斷。 w固定效應(yīng)

17、模型和隨機效應(yīng)模型固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型 固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量的基本過程 （Peto法） 固定效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量的基本過程 實例 （1）異質(zhì)性檢驗（Peto法） Q=10.85-（-38.03）2/141.15=0.60,P0.05,無統(tǒng)計學(xué)意義，表 示研究間的效應(yīng)量同質(zhì)。 （2）合并效應(yīng)量OR合并為0.76，其95%CI0.650.90 （3） OR合并的假設(shè)檢驗：卡方合并=10.25，P0.05,說明研究間的效應(yīng)量是同質(zhì)的?！癐？=0%”,表示 I2指數(shù)為0%。 w2.OR合并=0.76，95%CI為（0.65，0.90）。 w3.“Z=3.20，P=0.001”，表示合并效

18、應(yīng)量OR合并的假設(shè)檢驗結(jié)果。P0.05, 說明OR合并有統(tǒng)計學(xué)意義。 （二）數(shù)值變量資料固定效應(yīng)模型 二、隨機效應(yīng)模型 w概述概述 又稱D-L法，該法允許各原始研究的真實效應(yīng)量不盡相 同，存在變異，用研究間方差表示。然后以研究內(nèi)方差及研 究間方差兩者之和的倒數(shù)為調(diào)整權(quán)重，重新計算加權(quán)合并效 應(yīng)量。 w（三）二分類變量的隨機效應(yīng)模型 基本步驟： w1、異質(zhì)性檢驗（D-L法） w2、計算合并效應(yīng)量及95%可信區(qū)間 w（四）數(shù)值變量的隨機效應(yīng)模型 基本步驟： w1、逐一計算每個研究的效應(yīng)量 均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)化值SMD w2、異質(zhì)性檢驗 w3、加權(quán)合并效應(yīng)量及95%可信區(qū)間估計 wD-L法具體計算過程：

19、 w與固定效應(yīng)模型相比，主要步驟完全相同，逐一計算每個研 究的效應(yīng)量及其95%可信區(qū)間，然后估計合并效應(yīng)量及其 95%可信區(qū)間。 w不同：事先計算出研究間方差 （三）二分類變量的隨機效應(yīng)模型 實例分析：二分類變量的隨機效應(yīng)模型 實例分析： （四）數(shù)值變量的隨機效應(yīng)模型 固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型小結(jié)： wPeto法固定效應(yīng)模型以各研究內(nèi)方差的倒數(shù) 為權(quán)重，而D-L法隨機效應(yīng)模型則以研究內(nèi)和 研究間方差兩者之和的倒數(shù)為權(quán)重。 w異質(zhì)性不明顯時，兩種模型的結(jié)果類似；反 之，出現(xiàn)不同。 w隨機效應(yīng)模型比固定效應(yīng)模型的估計結(jié)果的 準(zhǔn)確度要高一些。 第八章第四節(jié) 固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型 w一、固定效

20、應(yīng)模型 w二、隨機效應(yīng)模型 w三、Meta回歸及混合效應(yīng)模型 w四、其他一些方法學(xué)進展 第八章第四節(jié) 三、 Meta回歸及混合效應(yīng)模型 wMeta回歸 w在臨床研究中，即使研究目的完全相同，總會或多或少存在 一些差別。如在藥物生產(chǎn)廠家、劑型、研究對象年齡，病情 輕重、測量時間、隨訪時間等方面存在不同，這些都是異質(zhì) 性的潛在來源。若這些因素能夠被準(zhǔn)確測量，可以選用meta 回歸模型分析，估計合并效應(yīng)量。 Meta回歸模型可適用于RCT及病例-對照研究等研究類 型的Meta分析，也可用于敏感性分析。但是，Meta回歸容 易產(chǎn)生聚集性偏倚，特別是資料不齊或研究數(shù)少時，應(yīng)放棄 Meta回歸分析。 第八

21、章第四節(jié) 三、Meta回歸及混合效應(yīng)模型 混合效應(yīng)模型混合效應(yīng)模型 若在meta回歸模型中加入隨機效應(yīng)項，就成為 混合效應(yīng)模型。 混合效應(yīng)模型的參數(shù)估計可用加權(quán)最小二乘法 或極大似然估計法，能最大限度解釋異質(zhì)性來源。 但存在缺點：1、如果研究個數(shù)少，不能建立混合 效應(yīng)模型；2、不能進行劑量反應(yīng)回歸分析。 第八章第四節(jié) 四、其他一些方法學(xué)進展 w累積Meta分析 w迭代隨機效應(yīng)模型 w多水平Meta模型 w貝葉斯Meta分析等 第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價 w Meta分析可以看成是一把雙刃劍，真實有效的結(jié)果可以作為 循證醫(yī)學(xué)實踐的重要證據(jù)，而錯誤的結(jié)果可能引起誤導(dǎo)，對病人 造成損害。因

22、此，Meta分析的證據(jù)在應(yīng)用前必須進行效度分析， 即評價結(jié)果的真實性。 w一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn) w1、Meta分析提出的臨床問題是否敏感：要求干預(yù)措施產(chǎn)生的效 應(yīng)在生物學(xué)上是唯一的。如“化療在延長癌癥病人生存時間上的 療效如何？”就不是敏感問題。 w2、文獻檢索方法是否詳盡清楚:要求查全與查新結(jié)合。 w3、原始文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)是否合適：一般在方法學(xué)部分查找納入 標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)內(nèi)容。 第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價 w一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn) w4、是否對每一個納入研究都進行了真實性 評價：要求原始研究必須真實 w查找針對這些納入研究的質(zhì)量評價表或定量描述內(nèi)容。單個納入研究

23、質(zhì)量的高低，將直接影響Meta分析的結(jié)果。 w評價內(nèi)容包括：諸如設(shè)計方案的論證強度如何，是否隨機、樣本含量 是否足夠，有無盲法及隱藏，病人依從性如何，有無混雜和偏倚，有 無失訪，統(tǒng)計方法是否合適，結(jié)果解釋是否合理，已經(jīng)論文發(fā)表年代 和語種、雜志類別和級別等方面。 第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價 w一、 Meta分析結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn) w5、評價結(jié)果可重復(fù)性如何： w 研究質(zhì)量的評價往往帶有主觀性，一次要求至少2名作者分別對納 入研究進行評價。若評價結(jié)果高度一致，則可信度大為增強。 w6、結(jié)果合并是否合適： w 借助異質(zhì)性檢驗與敏感性分析判斷。 第八章第五節(jié) Meta分析的結(jié)果評價 w二、評估發(fā)表性偏倚發(fā)表性偏倚的影響 w 發(fā)表偏倚主要指有統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果 更容易被投稿和發(fā)表。發(fā)表偏倚過大可能