臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化課件

1、臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化1 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化2 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化3 三酯OCH CH2OCR1 O CR2 O CH2OC O R3 CH3 CH3CH3 CH3 CH3 CH3 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化4 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化5 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化6 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化7 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化8 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化9 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化10 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化11 乳糜 微粒 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化12 Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosc

2、lerosis 2000; 149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化13 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化14 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化15 Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:9763-970. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化16 Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:227-238. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化17 Rye KA et al. Atherosclerosis 199

3、9;145:227-238. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化18 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化19 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化20 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化21 CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH CH2-O-C-(CH2)14-CH3 O CH2-O-C-(CH2)16-CH3 O O 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化22 OCH CH2OCR1 O CR2 O CH2OC O R3 HOCH CH2OH CH2OH 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化23 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化24 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化25 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化26 CH2CH2CH2RC O SCoA C O SC

4、oACHCHCH2R CH2C O SCoACHCH2R OH CH2C O SCoACCH2R O CH3C O SCoA CH2CH2CH2Rn-2C O SCoA 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化27 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化28 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化29 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化30 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化31 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化32 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化33 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化34 NHCH2CH2CONHCH2CH2SHOPOCH2CCHCO CH3 CH3 OH OH O CH2CH HN CO 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化35 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化36 臨床血脂學(xué)

5、與動脈粥樣硬化37 CO CH3 SCoA ATP ADP, Pi CO2 acetyl CoA acetyl CoA carboxylase CO CH2 SCoA COOH malonyl CoA CO CH2 SACP COOH CoASH acyl transferase malonyl acyl carrier protein ACP-SH CO2 -keto-acyl ACP synthase CO CH2 SACP C CH2 O R NADPH NADP+ CO CH2 SACP HC CH2 R OH -keto-acyl ACP reductase H2O CO CH SA

6、CP CH CH2 R -hydroxy-acyl ACP dehydratase NADPH NADP+ CO CH2 SACP CH2 CH2 R enoyl ACP reductase keto-acyl ACP hydroxy-acyl ACP enoyl ACPfatty acyl ACP CH2 R C S O ACP fatty acyl ACP 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化38 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化39 CH3 CH3CH3 CH3 CH3 CH3 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化40 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化41 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化42 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化43 臨床血脂學(xué)

7、與動脈粥樣硬化44 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化45 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化46 Cell Membrane Liver Peripheral tissues VLDL, IDL, LDL LDL receptor LCATCETP FC CECE TG TG CE HDLHDL Free cholesterol (FC) Triglycerides Cholesterol esters CETP Cholesteryl ester transfer protein LCATLecithin cholesterol acyltransferase SR-BI 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化47 臨床血

8、脂學(xué)與動脈粥樣硬化48 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化49 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化50 AI C-II C-I E E AII AII AII E E 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化51 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化52 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化53 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化54 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化55 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化56 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化57 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化58 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化59 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化60 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化61 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化62 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化63 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化64 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化65 臨

9、床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化66 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化67 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化68 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化69 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化70 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化71 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化72 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化73 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化74 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化75 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化76 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化77 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化78 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化79 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化80 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化81 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化82 洛杉磯退伍軍人研究 (Los Angeles Veterans Study, LAVS) 奧

10、斯陸一級預(yù)防試驗 (Oslo Primary Prevention Trial) 多危險因素干預(yù)試驗 (MRFIT) 歐洲協(xié)作研究 (The European Collaborative Trial) 飲食與再梗死試驗 (DART) 手術(shù)控制高脂血癥試驗 (POSCH) 血脂研究臨床中心與CHD一級預(yù)防試驗 (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) (LRC-CPPT) 冠心病干預(yù)研究 (Coronary InterventionsStudy, CIS) 降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之一 (Cholesterol-L

11、owering Atherosclerosis Study, CLAS-I) 降低膽固醇與的動脈粥樣硬化研究之二 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-II) 圣托馬斯粥樣硬化消退研究 (St Thomas Atherosclerosis Regression Study, STARS) 冠心病藥物治療方案 (coronary Drug Project, CDP) 家族性動脈粥樣硬化治療研究 (FATS) 監(jiān)測動脈粥樣硬化消退研究 (MARS) 無癥狀性頸動脈斑塊研究 (ACAPS) 老年人降膽固醇計劃 (CRISP) 加拿大冠狀動

12、脈粥樣硬化干預(yù)試驗 (CCAIT) 空軍得州克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預(yù)防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 北歐辛伐他汀生存研究 (4S) 多中心抗動脈粥樣瘤研究 (MAAS) 普伐他汀對冠心病患者冠狀動脈粥樣病變消退影響的研究 (REGRESS) Kuopio動脈粥樣硬化預(yù)防研究 (KAPS) 西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究 (WOSCOPS) 普伐他汀限制冠狀動脈粥樣硬化I (PLAC I) 普伐他汀限制冠脈粥樣硬化研究II (PLAC-II) 膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件試驗 (CARE) 普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù) (LIPID) 世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗 (WHO Cooperative Tr

13、ial) 赫爾辛基心臟研究 (Helsinki Heart Study, HHS) 吉非羅齊冠心病冠脈造影試驗 (LOCAT) 苯扎貝特對年青男性心肌梗死后冠心病進(jìn)展影響研究 (BECAIT) 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化83 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化84 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化85 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化86 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化87 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化88 Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化89 Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:197-204.

