抗精神病藥物的選擇與聯合應用

1、抗精神病藥（Antipsychotic drugs） n又稱強安定藥或神經阻滯劑（Neuroleptic）。 是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性 精神障礙的藥物。 n在通常的治療劑量并不影響智力和意識，卻 能有效地控制精神運動興奮、幻覺、妄想、 敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。 Meta分析結果分析結果（SGA vs. FGA） StudySubjectsMain Outcomes Leucht (1999)21 studies 7245 subjects 整體癥狀整體癥狀 利培酮、奧氮平利培酮、奧氮平 喹硫平喹硫平、氟哌啶醇氟哌啶醇 陰性癥狀陰性癥狀 利培酮、奧氮平利培酮、奧氮平

2、, 舍吲哚舍吲哚 、 氟哌啶醇、喹硫平氟哌啶醇、喹硫平 Geddes (2000) 52 Studies 12649 subjects 整體癥狀整體癥狀 氨磺必利氨磺必利, 氯氮平氯氮平, 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 FGA. 喹硫平喹硫平 = FGA. SGA 氟哌啶醇氟哌啶醇 （12mg/d）；）； = 氟哌啶醇氟哌啶醇 （ FGA 陰性癥狀陰性癥狀 氨磺必利氨磺必利 傾向于傾向于 FGA Davis (2003) 124 studies 18282 subjects 整體癥狀整體癥狀 氨磺必利氨磺必利, 氯氮平氯氮平, 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 FGA；阿立哌；阿立哌 唑唑, 喹硫

3、平喹硫平,舍吲哚舍吲哚, 齊拉西酮齊拉西酮, 佐替平佐替平 = FGA；沒有證據表明氟；沒有證據表明氟 哌啶醇的劑量對結果有影響哌啶醇的劑量對結果有影響 Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564 Second-generation versus first-generation antipsyc

4、hotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 第二代抗精神病藥物總體療效比較第二代抗精神病藥物總體療效比較 n氨磺必利：氨磺必利：等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮 n阿立哌唑阿立哌唑：劣效于奧氮平；等效于利培酮 n氯氮平：氯氮平：等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮 n奧氮平：奧氮平：優(yōu)效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齊拉西酮； 等效于氯氮平，氨磺必利 n喹硫平喹硫平：劣效于奧氮平、利培酮；等效于氯氮平、齊拉西酮 n利培酮：利培酮：優(yōu)效于喹硫平、齊拉西

5、酮；劣效于奧氮平； 等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚 n齊拉西酮：齊拉西酮：劣效于奧氮平、利培酮； 等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta- analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 副作用比較副作用比較 n二代抗精神病藥物（SGA）與氟哌啶醇相比，很少 發(fā)生EPS副反應； n與低效價一代抗精神病藥物（ FGA ）相比，僅有某 些SGA藥物被證實很

6、少導致EPS副反應（氯氮平、 奧氮平、利培酮）； n除阿立哌唑和齊拉西酮外，SGA藥物較氟哌啶醇更 多引起體重增加，但并不比低效價FGA藥物多 ； nSGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同（氯氮平、喹硫平、 佐替平強于氟哌啶醇；阿立哌唑則弱）。 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta- analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 nSGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨 磺必利不是5-羥色

7、胺受體阻斷劑)、費用等存在差 別，其實并不構成一個同質性類別； FGAs亦然。 n因此“第一代”、“第二代”的不恰當分類令人 困惑，應該被舍棄 。 n建議改用“高效價”與“低效價”。 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta- analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 抗精神病藥選擇的原則 n早期識別，緩慢加減劑量 n盡可能單一用藥 n考慮年齡因素與軀體疾病 n系統用藥：足劑量、足療程 n

8、個體化 n抗精神病藥物單一使用比聯合用藥更有效抗精神病藥物單一使用比聯合用藥更有效。 該文章指出，該文章指出，“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比，終止 其中一種藥物后，達到停藥的可能性更大且更迅速其中一種藥物后，達到停藥的可能性更大且更迅速”，無，無 疑為國內治療提供了一個可靠的依據。疑為國內治療提供了一個可靠的依據。 nEffectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:2153

9、6693 指南指南聯合用藥指征聯合用藥指征 n明確寫明抗精神病藥以單一用藥為原則， 如果已達治療劑量仍無效者，考慮換藥， 仍以單一治療為主，這也是多數專家和同 道的共同看法，是應該遵守的。 指南指南聯合用藥指征聯合用藥指征 n但對符合標準的難治性病例，或在難治性 病例中，過去用藥僅有部分療效而不能滿 意，既不能完全解決問題而又當珍惜，則 可考慮加用另一種藥物聯合治療。 一、一、2種抗精神病藥聯合種抗精神病藥聯合 低效價與高效價低效價與高效價 n低效價低效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的 抗精神病藥（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、 喹硫平等） n高效價高效價抗精神病藥是指治療量100mg/d的

