第四章 新藥的穩(wěn)定性研究

1、第四章 新藥的穩(wěn)定性研究 李鳳姣 程萌萌 李金金 林翠潔 趙陽陽 穩(wěn)定性的含義及目的 藥物穩(wěn)定性的含義：藥物穩(wěn)定性的含義：藥物及其制劑的穩(wěn)定性是評價它們經(jīng) 一定時間后質(zhì)量變化的一種性質(zhì)，有物理穩(wěn)定性、微生物 穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性三個方面。 穩(wěn)定性研究的目的穩(wěn)定性研究的目的：考察原料藥或制劑的性質(zhì)在不同環(huán)境 條件（溫度、濕度、光線等）的影響下隨時間變化的規(guī)律 ，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定 提供科學(xué)依據(jù)以保證臨床用藥安全 第一節(jié) 穩(wěn)定性研究內(nèi)容 一、影響因素試驗 二、加速試驗 三、長期試驗 四、上市后的穩(wěn)定性研究 五、穩(wěn)定性重點考察項目 一、影響因素試驗 作用: （1）了解藥物

2、固有的穩(wěn)定性； （2）為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性， 生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性； （3）選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件； （4）為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)； （5）了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選 擇提供依據(jù)。 一、影響因素試驗 類別： 高溫、高濕、光照； 凍融試驗、配伍試驗、低溫、低濕試驗； PH值、氧、等。 從不同的角度、不同的層面考察藥物的穩(wěn)定性。 一、影響因素試驗 試驗方法 原料藥：置適宜的容器中（稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5MM 的薄層，疏松原料藥攤成10MM的薄層； 制劑 ：先采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層； 若試驗

3、結(jié)果不明確應(yīng)加試2個批號的產(chǎn)品； 一、影響因素試驗 試驗方法試驗方法 1.1.高溫試驗高溫試驗：60 10天；第5、10天樣； 發(fā)生顯著性變化：40 進行試驗； 若60無顯著變化，則不用進行40 試驗。 2.2.高濕試驗：高濕試驗： 恒濕密閉容器； 25、RH90%5%、放置10天， 第5天、10天取樣； 需進行吸濕增重試驗； 吸濕增重5%以上：25、RH75%5%； 液體制劑不進行此項試驗； 恒濕條件：NaCL飽和溶液KNO飽和溶液 3.3.光照試驗：光照試驗： 照度4500Lx500Lx、放置10天，第5天、10天取樣。 一、影響因素試驗 影響因素試驗其他方法： 對于易發(fā)生相分離、黏度減小

4、、沉淀或聚集的藥 品（包括難溶性藥物注射劑、軟膏等）需進行低 溫或凍融試驗； 藥品在運輸、貯存、或使用過程中溫度變化范圍 在冰點以上，進行低溫試驗，在冰點以下進行凍 融試驗。 二、加速試驗 在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包 裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品的穩(wěn) 定性，對藥品在運輸、保存過程中可能會遇到的 短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進行模擬考察，并初 步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下長時間內(nèi)的穩(wěn)定 性。 二、加速試驗 條件：402、RH75% 5%； 時間：6個月；0、1、2、3、6個月末取樣檢測； 如在6個月內(nèi)試驗不符合要求或發(fā)生顯著變化，則 應(yīng)在30 2 、RH65% 5%同法進行6

5、個月試 驗。 二、加速試驗 對采用不可透過性包裝的含有水性介持的制劑，如 溶液劑 、注射劑的穩(wěn)定性研究可不要求相對濕度； 對采用半通透性的容器包裝的藥物，如塑料軟袋注 射液、塑料瓶裝滴眼液等，加速試驗應(yīng)在402 、RH20%5%的條件下進行。 二、加速試驗 常用的塑料軟袋因自身性質(zhì)的原因，具有一定的 透水透氣能力，與外界進行水氣交換，從而導(dǎo)致 容器內(nèi)藥液體積的減少和濃度的升高，不利于臨 床安全合理用藥。 穩(wěn)定性研究中在低濕度條件下進行，以加大容器 內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距，考察包裝阻止溶劑及其 蒸氣外逸的能力，從而驗證包裝對藥品的保護能 力。 對不可透過性的包裝藥品采用外界高濕度以加大 包材內(nèi)外的

6、蒸氣壓差距從而驗證其對水氣等的隔 絕能力。 二、加速試驗 乳劑、軟膏劑、栓劑、泡騰片等直接用302、RH65% 5%的條件進行試驗； 對溫度敏感的藥物（需在冰箱4-8冷藏保存）的加速試 驗可在252、RH60% 5%的條件進行試驗； 需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。 三、長期試驗 長期試驗是在接近上市藥品規(guī)定實際貯存條件下進行，目 的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更能 直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的 最終依據(jù)。 三、長期試驗 條件：252、RH60% 10%（也可在常溫條件下）； 取樣時間：0、3、6、9、12、18第一年每3個月末一次， 第二年6個月末一