14、臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化90 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化91 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化92 Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化93 Gu L et al. Mol Cell 1998;2:275-281. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化94 * 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化95 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化96 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化97 Smith JD et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:8264-8268. Qiao JH et al. Am J Pathol 1997;1

15、50:1687-1699. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化98 Rajavashisth T et al. J Clin Invest 1998;101:2702-2710. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化99 Lumen Lipid Core Fibrous cap Shoulder Intima Media Elastic lamin Internal External 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化100 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化101 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化102 Galis ZS et al. J Clin Invest 1994;94:2493-2503. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化103 臨床血脂

16、學(xué)與動脈粥樣硬化104 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化105 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化106 對照組高脂組治療組 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化107 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化108 Moreno PR, et al. Circulation 2002;105:923-927 Lipid Fibrotic Thin Cap Thick Cap Macrophages No Macrophages 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化109 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化110 Endothelium Blood Monocyte Circulating LDL “Trapped” LDL Sub-endothelium O

17、xidative stress Oxidative stress * Minimally modified * * * * * Fully modified Pro-atherogenic effect on arterial cells Cytotoxicity Macrophage Foam cell Atherosclerotic lesion HDL, VLDL, LDL, Lp(a) Smooth muscle cells 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化111 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化112 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化113 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化114 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化115 臨

18、床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化116 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化117 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化118 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化119 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化120 LDL動脈粥樣硬化 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化121 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化122 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化123 O2- O2- 多不飽和脂肪酸 雙鏈斷裂 ApoB 共軛 雙烯 修改LDL表面結(jié)構(gòu) Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化124 巨噬細(xì)胞 吸煙 運動 飲食 藥物 血壓 Daniel S, et al. Nature Med

19、icine. 2002 Nov; 8(11):1211-7 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化125 OX-LDL作用文 獻(xiàn) 誘導(dǎo)單核細(xì)胞綁定粘附到內(nèi)皮細(xì)胞 Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, 13597-13607 (1997) 仿血小板活化因子(PAF)作用 Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) 增強(qiáng)組織因子(TF)活性 Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, 28395-28404 (1999) 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-SCF)基因表達(dá)

20、Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) 增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)基因表達(dá) Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, 2039-2046 (1991) 增強(qiáng)血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表達(dá) Cybulsky, M.I. et al.Science 251, 788-791(1991) 誘導(dǎo)脂肪合成酶(FAS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 Sata, M. et al.J. Clin. Invest. 102, 1682-1689 (1998) 誘導(dǎo)IL-1,IL-8表達(dá) Terkelt

21、aub, R. et al.Arterioscler Thromb. 14, 47-53 (1994) 抑制一氧化氮NO釋放及其保護(hù)內(nèi)皮功能 Murohara, T. et al.Am. J. Physiol. 267, H2441-H2449 (1994) 增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的合成 Jimi, S. et al.Atherosclerosis 116, 15-26 (1995) 促進(jìn)Ca+細(xì)胞內(nèi)流 Thorin, E. et al.Atherosclerosis 114, 185-195 (1995) 激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-B) Brand, K. et al.Arterioscler

22、. Thromb. Vasc. Biol. 17, 1901-1909 (1997) 誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MMP-1)表達(dá) Rajavashisth, T.B. et al.J. Biol. Chem. 274, 11924- 11929 (1999) 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化126 作 用MM-LDLOX-LDL 細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集NoYes 與ApoB交連形成共軛雙烯NoYes 與清道夫受體結(jié)合NoYes 與LDL-R結(jié)合YesNo 激活炎性因子YesNo 抑制內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF) NoYes 免疫抗原性NoYes 細(xì)胞毒作用NoYes 趨化血漿單核細(xì)胞NoYes 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡No

23、Yes 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化127 原型LDLMM-LDLOX-LDL LDL氧化修飾程度 對慢性炎癥的誘導(dǎo)作用 細(xì)胞毒作用 Judith A. et al. Circulation. 1995;91:2488-2496 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化128 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化129 0.0 1.0 2.0 3.0 Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714. 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化130 Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B12B. Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A90A 臨床血

24、脂學(xué)與動脈粥樣硬化131 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化132 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化133 迄今為止AS的確切機(jī)制尚未完全闡明， 近年來較一 致的認(rèn)為: 多種危險因素 內(nèi)皮功能紊亂(炎癥的啟動因子) OX-LDL浸潤形成泡沫細(xì)胞(關(guān)鍵環(huán)節(jié)) 細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、生物酶 及平滑肌細(xì)胞增值遷移 導(dǎo)致動脈壁炎癥 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化134 內(nèi)皮功能損傷是AS的始動環(huán)節(jié) 泡沫細(xì)胞形成AS的早期表現(xiàn) LDL的氧化修飾是泡沫細(xì)胞形成的 關(guān)鍵環(huán)節(jié) 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化135 血管內(nèi)皮 平滑肌細(xì)胞 單核細(xì)胞 淋巴細(xì)胞 血小板 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化136 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化137 臨床血脂學(xué)與動

25、脈粥樣硬化138 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化139 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化140 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化141 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化142 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化143 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化144 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269: 3015-3023 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化145 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化146 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化147 國際工作組,歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會指南, 1998 臨床血脂學(xué)與

26、動脈粥樣硬化148 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化149 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化150 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化151 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化152 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化153 + + 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化154 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化155 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化156 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化157 + 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化158 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化159 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化160 ClC O O CH3 CH3 CCOOCH CH3 CH3 ClOC COOC2H5 CH3 CH3 CCOOH CH3 CH3 CH2OCH2CH2CH2 CH3 CH3 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化161 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化162 + LXL/RXR ACAT + + + + + 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化163 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化164 臨床血脂學(xué)與動脈粥樣硬化165 O H CH3 CH3 H3C H3C O HO H3C H O O H CH3 H H3C HO OH HO COONa H H H3C O O H CH3 H H3C