應(yīng)用化工畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）青霉素?；钢?APA

1、xxx 化 工 醫(yī) 藥 職 業(yè) 技 術(shù) 學(xué)院畢 業(yè) 論 文青霉素?；钢?-apa學(xué)生姓名 班 級(jí) 煤化 專業(yè)名稱 應(yīng)用化工(煤化工方向)系部名稱 化學(xué)與環(huán)境工程系 指導(dǎo)教師 提交日期 2011年1月4日 化 學(xué) 與 環(huán) 境 工 程 系 摘要6氨基青霉烷酸(6-apa)是重要的抗生素藥物中間體之一，目前均采用青霉素?；该复倭呀馇嗝顾孬@得。本文介紹近年來(lái)青霉素酰化酶催化青霉素水解的研究進(jìn)展，青霉素?；傅男再|(zhì)及其催化機(jī)理，青霉素?；傅墓潭ɑ椒?，青霉素酰化酶反應(yīng)器的設(shè)計(jì)，反應(yīng)介質(zhì)工程的研究進(jìn)展。 青霉素?；?penicillin acylase，penicillin amidase，pen

2、icillin， ami dohydralse，ec 3.5.1.11)可以裂解青霉素獲得重要的醫(yī)藥原料6氨基青霉烷(6-apa)。在自然界中來(lái)源廣泛，細(xì)菌、放線菌、酵母和高等真菌都可以產(chǎn)生青霉素?；?。盡管有報(bào)道推測(cè)青霉素酰化酶是在代謝芳香族化合物作為碳源的過(guò)程中具有一定的作用，但產(chǎn)生的機(jī)理仍未明確。隨著工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展，環(huán)境污染的加重，生物催化綠色浪潮隨之興起，青霉素酰化酶的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，圍繞著青霉素?；该复倭呀馇嗝顾刂苽?-apa的研究也備受關(guān)注，作為一種重要的工業(yè)酶，青霉素?；冈谥苽?-apa中的應(yīng)用已經(jīng)有近三十年的歷史了。本文對(duì)這一方向近年來(lái)的發(fā)展做一綜述。 目錄第一章 酶的性

3、質(zhì)及其催化機(jī)理1第二章 青霉素?；傅墓潭ɑ?第三章 青霉素?；复呋a(chǎn)6-apa5 第一節(jié) 兩相系統(tǒng)中裂解青霉素的研究5 第二節(jié) 離子液體系統(tǒng)中裂解青霉素的研究7 第三節(jié) 反應(yīng)器及其他技術(shù)7第四章 結(jié)語(yǔ)9參考文獻(xiàn)10致謝11第一章 酶的性質(zhì)及其催化機(jī)理根據(jù)青霉素?；冈诖呋夥磻?yīng)時(shí)所偏愛(ài)的底物不同，可將青霉素酰化酶分為3類：青霉素g?；?、青霉素v?；负桶逼S西林?；浮＝陙?lái)的研究發(fā)現(xiàn)，自然界仍然存在其它種類的青霉素酰化酶，如從放線菌中分離到的青霉素酰化酶可以水解一些天然脂肪族的青霉素，因此可以定義為青霉素k酰化酶。青霉素?；复呋獾牡孜锝Y(jié)構(gòu)非常相近，但是青霉素?；傅慕Y(jié)構(gòu)上差別較

4、大。來(lái)源于大腸埃希菌(escherichia coli)的青霉素g?；妇哂幸粋€(gè)20.3ku的亞基和一個(gè)68.4ku的亞基。來(lái)源于球形芽孢桿菌(bacillus sphaericus)的青霉素v?；甘撬膫€(gè)34.7ku亞基組成的四聚體。這兩類酶都是n末端親核水解酶的大家族成員，n末端親核水解酶的共同點(diǎn)是在n末端具有催化殘基。雖然青霉素v?；傅挠H核殘基是絲氨酸，青霉素g酰化酶的親核殘基是半胱氨酸，但是它們的折疊卻是驚人的相似，都具有一個(gè)四層的催化活核心結(jié)構(gòu) 。通過(guò)對(duì)來(lái)源于大腸埃希菌的青霉素g酰化酶的研究發(fā)現(xiàn)，它具有唯一活性中心，兩個(gè)亞基緊密交織在一起，組裝成腎臟形，中間有一凹槽，雜-二聚體的大