7、次，以后每年末一次； 對溫度敏感藥物在62； 對采用半通透性的容器包裝的藥物制劑 252、 RH40% 10%。 四、上市后的穩(wěn)定性研究 在藥品獲準生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥在藥品獲準生產(chǎn)上市后，應(yīng)采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥 品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研品繼續(xù)進行長期試驗。根據(jù)繼續(xù)進行的穩(wěn)定性研 究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一究的結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一 步的確認。步的確認。 藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請 對制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等進行 變更，一般應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變 更后藥品的穩(wěn)定性趨勢，并與變更前的穩(wěn)定性研

8、究資料進行對比，以評價變更的合理性。 五、穩(wěn)定性重點考察項目 穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于 變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有 效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定 性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求，盡量選取 能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。 一般地，考察項目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微 生物學(xué)等幾個方面。具體品種的考察項目設(shè)置應(yīng) 參考中國藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。 五、穩(wěn)定性重點考察項目 劑型劑型 穩(wěn)定性重點考察項目穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥原料藥性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定 的考察項目的考察

9、項目 片劑片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度 膠囊劑膠囊劑 外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水 分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物 注射劑注射劑 外觀色澤、含量、外觀色澤、含量、pHpH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)值、澄明度、有關(guān)物質(zhì) 栓劑栓劑性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、融變時限、有關(guān)物質(zhì) 軟膏劑軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)( (乳膏還應(yīng)檢查有無分層乳膏還應(yīng)檢查有無分層 現(xiàn)象現(xiàn)象) ) 眼膏劑眼膏劑性狀、均勻性、含

10、量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì) 滴眼劑滴眼劑 如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pHpH值、有關(guān)物質(zhì)值、有關(guān)物質(zhì) 如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性如為混懸型，還應(yīng)考察粒度、再分散性 丸劑丸劑 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限 糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、pHpH值值 口服溶液劑口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì) 口服乳劑口服乳劑 性狀、檢查有無分層、含量、有關(guān)物質(zhì)性狀、檢查有無分層、含量

11、、有關(guān)物質(zhì) 口服混懸劑口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性 散劑散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度 第二節(jié) 穩(wěn)定性研究的結(jié)果評價 一、貯存條件的確定 二、包裝材料容器的確定 三、有效期的確定 一、貯存條件的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器， 結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證 采用的包裝材料和容器的合理性。 二、包裝材料容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料和容器， 結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證 采用的包裝材

12、料和容器的合理性。 二、包裝材料容器的確定 對樣品包裝的要求 1.藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果的基礎(chǔ)上選擇合適的包裝； 影響因素試驗時是否帶包裝應(yīng)基于試驗的目的， 一般先采 用不帶包裝進行試驗。 2.加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致； 3.原料藥采用模擬小包裝，所用材料應(yīng)與大包裝一致； 4.已有國家標準藥品的包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料 的特點、與主要成分的相容性等基礎(chǔ)選擇與擬上市產(chǎn)品相 同的包裝材料。 藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當 的統(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié) 果來確定。 由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進行統(tǒng)計分析

13、，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則 取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期 。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的， 則可以不做統(tǒng)計分析。 三、有效期的確定 三、有效期的確定 確定有效期時應(yīng)注意的問題 1.至少對三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性進行研究，而且最好包括不同 規(guī)模樣品的試驗數(shù)據(jù)； 2.進行穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析時，應(yīng)對可以定量的質(zhì)量指標 進行方差分析，以確定不同批次樣品之間是否存在統(tǒng)計學(xué) 差異。對小試、中試、和大生產(chǎn)樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行方差 分析尤為重要。如果不同規(guī)模樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)沒有 統(tǒng)計學(xué)差異，則可以認為將來生產(chǎn)時不同批次產(chǎn)品的穩(wěn)定 性沒有差異； 3.因不同國家和地區(qū)的氣候條件不同，長期留樣試驗條件 的設(shè)定主要依據(jù)當?shù)鼗驍M銷售地區(qū)氣候條件； 穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容 1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、生產(chǎn)者、原 料藥的來源、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。并應(yīng)明確 給出穩(wěn)定性考察中各個批次的批產(chǎn)量； 2.各穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕 度、容器等，應(yīng)明確包裝系統(tǒng)的狀態(tài)，如包材類型 、形狀和顏色 3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標的限度要求； 穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容 4. 在研究起始和試驗中間各個取樣點獲得的實際分析 數(shù)據(jù)，以表格的方式提交，并附相應(yīng)圖譜，包括所 有可能的含量測定和有關(guān)物質(zhì)圖譜。 5.檢測結(jié)果應(yīng)如實申報數(shù)據(jù)，不宜