10、 抗精神病藥（如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮 齊拉西酮、阿立哌唑等）。 2種抗精神病藥聯合原則種抗精神病藥聯合原則 n一般主張低效價與高效價抗精神病藥聯合。 n不主張高效價與高效價抗精神病藥聯合。 n不主張低效價與低效價抗精神病藥聯合。 聯合應用的藥理機制聯合應用的藥理機制 n低效價藥物阻斷多巴胺D2受體較弱，故需要較高治 療劑量，通常肝損害和骨髓抑制較重，“三抗” （抗1、抗膽堿、抗H1 受體）效應較強，故鎮(zhèn)靜和 心血管不良反應較重。 聯合應用的藥理機制聯合應用的藥理機制 n高效價抗精神病藥阻斷D2受體較強，故錐體外系反 應和高催乳素血癥較重，“三抗”效應較弱，故鎮(zhèn) 靜和心血管不良反應較輕，需要

11、治療劑量較低，故 肝損害（利培酮例外）和骨髓抑制效應不明顯。 n故當低效價與高效價藥物聯合時，抗精神病療效相 加，不良反應分擔，患者容易耐受。 可以聯合的種類可以聯合的種類 n可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低 效價抗精神病藥合用的高效價抗精神病藥有 奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸 酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西 酮等 聯合注意事項聯合注意事項 n氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對肝功能有 損害。 n氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加、 高血脂的作用較強，合用時應加注意。 聯合注意事項聯合注意事項 n氯氮平或奎硫平與高效價藥物可分別用到或 接近用到治療量上限。 n氯丙嗪的情

12、況不同，它在中、高劑量時錐體 外系反應較明顯，故與高效價藥物只能分別 用到中等劑量。 2種藥物常用的聯合選擇種藥物常用的聯合選擇 奮乃靜聯合喹硫平奮乃靜聯合喹硫平 n一位男性患者服奮乃靜12mg，每日2次，苯海索 2mg，每日2次，幻聽明顯減少，但已出現不可耐 受的錐體外系反應，奮乃靜減至810mg，每日2 次，直至錐體外系反應剛剛消失，同時加用奎硫平， 漸增至150200mg/d，既消除幻聽，又不引起錐 體外系反應。 氯氮平聯合阿立哌唑氯氮平聯合阿立哌唑 n一位患者服氯氮平300mg/d，幻覺妄想緩解， 但思睡，缺乏活力，不想出門，這時可將氯 氮平遞次減至250200mg/d，同時漸加阿 立

13、哌唑至510mg/d，以圖既不引起陽性癥 狀復燃，又能減輕思睡，增加活力。 利培酮聯合喹硫平 n一位患者服利培酮4mg/d，引起閉經，可將 利培酮漸減至23mg/d，奎硫平漸加至50 100mg/d，閉經消失，癥狀未惡化。 氯氮平聯合奧氮平 n對興奮、攻擊的精神分裂癥患者來說，這種 藥物聯合是強強聯合， n但這2種藥物的鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和 高血糖效應較重，短期聯合問題不大，長期 聯合這些問題突出，故穩(wěn)定1個月以后酌情 減藥，不宜長期使用。 不主張聯合的種類不主張聯合的種類 n奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相 互之間聯合，以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、 利培酮等聯合。 高效價與高效價抗精

14、神病藥不主張聯合高效價與高效價抗精神病藥不主張聯合 n高效價藥物阻斷多巴胺D2受體強，2種高效價 藥物聯合療效相加，錐體外系反應和高催乳 素血癥也相加，當2種藥物都用到足量時，患 者不能耐受。 低效價與低效價抗精神病藥不主張聯合低效價與低效價抗精神病藥不主張聯合 n低效價藥物的“三抗”效應強，故鎮(zhèn)靜和心 血管效應強，治療量高，故肝損害和骨髓抑 制重，當低效價與低效價藥物聯合時，療效 相加，不良反應也相加，患者不能耐受。 n如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相 互之間的聯合。 不贊成不是杜絕使用不贊成不是杜絕使用 n如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替 氯氮平，降低氯氮平用量，不致復燃，又能