5、小表示為7nm5nm5.5nm。兩者之間沒(méi)有明顯的分離區(qū)域，亞基之間接觸角痕大，20%為疏水氨基酸，酶與苯乙酸、苯甲基磺酰氟化物(pmsf)的結(jié)合部位位于底物側(cè)鏈的結(jié)合部位。這些抑制劑的苯基部位直接伸到酶分子疏水袋。met142，phe146，phe57，trp154，ile177位于疏水袋兩側(cè)，ser67封住疏水袋的底部袋口，由ser1和asn241的側(cè)鏈和23，69的主鏈氮原子組成。mcvey等采用多底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制，用x晶體衍射測(cè)定了底物苯乙酸、3，4二羥基苯乙酸、2，5二羥基苯乙酸、p硝基苯乙酸等與青霉素酰化酶形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，這些復(fù)合物結(jié)構(gòu)揭示了底物結(jié)合區(qū)域構(gòu)象的變化可能作為酶自

6、催化的開(kāi)關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)arg 263參與了與底物的結(jié)合并協(xié)助asn 241的定位，phe 146是底物進(jìn)入活性中心的開(kāi)關(guān)，酶活性高度依賴于asn 241，在催化中心部位，241 asn會(huì)導(dǎo)致形成氧陽(yáng)離子的洞，而且對(duì)底物與ser 1也起到定位的作用，所以準(zhǔn)確地說(shuō)，青霉素?；傅拇呋钚灾行氖莝erasn二聯(lián)體。青霉素?；傅乃馇嗝顾豨的機(jī)制是1995年由duggleby等闡明，青霉素?；钢饕善鋪喕鵱末端絲氨酸殘基發(fā)揮水解?；饔?。酶促水解反應(yīng)是通過(guò)酶活性中心和底物分子形成一個(gè)四面體中間物進(jìn)行的，四面體中磺酸基團(tuán)與半縮醛非常相似。且這一四面體形成和解體是一個(gè)可逆的過(guò)程，羰基的質(zhì)子化使得其碳原子

7、更容易受到親核進(jìn)攻。-1絲氨酸殘基的o處于利于進(jìn)攻羰基碳原子的位置。絲氨酸的o親核進(jìn)攻青霉素g的酰胺鍵羰基碳原子后形成一個(gè)氧負(fù)離子四面體中間物，通過(guò)23和69的主要酰胺基團(tuán)及241 asn側(cè)鏈的n相互作用從而保持穩(wěn)定，當(dāng)釋放6apa時(shí)，這個(gè)四面體中間物就發(fā)生解體。接著?；甘艿剿肿拥倪M(jìn)攻而產(chǎn)生另一個(gè)四面體中間物，同樣通過(guò)23和69的主要酰胺基團(tuán)與241asn側(cè)鏈的n相互作用而穩(wěn)定，當(dāng)苯乙酸被釋放時(shí)，同時(shí)這個(gè)四面體結(jié)構(gòu)發(fā)生解體。 第二章 青霉素?；傅墓潭ɑ阜ㄉa(chǎn)6-apa大多采用固定化酶，固定化酶同游離酶相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，比如高穩(wěn)定性，可以重復(fù)使用或者連續(xù)使用，容易從反應(yīng)液中分離，可以有

