第八章 雜環(huán)類藥物

1、中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第八章第八章 雜環(huán)類藥物的分析雜環(huán)類藥物的分析 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 本章簡簡介 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第一節(jié)第一節(jié) 吡啶類藥物吡啶類藥物 N N NH N H NH2 O N CH3 CH3 O H3CO OCH3 CH3 COOCH3 NO2 異煙肼 (isoniazid) 尼克剎米 (nikesethamide) 硝苯地平 (nifedipine) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要化學學性質(zhì)與鑒別質(zhì)與鑒別反應應 中國藥科大學中國藥科大學

2、藥物分析教研室藥物分析教研室 主要化學學性質(zhì)與鑒別質(zhì)與鑒別反應應 異煙肼與硝酸銀銀鏡反應異煙肼與硝酸銀銀鏡反應 Chp2005：取本品約取本品約10mg，置試管中，加水置試管中，加水2ml 溶解后，加氨溶解后，加氨 制硝酸銀試液制硝酸銀試液1ml ，即發(fā)生即發(fā)生 氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生氣泡與黑色渾濁，并在試管壁上生 成銀鏡。成銀鏡。 N N H NH2 O +AgNO3+H2O N OAg O NH2-NH2+HNO3 + NH2-NH2+4AgNO34Ag+N2+4HNO3 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 縮縮合反應應 N N H NH2 O + CHO OH

3、 OCH3 -H2O N N H N O CH OH OCH3 香草醛異煙腙（黃色結(jié)晶） 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 異異煙肼肼的其他鑒別鑒別反應應 N N H NH2 O + SeO2 N OH O +N2+ Se+H2O N N H NH2 O + O O SO3H +3NaOH N N H N O O ONa +Na2SO3+3H2O 紅色紅色 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要化學學性質(zhì)與鑒別質(zhì)與鑒別反應應 N N O CH3 CH3 CNBr N N O CH3 CH3 NCBr 2H20 CHO CHOH N O CH3 CH3

4、 +NH2CN+HBr CHO CHOH N O CH3 CH3 +2 NH2 NCHCH HN N O CH3 CH3 黃色 Chp2005尼克剎米鑒別反應：取本品尼克剎米鑒別反應：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，搖勻，分取搖勻，分取2ml ，加溴化加溴化 氰試液氰試液2ml 與與2.5苯胺溶苯胺溶 液液3ml ，搖勻，溶液漸顯黃色。搖勻，溶液漸顯黃色。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要化學學性質(zhì)與鑒別質(zhì)與鑒別反應應 N N H O NH2 +NaOH N O ONa + NH2-NH2 N O ONa + Cl NO2 NO2 N O ONa Cl NO2

5、NO2 HOHC HN O ONa NO2 NO2 紫紅色 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 吡啶環(huán)吡啶環(huán)的鑒別鑒別反應應 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 分解產(chǎn)產(chǎn)物的鑒別鑒別反應應 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 紫外吸收光譜鑒別譜鑒別 %1 1cm E 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 有關關物質(zhì)檢查質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 有關關物質(zhì)檢查質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 有關關物質(zhì)檢查質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研

6、室藥物分析教研室 有關關物質(zhì)檢查質(zhì)檢查 NO2 N COOCH3 CH3 CH3 H3CO O NO N COOCH3 CH3 CH3 H3CO O 4-(2-硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯4-(2-亞硝基苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯 硝苯吡啶衍生物亞硝苯吡啶衍生物 HPLC法檢查法檢查 (A) (B) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 HPLC法檢查檢查 硝苯苯地平中的有關關物質(zhì)檢查質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第二節(jié)第二節(jié) 喹啉類藥物喹啉類藥物 N HO H N H H HC CH2 H3CO

7、 ,H2SO4, 2H2O N H HO N H HC CH2 H3CO ,H2SO4, 2H2O H 2 2 N F N O OH O HN , HCl, H2O 結(jié)構(gòu)特點：含有吡啶與苯稠合而成的喹啉雜環(huán)，環(huán)上雜原子的反應性結(jié)構(gòu)特點：含有吡啶與苯稠合而成的喹啉雜環(huán)，環(huán)上雜原子的反應性 能基本與吡啶相同。能基本與吡啶相同。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要化學學性質(zhì)質(zhì) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 N HO N HO Cl Cl2 Cl2 N O ClCl NH3 NN N ONH4 O 鑒別方法鑒別方法：取本品約：取本品

