抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用VIP

1、概概 述述 v 惡性腫瘤是細胞增殖和分化控制失調(diào)的一類疾病 v 腫瘤在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故） v 據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性腫瘤患者達590萬人之多， 而每年死于腫瘤的約有430萬人 v 目前尚無理想的防治辦法 治療新進展治療新進展 v生物治療生物治療 細胞因子細胞因子 腫瘤疫苗腫瘤疫苗 v基因治療基因治療 將目的基因?qū)⒛康幕颉?抑癌基因?qū)氚屑毎职┗驅(qū)氚屑毎?傳統(tǒng)治療方法傳統(tǒng)治療方法 v化學治療化學治療 即藥物治療即藥物治療 v手術(shù)治療手術(shù)治療 v放射治療放射治療 v中藥治療中藥治療 概述概述 治療策略治療策略 抗腫瘤藥物適應(yīng)證抗腫瘤藥物適應(yīng)證 v 抗腫瘤

2、藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細胞，控 制腫瘤增長的藥物 v 適應(yīng)證 1、某些全身性腫瘤的首選治療方法，如白血病、惡性淋巴瘤等 2、多數(shù)常見腫瘤輔助或鞏固治療，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等 3、晚期腫瘤作為姑息治療，以減輕病人的痛苦，延長壽命 4、某些腫瘤輔助應(yīng)用提高放射治療的療效，如視網(wǎng)膜母細胞瘤等 5、某些表淺腫瘤的試行局部治療，部分可以治愈，如皮膚癌等 此外，多種抗腫瘤藥還具有免疫抑制作用，可用于治療某些自體免疫性 疾病，有暫時緩解癥狀的效果，又可用于防止器官移植的排斥反應(yīng) 抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)抗腫瘤藥物三種分類依據(jù) 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞代謝過于細胞代謝過 程中不同位點程

3、中不同位點 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞的不同于細胞的不同 周期或時相周期或時相 根據(jù)藥物化學根據(jù)藥物化學 結(jié)構(gòu)的特征和結(jié)構(gòu)的特征和 不同來源種屬不同來源種屬 化學結(jié)構(gòu)和來源化學結(jié)構(gòu)和來源 v烷化劑烷化劑 氮介類、甲烷磺酸酯類等氮介類、甲烷磺酸酯類等 v抗代謝藥抗代謝藥 葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等 v抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等 v抗腫瘤植物藥抗腫瘤植物藥 長春堿類、喜樹堿類等長春堿類、喜樹堿類等 v激素激素 腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥 v雜類雜類 鉑類

4、配合物和酶等鉑類配合物和酶等 抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)抗腫瘤藥物三種分類依據(jù) 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞代謝過于細胞代謝過 程中不同位點程中不同位點 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞的不同于細胞的不同 周期或時相周期或時相 根據(jù)藥物化學根據(jù)藥物化學 結(jié)構(gòu)的特征和結(jié)構(gòu)的特征和 不同來源種屬不同來源種屬 腫瘤的細胞生物學腫瘤的細胞生物學 v 腫瘤細胞的共同特點：腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激 活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細胞表活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細胞表 現(xiàn)為現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)不受機體約束的無限

5、增殖狀態(tài) v 從細胞生物學角度看，從細胞生物學角度看，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞 增殖增殖或者或者導(dǎo)致腫瘤細胞死亡導(dǎo)致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用 腫瘤細胞增殖周期腫瘤細胞增殖周期 無增殖力無增殖力C C S S 期期 G G1 1 期期 G G2 2 期期 M M 期期 死亡死亡 增殖細胞群增殖細胞群 非增殖細胞群非增殖細胞群 G G0 0期期C C 使腫瘤增殖 對藥物敏感 對藥物不敏感 腫瘤復(fù)發(fā)根源 細胞增殖周期細胞增殖周期 DNA合成前期合成前期 G1 有絲分裂期有絲分裂期 M DNA合成后期合成后期 G2 DNA合成期合