8、效防止對(duì)產(chǎn)物的蛋白污染和微生物污染等。 青霉素?；复呋馇嗝顾豨機(jī)理質(zhì)取決于酶本身和固定化載體，兩者相互作用賦予了固定化酶的生物化學(xué)、機(jī)械以及動(dòng)力學(xué)等性。酶的固定化方法主要有吸附法、共價(jià)耦聯(lián)法、包埋法和交聯(lián)法，這些方法在青霉素?；傅墓潭ɑ芯恐卸加脩?yīng)用，按照載體的類型主要分為有載體固定化和無(wú)載體固定化技術(shù)。 在有載體固定化技術(shù)中，由于吸附法特異性低，固定化酶的不夠穩(wěn)定，蛋白質(zhì)容易從載體上脫落，因此在青霉素酰化酶的固定化中使用越來(lái)越少。在共價(jià)耦聯(lián)法中，固定化載體是研究的核心內(nèi)容之一，rhm公司在20世紀(jì)70年代推出的eupergit c是最常用的環(huán)氧樹(shù)脂載體，青霉素?；冈谥行曰蛘邏A性的條

9、件下通過(guò)親核攻擊使得酶的游離氨基同eupergit c的環(huán)氧基相連，獲得的固定化酶穩(wěn)定性很高，可使用800批后仍具有60%的初始活性。sephabeads fpep是另一類環(huán)氧基載體，在結(jié)構(gòu)上同eupergit c非常相似，表面的環(huán)氧基密度可高達(dá)100mol/ml，這樣酶和載體的相互作用很強(qiáng)，可以大大提高青霉素?；傅姆€(wěn)定性，在45下懸浮8d酶的活力沒(méi)有明顯損失。amberlite xad7是一種多孔聚甲基丙烯酯類樹(shù)脂，在激活后具有游離的醛基，可以同酶發(fā)生共價(jià)耦聯(lián)。除了樹(shù)脂外，還有醛瓊脂糖凝膠和明膠殼聚糖也通常作為青霉素固定化的載體。青霉素?；冈跓o(wú)機(jī)載體如經(jīng)過(guò)活化的硅膠、分子篩等介孔材料、硅

10、藻土等載體上的固定化研究也得到開(kāi)展，在無(wú)機(jī)材料上固定化的優(yōu)點(diǎn)是材料便宜易得。 青霉素?；敢部梢酝ㄟ^(guò)無(wú)載體的固定化技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，交聯(lián)酶晶體(crosslinked enzyme crystals，clecs)和交聯(lián)酶聚集體(crosslinked enzyme aggregates，cleas)是最常用的兩類固定化技術(shù)。交聯(lián)酶晶體一般分兩步進(jìn)行，首先是將一定濃度的蛋白質(zhì)溶液結(jié)晶，然后采用雙功能試劑如戊二醛將酶進(jìn)行交聯(lián)，在固定化過(guò)程中結(jié)晶是獲得交聯(lián)酶晶體的關(guān)鍵。交聯(lián)酶晶體非常穩(wěn)定，青霉素?；傅慕宦?lián)酶晶體在進(jìn)行1000批反應(yīng)后仍然保留了70%的初始活性。由于獲得青霉素?；傅木w難度較大，所以交聯(lián)

11、酶晶體的應(yīng)用受到一定的限制。cao等分別采用硫酸銨、叔丁醇和peg 8000做為沉淀劑，用戊二醛作為交聯(lián)劑制備了青霉素?；附宦?lián)酶聚集體，發(fā)現(xiàn)用叔丁醇做為沉淀劑獲得的交聯(lián)酶聚集體活性最高。mateo等采用聚醛葡聚糖作為交聯(lián)劑獲得了高活性的交聯(lián)酶聚集體。交聯(lián)酶晶體和交聯(lián)酶聚集體在有機(jī)介質(zhì)中表現(xiàn)出良好的活性，在非水相酶催化中具有良好的應(yīng)用前景，sheldon在這方面做了詳細(xì)綜述。 第三章 青霉素?；复呋a(chǎn)6-apa6-apa是-內(nèi)酰胺抗生素工業(yè)中的重要中間體，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)修飾可以獲得阿莫西林、氨芐西林等重要的抗生素藥物。1970年，gistbrocades(后為dsm的子公司)開(kāi)始化學(xué)法生產(chǎn)6ap