15、 減輕不良反應，那是贊成聯用的，2種藥物 各不要超過治療量的半量。 n所謂不贊成，是指不要將這2種低效價藥物 都用到或接近用到治療量上限，以免不良反 應不能承受。 利培酮聯合舒必利 n舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑，治療量較 大，是因為它不易穿過血腦屏障，而它并沒有低效 價藥物的“三抗”效應，故還是高效價藥物的特征 多，歸為高效價藥物處理。 n利培酮和舒必利均無鎮(zhèn)靜性，均改善陰性癥狀和認 知障礙，對有陰性癥狀和認知障礙的年輕患者，可 選用這種藥物聯合。 n但這2種藥物導致高催乳素血癥均最重，很容易引起 女性閉經，故年輕女性應避免這種聯合。 阿立哌唑聯合利培酮 n利培酮引起高催乳素血癥

16、很重，而阿立哌唑 不引起高催乳素血癥，甚至降低催乳素。 n二者聯合既可強化改善陰性癥狀，又可降低 高催乳素血癥風險。 氯氮平聯合喹硫平氯氮平聯合喹硫平 n當患者服氯氮平療效好，但流涎或鎮(zhèn)靜不 良反應較大時，可部分換成奎硫平，以奎 硫平75mg換氯氮平50mg，這樣雖有擔心 復燃的顧慮，但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的 不良反應。 n3種抗精神病藥聯合種抗精神病藥聯合 何時何時3種藥物聯合種藥物聯合 n當2種抗精神病藥聯合時，第2種藥物加上去 無明顯改善，再換用另一種抗精神病藥聯合。 如果部分有效，又不能增量，或已出現不良 反應不得不減量，這時可聯合第3種抗精神 病藥，以期進一步改善。 3種藥物聯合的顧

17、慮種藥物聯合的顧慮 n當聯合第3種抗精神病藥時，醫(yī)生會有些心理壓力。 n離單一用藥原則過遠，恐同行議論其用藥過雜。 n3種藥物聯合擔心引起嚴重不良反應，如惡性綜合征。 n但當患者確實難治時，是一種不得已的用法。 2種高效價藥物加種高效價藥物加1種低效價藥物種低效價藥物 n主要是擔心錐體外系反應加重，阿立哌唑或奧 氮平加1 種高效價藥物加1 種低效價藥物，可 能是良好選擇； n阿立哌唑或奧氮平雖系高效價藥物，但錐體外 系反應都較輕。 2種低效價藥物加種低效價藥物加1種高效價藥物種高效價藥物 n2種低效價藥物聯合要考慮“三抗”、肝功能損害和 骨髓抑制不良反應的相加，這時鎮(zhèn)靜效應已放在次 要地位。

18、n難治性患者多有沖動和攻擊，鎮(zhèn)靜對之有益。鎮(zhèn)靜 導致思睡，急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超 過14h，才應減藥；每天睡眠12h，可以等一等；每 天睡眠10h，就是理想狀態(tài)。待到恢復期才考慮將 每天睡眠調整到810h。 n當3種藥物聯用時，已是難治性，多數已用 氯氮平，奎硫平聯合氯氮平雖比氯丙嗪聯合 氯氮平安全，但對難治性患者治療力度往往 有限，3/10患者反而會因此而加重激越和沖 動癥狀。 n氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對幻覺妄 想和沖動攻擊是強強聯合。 n有證據表明，所有抗精神病藥的效果以氯氮 平最好，奧氮平次之，其他抗精神病藥效果 不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長效藥物， 可對付快代謝

19、者。 關于氯氮平關于氯氮平 n一旦氯氮平，永遠氯氮平 （難換藥）。 n氯氮平可以打江山，但是不適合保江山。 n副作用大，病人對藥物依從性差。 n建議短期、小劑量使用。 陰性癥狀患者 n陰性癥狀患者一般用不到3種藥物聯合。 n陰性癥狀為主的難治性患者，抗精神病藥聯 合不會超過2種，多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥， 如阿立哌唑聯合利培酮，無效，改阿立哌唑 聯合舒必利，無效，則考慮用有去甲腎上腺 素能的抗抑郁藥強化，不會使用第3種抗精神 病藥聯合。 關注聯合用藥不良反應 n使用抗精神病藥以單一用藥為主，聯合用藥方式發(fā) 生不良反應的風險更高，應當掌握聯合用藥的適應 證；聯合用藥方式受到多種因素的影響。 n聯合

20、用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、 口干、體位性低血壓、體質量改變、肝功能變化等 不良反應的發(fā)生比例顯著高于單一用藥組。 我國十省市抗精神病藥聯合用藥情況調查及其影響因素分析我國十省市抗精神病藥聯合用藥情況調查及其影響因素分析 中華精神科雜志中華精神科雜志 2012年年 45卷卷04期期 207-212頁頁 參考文獻 nLeucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, nGeddes (2000) BMJ;321:13716, nLeucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. nDavis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564 nSecond-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 200