6、成期 S 腫瘤細胞群包括腫瘤細胞群包括增殖細胞群和非增殖細胞群增殖細胞群和非增殖細胞群 非增殖細胞群包括非增殖細胞群包括無增殖能力細胞群和靜止細胞群無增殖能力細胞群和靜止細胞群（G G0 0期）期） 抗腫瘤藥物與細胞生物學關(guān)系抗腫瘤藥物與細胞生物學關(guān)系 v 周期非特異性藥物：周期非特異性藥物：能殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至能殺滅增殖細胞群中各期細胞，甚至 包括包括G G0 0期細胞。與期細胞。與DNADNA發(fā)生共價或非共價結(jié)合，阻礙其復(fù)發(fā)生共價或非共價結(jié)合，阻礙其復(fù) 制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物 特點：特點：劑量依賴性劑量依賴性 v 周期特異性藥物：周期特異性藥物：僅對僅對增殖周期中

7、增殖周期中的某一期有較強的作用，的某一期有較強的作用， G G0 0期細胞不敏感期細胞不敏感 特點：特點：給藥時機依賴性給藥時機依賴性 無增殖力無增殖力C C S S 期期 G G1 1 期期 G G2 2 期期 M M 期期 周期非特異性藥周期非特異性藥 烷化劑烷化劑 抗癌抗生素抗癌抗生素 鉑類鉑類 抗代謝藥抗代謝藥長春堿類長春堿類 死亡死亡 增殖細胞群增殖細胞群非增殖細胞群非增殖細胞群 G G0 0期期C C 使腫瘤增殖，對藥物敏感對藥物不敏感，腫瘤復(fù)發(fā)根源 周期特異性藥周期特異性藥 紫杉醇紫杉醇 抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)抗腫瘤藥物三種分類依據(jù) 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞代謝過于細胞代

8、謝過 程中不同位點程中不同位點 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞的不同于細胞的不同 周期或時相周期或時相 根據(jù)藥物化學根據(jù)藥物化學 結(jié)構(gòu)的特征和結(jié)構(gòu)的特征和 不同來源種屬不同來源種屬 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物生化機制生化機制 影響激素平衡，抑制某些激素依賴性腫瘤影響激素平衡，抑制某些激素依賴性腫瘤 干擾蛋白質(zhì)合成與功能干擾蛋白質(zhì)合成與功能 直接影響直接影響DNADNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNARNA合成合成（DNADNA嵌入劑）嵌入劑） 在不同環(huán)節(jié)阻止在不同環(huán)節(jié)阻止DNADNA的生物合成的生物合成（抗代謝藥）（抗代謝藥） 抗葉酸藥：二氫葉酸 還原霉抑制劑， 甲

9、氨蝶呤 甾體激素藥：雌激素、 孕激素、雄激素和腎 上腺皮質(zhì)激素 抗嘧啶藥： 氟尿嘧啶 核苷酸還原酶抑制劑 如羥基脲 DNA多聚酶抑制劑 如阿糖胞苷 .破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物， 烷化劑、絲裂霉素、順鉑、 丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié) 博萊霉素靠產(chǎn)生自由基 破壞DNA結(jié)構(gòu) 影響蛋白質(zhì)合成的藥物， 如門冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙堿、長春花生物堿類等 抗嘌呤藥： 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 噴司他丁 嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA 的藥物，如放線菌素類、 柔紅霉素、阿霉素等 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 抗葉酸藥：二氫葉酸 還原霉抑制劑， 甲氨蝶呤 抗嘧啶藥： 氟尿嘧啶 核苷酸還原酶抑 制劑如羥

10、基脲 DNA多聚酶抑制 劑如阿糖胞苷 抗嘌呤藥： 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 噴司他丁 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 v 本類藥物的化學結(jié)構(gòu)大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物 質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學物質(zhì)，它們能競 爭與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、 嘧啶和它們前體的重要酶的反應(yīng) v 它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干 擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖，因此又 叫抗代謝藥物 v 這類藥物一般為周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期 （S期） 干擾核酸生物合成的藥物干擾核酸生物合成的藥物 v 二氫葉酸還原酶抑制劑： 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（

11、MTXMTX） v 嘧啶核苷酸合成抑制劑：氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU） v DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷阿糖胞苷 v 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（羥尿）羥基脲（羥尿） v 嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤（巰嘌呤（6-MP6-MP） 破壞破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物 .破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物， 烷化劑、絲裂霉素、順鉑、 丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié) 博萊霉素靠產(chǎn)生自由基 破壞DNA結(jié)構(gòu) 破壞破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一） v烷化劑烷化劑 n 分類：分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯類 n 化學活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間