12、a，稱為“delft裂解”，這種化學(xué)工藝延續(xù)了1020年，由于使用了大量的有毒害試劑，而且需要-40的低溫，耗能嚴(yán)重，已經(jīng)被淘汰。目前，工業(yè)生產(chǎn)6-apa都已采用酶法裂解工藝，年產(chǎn)量已經(jīng)達(dá)到20000噸以上25。由于6-apa在-內(nèi)酰胺抗生素工業(yè)中的重要作用及其巨大的市場(chǎng)，青霉素酰化酶生產(chǎn)6-apa的新工藝和新技術(shù)不斷涌現(xiàn)。 第一節(jié) 兩相系統(tǒng)中裂解青霉素的研究 (1)水有機(jī)相系統(tǒng) 青霉素在發(fā)酵結(jié)束后，需要在有機(jī)溶劑體系中且較低ph2.05.5的條件下進(jìn)行萃取后成鹽，通過(guò)結(jié)晶獲得青霉素的鉀鹽或者鈉鹽，再進(jìn)行溶解后進(jìn)行酶法裂解。由于這個(gè)過(guò)程需要進(jìn)行成鹽結(jié)晶等復(fù)雜的操作，所以研究熱點(diǎn)集中于青霉素萃取

13、后在低的ph下直接在兩相系統(tǒng)中進(jìn)行酶法裂解，大大簡(jiǎn)化了操作工藝流程。兩相系統(tǒng)中青霉素g、6-apa和苯乙酸都會(huì)在兩相中進(jìn)行分配，苯乙酸在有機(jī)溶劑中的分配系數(shù)受ph影響很大，所以青霉素的水解平衡依賴于ph。在低的ph下，苯乙酸很容易被萃取到有機(jī)相中，6-apa也可以得到結(jié)晶，導(dǎo)致產(chǎn)物的濃度不斷降低，使反應(yīng)向水解的方向進(jìn)行，這樣可以獲得高的轉(zhuǎn)化率。在正丁醇水雙相系統(tǒng)中進(jìn)行青霉素g的酶水解，通過(guò)多級(jí)逆流萃取可以獲得較高收率，在50mmol/l青霉素g的底物濃度，起始ph為2.9的條件下，6-apa收率可達(dá)94%。ph較低時(shí)水解青霉素g將導(dǎo)致青霉素g和產(chǎn)物6-apa的降解；較高的ph則有利于青霉素g和

14、6-apa的穩(wěn)定，ph從3.5提高到5.5，6-apa的降解常數(shù)從8.410-3/h降低到3.610-3/h，半衰期從也從82h提高到192h。同時(shí)，青霉素酰化酶在ph8.0附近時(shí)具有較高的活性，較低的ph并不利于發(fā)揮酶的最大催化效率。另外在雙相系統(tǒng)中萃取青霉素g的有機(jī)溶劑如正丁醇或甲基異丁基甲酮(mibk)可導(dǎo)致酶的變性，在正丁醇飽和的水溶液下青霉素?；笐腋?2d活力下降了58%。針對(duì)青霉素?；傅牟环€(wěn)定問(wèn)題，采用反相膠團(tuán)體系，將青霉素?；赴裨赼ot/異辛烷反膠團(tuán)中，活力與水相相比有提高，水解6h后的轉(zhuǎn)化率可達(dá)70%以上。采用親水化共價(jià)交聯(lián)技術(shù)將固定化青霉素?；高M(jìn)行處理，在酶的周圍制

15、造一個(gè)親水的微環(huán)境，這樣固定化青霉素酰化酶在有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性大大提高，選擇甲基異丁基甲酮作為兩相系統(tǒng)中的有機(jī)相，在32、ph8.0的條件下懸浮400h，活力僅損失15%，6-apa收率也可達(dá)到96%。可以預(yù)言，兩相系統(tǒng)的發(fā)展將會(huì)大大簡(jiǎn)化青霉素?；杆馇嗝顾豨的傳統(tǒng)工藝，使酶法生產(chǎn)6-apa的成本大大降低。 (2)濁點(diǎn)系統(tǒng) 非離子表面活性劑溶液與離子型表面活性劑溶液性質(zhì)不同，在達(dá)到一定的溫度或者有添加物存在的條件下，溶液會(huì)自動(dòng)分相形成表面活性劑濃度很小的稀相(dilute phase)和富含表面活性劑的凝聚層相(surfactantrich phase)，這個(gè)系統(tǒng)稱為濁點(diǎn)系統(tǒng)(cloud p