8、約20mg，加水加水20ml溶解后，分取溶解后，分取5ml，加溴試液加溴試液3滴與氨滴與氨 試液試液1ml ，即顯翠綠色。即顯翠綠色。 硫酸奎寧和硫酸奎尼丁硫酸奎寧和硫酸奎尼丁 的的反應機理反應機理如圖如圖 取其水溶液加溴試液取其水溶液加溴試液2 3滴和氨試液滴和氨試液1ml， 即顯翠綠色；加酸至中即顯翠綠色；加酸至中 性顯藍色；酸性則呈紫性顯藍色；酸性則呈紫 紅色；翠綠色可轉(zhuǎn)溶于紅色；翠綠色可轉(zhuǎn)溶于 醇、氯仿中不溶于醚。醇、氯仿中不溶于醚。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國

9、藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第三節(jié)第三節(jié) 托烷類藥物托烷類藥物 OH O O H N CH3 2 , H2SO4, H2O O N CH3 O H HO O ,HBr, 3H2O 結(jié)構(gòu)特點：大多數(shù)為莨菪烷衍生的氨基醇與不同的有機酸縮合成酯的結(jié)構(gòu)特點：大多數(shù)為莨菪烷衍生的氨基醇與不同的有機酸縮合成酯的 生物堿，常見的有顛茄生物堿和古柯生物堿。生物堿，常見的有顛茄生物堿和古柯生物堿。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教

10、研室藥物分析教研室 化學學性質(zhì)質(zhì) OH O O H N CH3 OH H N CH3 + HOOC OH 阿托品阿托品 莨菪醇莨菪醇 莨菪酸莨菪酸 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 化學學性質(zhì)質(zhì) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 HOOC OH +3HNO3 HOOC OH NO2 O2NNO2 +3H2O KOH C2H5OH HOOC OH NO2 O2NN OH O KOH HOOC OH NO2 O2NN OK O 鑒別方法：取供試品約鑒別方法：取供試品約1010mgmg，加發(fā)煙硝酸加發(fā)煙硝酸5 5滴，置水浴上蒸干，得黃色的

11、殘滴，置水浴上蒸干，得黃色的殘 渣，放冷，加乙醇渣，放冷，加乙醇2 23 3滴，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。滴，加固體氫氧化鉀一小粒，即顯深紫色。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 HOOC OH H2O H2SO4 HOOC CH2 2O2 CHO +2CO2H2O 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 東莨菪堿：氯化汞醇東莨菪堿：氯化汞醇白色復鹽沉淀白色復鹽沉淀 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 氫溴氫溴酸東東莨菪

12、堿菪堿中特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 制制 法：法： 洋金花粗粉洋金花粗粉 乙醇乙醇/滲漉滲漉 滲漉液滲漉液 減壓蒸餾減壓蒸餾 浸膏浸膏 H2SO4/提取提取 酸性提取液酸性提取液 Na2CO3, CHCl3/提取提取 總生物堿總生物堿Na2CO3, CHCl3/分離 分離 東莨菪堿東莨菪堿HBr/成鹽 成鹽 氫溴酸東莨菪堿（粗品）氫溴酸東莨菪堿（粗品） 75% C2H5OH/精制精制 成品成品 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 氫溴氫溴酸東東莨菪堿菪堿中特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第四節(jié)第四節(jié) 吩噻嗪類藥物吩噻嗪類藥物 N S

13、R R 1 2 3 4 56 7 9 10 8 吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍 生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮 雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下： 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要的化學學性質(zhì)質(zhì) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 主要的化學學性質(zhì)質(zhì) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 %1 1cm E 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中

14、國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查鹽鹽酸異異丙嗪嗪 H3C H CCH2 O (CH3)2NH H3C H C OH CH2N(CH3)2SOCl2H3C H C Cl CH2N(CH3)2 ()() H3C H C Cl CH2N(CH3)2+ S H N + CH3 S N CH3 N H3CCH3 S N CH3 N H3CCH3 , HCl NaOH HCl, CH3COCH3 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 H3C H C C

15、l CH2N(CH3)2H3C H CCH2 N+ H3C CH3 H3C H CCH+ N(CH3)2 H2O H3C H CCH2OH N(CH3)2 使得最終合成產(chǎn)物變?yōu)椋菏沟米罱K合成產(chǎn)物變?yōu)椋?S N H3C N CH3 H3C 此異構(gòu)體在丙酮中溶解度大，精此異構(gòu)體在丙酮中溶解度大，精 制也不易除去。制也不易除去。 另外，異丙嗪不太穩(wěn)定，易氧化，另外，異丙嗪不太穩(wěn)定，易氧化， 貯藏過程可能分解，貯藏過程可能分解， 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥

16、科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第五節(jié)第五節(jié) 苯并二氮雜卓類藥物苯并二氮雜卓類藥物 N N N N N H N N N Cl H3C O Cl N N H3C Cl OH O Cl O H N CH3 結(jié)構(gòu)特點：結(jié)構(gòu)特點：含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙環(huán)并合而成，其中含氮雜原子、六元和七元環(huán)雙環(huán)并合而成，其中1,4-苯并苯并 二氮雜卓類藥物是目前臨床應用最廣泛的抗焦慮、抗驚厥藥。如：地二氮雜卓類藥物是目前臨床應用最廣泛的抗焦慮、抗驚厥藥。如：地 西泮、硝基地西泮、艾司唑侖、氯氮卓、阿普唑侖、三唑侖、鹽酸氟西泮、硝基地西泮、艾司唑侖、氯氮卓、阿普唑侖、三唑侖、鹽酸氟 西泮、氯硝西泮和奧沙西泮等

17、，其中，除了氯氮卓外，均為地西泮的西泮、氯硝西泮和奧沙西泮等，其中，除了氯氮卓外，均為地西泮的 衍生物。衍生物。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 化學學性質(zhì)質(zhì) 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 碘化鉍鉀試液碘化鉍鉀試液 橙紅色沉淀橙紅色沉淀 放置后放置后 顏色變深顏色變深 2、水解后呈芳伯胺反應、水解后呈芳伯胺反應 氯氮卓和奧沙西泮的鹽酸溶液氯氮卓和奧沙西泮的鹽酸溶液(12)，緩緩加熱煮沸，放冷，加亞硝，緩緩加熱煮沸，放冷，加亞硝 酸鈉和堿性酸鈉和堿性-萘酚試液，生成橙紅色沉淀，后者放置后顏色變暗。萘酚試液，生成橙紅色沉淀，后者放

18、置后顏色變暗。 N N Cl O H N CH3 H+ O NH2 Cl OH NaNO2 O N Cl N HO 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 4、分解產(chǎn)物的反應、分解產(chǎn)物的反應 有機氯化合物，氧瓶燃燒法破壞，生成有機氯化合物，氧瓶燃燒法破壞，生成HCl，以以5%氫氧化鈉溶液吸收，氫氧化鈉溶液吸收， 硝酸酸化，顯氯化物反應。硝酸酸化，顯氯化物反應。 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 IR：地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、氯硝西泮

19、和奧沙西泮地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、鹽酸氟西泮、氯硝西泮和奧沙西泮 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 *s, m, w分別表示熒光的強、中、弱分別表示熒光的強、中、弱 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鑒別試驗鑒別試驗 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 特殊雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 第六節(jié)第六節(jié) 含量測定含量

20、測定 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 非水溶液滴定法 一般方法一般方法 冰醋酸作為溶劑，若滴定氫鹵酸鹽，則加冰醋酸作為溶劑，若滴定氫鹵酸鹽，則加5%醋酸汞的冰醋酸溶醋酸汞的冰醋酸溶 液，用高氯酸液，用高氯酸(0.1mol/L)滴定，并用空白試驗校正。滴定，并用空白試驗校正。 問題討論問題討論 適用范圍：適用范圍：Kb10-8的有機堿鹽的有機堿鹽 酸根影響：高氯酸氫溴酸硫酸鹽酸硝酸酸根影響：高氯酸氫溴酸硫酸鹽酸硝酸 滴定劑穩(wěn)定性：溫度、貯藏條件都有影響滴定劑穩(wěn)定性：溫度、貯藏條件都有影響 終點指示方法：結(jié)晶紫指示劑，電位法終點指示方法：結(jié)晶紫指示劑，電位法 BH+A-+H

21、ClO4BH+ClO4-+HA 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 非水溶液滴定法 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 硫酸奎寧的非水滴定 N N H3CO H H H CH=CH2 HO N N H3CO H H H CH=CH2 HO SO42-+ HClO4 3 H+ H+ N N H3CO H H H CH=CH2 HO N N H3CO H H H CH=CH2 HO + H + + H + HSO4- ClO4- ClO4-ClO4- 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 (QH+)22+SO42-+3HClO4 (Q 2H)2+ HSO4- ClO4-+(Q 2H)2+ 2ClO4- 硫酸奎寧的非水滴定 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 非水溶液滴定法 中國藥科大學中國藥科大學 藥物分析教研室藥物分析教研室 鈰鈰量法 NN Fe(C12H 8N2)3 2+ Fe(C12H 8N2)3 3+ (還原型還原型) 紅色紅色 (氧化型氧化型) 淺藍色淺藍色 C12H8N2溶于亞溶于亞 鐵鹽溶液鐵鹽溶液 吩噻嗪類藥物自身顏色的變化吩噻嗪類藥物自身顏色的變化 N S R N S R N S R -e 滴定開始 Ce4+ + + Free radical 紅色