12、體，很快與細胞中許多具 有親核作用物質(zhì)形成共價鍵，即可使細胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的 氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化 n 分裂增殖快的腫瘤細胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用 n 骨髓細胞和腸道上皮細胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性 n 細胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細胞，但大多數(shù) 藥物對增殖細胞的活性更強 破壞破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（二）結(jié)構(gòu)和功能的藥物（二） v破壞破壞DNADNA的抗生素：的抗生素：絲裂霉素、平陽霉素 n 絲裂霉素抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體 斷裂；平陽霉素抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成 n 對細菌有抗菌作用 n 細胞周期非特異性藥物 破壞

13、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（三）結(jié)構(gòu)和功能的藥物（三） v與與DNADNA共價結(jié)合的金屬化合物：共價結(jié)合的金屬化合物：順鉑、卡鉑 n 在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥 嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從 而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細 胞有絲分裂，作用較強而持久，抗癌譜較廣 n 細胞周期性非特異性藥物 破壞破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（四）結(jié)構(gòu)和功能的藥物（四） v拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶抑制劑：喜樹堿類 n 作用于DNA拓撲異構(gòu)酶I，干擾DNA結(jié)構(gòu)與功能 n 細胞周期性非特異性藥物 嵌入嵌入DNADNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物

14、嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA 的藥物，如放線菌素類、 柔紅霉素、阿霉素等 嵌入嵌入DNADNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物 v代表藥物：代表藥物：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星 n 能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成 穩(wěn)定復(fù)合物,影響DNA的功能,阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄, 抑制腫瘤細胞的分裂繁殖 n 有免疫抑制和抗菌作用 n 細胞周期非特異性藥物,對期及期作用最強 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物干擾蛋白質(zhì)合成的藥物 影響蛋白質(zhì)合成的藥物， 如門冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙堿、長春花生物堿類等 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（一）干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（一） v影響氨基酸轉(zhuǎn)運影響氨

15、基酸轉(zhuǎn)運：L-門冬酰胺酶 n 能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)， 從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細胞生長 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（二）干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（二） v干擾微管蛋白形成：干擾微管蛋白形成：長春新堿、紫杉醇、長春地 辛、依托泊苷、替尼泊苷 n 通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形 成，從而阻斷有絲分裂，使細胞分裂停止 n 細胞周期特異性藥物 長春新堿和長春地辛可使細胞分裂停止于M期 紫杉醇可使細胞分裂停止于M期和G2晚期 依托泊苷和替尼泊苷可使細胞分裂停止于S期和G2期 干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（三）干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（三） v干擾核糖體功能：干擾核糖體功能：三尖杉酯堿

16、、高三尖杉酯堿 n 抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出 新生肽鏈，抑制有絲分裂，但對mRNA或tRNA與核蛋白體 的結(jié)合并無抑制作用 n 周期非特異性藥物 影響激素功能的藥物影響激素功能的藥物 甾體激素藥：雌激素、 孕激素、雄激素和腎 上腺皮質(zhì)激素 影響激素功能的藥物影響激素功能的藥物 n 糖皮質(zhì)激素類：糖皮質(zhì)激素類：有抑制淋巴組織的作用，如潑尼松和潑尼 松龍 n 雌激素類：雌激素類：通過減少雄激素分泌和直接對抗雄激素產(chǎn)生抗 惡性腫瘤作用，常用藥物為己烯雌酚 n 雄激素類：雄激素類：減少雌激素的分泌和對抗雌激素發(fā)揮抗癌作用， 如二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮和氟羥甲酮 n 他莫昔芬：他

17、莫昔芬：抗雌激素藥物，抑制雌激素受體功能 n 氨魯米特：氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶， 阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?抗腫瘤藥物兩大障礙抗腫瘤藥物兩大障礙 選擇性不強選擇性不強, ,毒性大毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)； 5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌 此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對機體免疫功能有一定影響；有的對腎 上腺皮質(zhì)機能有抑制 耐藥性耐藥性 耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機制不同，同一種 藥物存在著多種耐藥機制。腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突 變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐 藥瘤株出現(xiàn)

18、的機會愈大 抗腫瘤藥物的近期毒性抗腫瘤藥物的近期毒性 v 共有的毒性反應(yīng)：共有的毒性反應(yīng)：出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速組織出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速組織 n 骨髓抑制：骨髓抑制：除外激素類，博來霉素，門冬酰胺酶除外激素類，博來霉素，門冬酰胺酶 n 消化道反應(yīng)：消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐惡心、嘔吐 v 特有的毒性反應(yīng)：特有的毒性反應(yīng)：出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后，出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長期大量用藥后， 累及重要臟器累及重要臟器 n 心臟毒性：心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 n 呼吸系統(tǒng)毒性：呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、博來霉素、白消安、CTX CTX n 肝臟毒

19、性：肝臟毒性：MTXMTX、羥基脲、羥基脲、CTXCTX、鬼臼毒素類、鬼臼毒素類 n 腎和膀胱毒性：腎和膀胱毒性：CTXCTX、順鉑、順鉑 n 神經(jīng)毒性：神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 n 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇 抗腫瘤藥物的遠期毒性抗腫瘤藥物的遠期毒性 v見于長期生存的患者見于長期生存的患者 v包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸包括第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸 抗腫瘤藥物的合理用藥抗腫瘤藥物的合理用藥 依法行醫(yī)用藥規(guī)范化依法行醫(yī)用藥規(guī)范化 4 建立專業(yè)化的化療體系建立專業(yè)化的化療體系 1 抓住最寶貴的給藥

20、時機抓住最寶貴的給藥時機 2 選擇合適的給藥選擇合適的給藥途徑途徑 3 聯(lián)合用藥療效最大化聯(lián)合用藥療效最大化 5 合理聯(lián)合用藥合理聯(lián)合用藥 v 腫瘤治療中聯(lián)合用藥的目的在于腫瘤治療中聯(lián)合用藥的目的在于增強療效增強療效，減減 少不良反應(yīng)少不良反應(yīng)的發(fā)生的發(fā)生 v 根據(jù)抗腫瘤藥的根據(jù)抗腫瘤藥的作用機制作用機制和和腫瘤細胞增殖動力腫瘤細胞增殖動力 學學進行合理聯(lián)合用藥，是近年來化療給藥治療進行合理聯(lián)合用藥，是近年來化療給藥治療 腫瘤中的重要進展之一腫瘤中的重要進展之一 聯(lián)合用藥原則聯(lián)合用藥原則 考慮細胞增殖動力學考慮細胞增殖動力學 考慮藥物作用機制考慮藥物作用機制 考慮藥物毒性考慮藥物毒性 考慮藥物

21、抗瘤譜考慮藥物抗瘤譜 考慮給藥方式和耐受情況考慮給藥方式和耐受情況 五個方五個方 面考慮面考慮 抗腫瘤藥物應(yīng)用的三大趨勢抗腫瘤藥物應(yīng)用的三大趨勢 從單一治療向綜合治療從單一治療向綜合治療 從單一藥物到聯(lián)合用藥從單一藥物到聯(lián)合用藥 從姑息治療向根治治療從姑息治療向根治治療 從細胞毒性藥物向針對從細胞毒性藥物向針對 機制多環(huán)節(jié)機制多環(huán)節(jié)的的新型藥物新型藥物 延緩耐藥性的產(chǎn)延緩耐藥性的產(chǎn) 生，減少藥物用生，減少藥物用 量、降低毒性反量、降低毒性反 應(yīng)發(fā)生率；提高應(yīng)發(fā)生率；提高 抗腫瘤藥物的療抗腫瘤藥物的療 效及腫瘤治愈率效及腫瘤治愈率 概概 述述 v 惡性腫瘤是細胞增殖和分化控制失調(diào)的一類疾病 v 腫瘤在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故） v 據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計，世界每年原發(fā)性腫瘤患者達590萬人之多， 而每年死于腫瘤的約有430萬人 v 目前尚無理想的防治辦法 抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)抗腫瘤藥物三種分類依據(jù) 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞代謝過于細胞代謝過 程中不同位點程中不同位點 根據(jù)藥物作用根據(jù)藥物作用 于細胞的不同于細胞的不同 周期或時相周期或時相 根據(jù)藥物化學根據(jù)藥物化學 結(jié)構(gòu)的特征和結(jié)構(gòu)的特征和 不同來源種屬不同來源種屬 抗腫瘤藥物與細胞生物學關(guān)系抗腫瘤藥物與細胞生物學關(guān)系 v 周期非特異性藥物：周期