16、oint system)。采用表面活性劑tergitol tmn3形成濁點(diǎn)系統(tǒng)，在控制適當(dāng)?shù)膒h3.06.0的條件下可以實(shí)現(xiàn)將青霉素和6-apa分配于稀相，苯乙酸可以直接提取到凝聚層相，緩解產(chǎn)物的抑制作用，提高6-apa的收率。同時(shí)，隨著表面活性劑量的增加，6-apa可以達(dá)到91%的收率。wang等用搖瓶模擬了離散逆流反應(yīng)器中青霉素?；杆馇嗝顾氐膶?shí)驗(yàn)，青霉素水解和苯乙酸提取可以同時(shí)進(jìn)行。逆流作用形成ph梯度有利于青霉素水解過(guò)程的進(jìn)行，但由于青霉素水解的最佳ph相對(duì)較高，產(chǎn)物萃取的最佳ph相對(duì)較低，所以要獲得一個(gè)具有較高產(chǎn)物濃度，又有較高收率的反應(yīng)是比較困難的。在濁點(diǎn)系統(tǒng)中，影響反應(yīng)的主要因

17、素有初始ph、底物濃度、表面活性劑與水溶液的比例以及固定化酶用量等。平衡ph受初始ph影響較大，對(duì)水、有機(jī)相兩相系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，濁點(diǎn)系統(tǒng)中容易保持相對(duì)較高的ph，水相中產(chǎn)物6-apa的濃度較高，同時(shí)青霉素?；冈谳^高的ph條件下也具有較高的穩(wěn)定性。濁點(diǎn)系統(tǒng)作為新型反應(yīng)體系，具有使用的非離子表面活性劑是綠色溶劑，極性范圍較高，對(duì)于中度極性的產(chǎn)物或底物容易進(jìn)行分離，容易回收利用，商品化非離子表面活性劑較多且價(jià)格相對(duì)較低，故濁點(diǎn)系統(tǒng)在青霉素水解中具有一定的工業(yè)應(yīng)用前景。 (3)雙水相體系 雙水相體系是指某些高聚物之間或者高聚物與無(wú)機(jī)鹽之間在水中以適當(dāng)濃度溶解后形成的互補(bǔ)相溶的兩相或者多相體系。雙水相體系已

18、經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生物大分子物質(zhì)的分離純化，由于雙水相體系具有界面張力小，傳質(zhì)阻力小，能夠快速達(dá)到分離平衡，成相的高聚物通常采用peg，peg對(duì)于酶等生物活性物質(zhì)不存在破壞作用，利用底物、產(chǎn)物的相分配系數(shù)不同來(lái)消除產(chǎn)物抑制，提高收率等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)在生物催化領(lǐng)域得到重視，在生物分離領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。1984年，andersson等最早將雙水相體系應(yīng)用于青霉素的酶法水解，在8.9% peg 20000和7.6%磷酸鉀兩相系統(tǒng)中研究了青霉素?；杆馇嗝顾?，并對(duì)酶進(jìn)行了多次回收使用。利用peg20000和dextran t70構(gòu)成的雙水相系統(tǒng)，37條件下，6-apa收率高于90%，由于6-apa可直

19、接從上相進(jìn)行結(jié)晶，簡(jiǎn)化了后期分離純化工藝，最終得到96%純度的6-apa。采用全細(xì)胞青霉素?；复呋馇嗝顾豨可以在peg6000和磷酸鉀構(gòu)成的雙水相體系中進(jìn)行，細(xì)胞和底物分配在下相，產(chǎn)物都分配在上相，酶無(wú)需純化，產(chǎn)物對(duì)酶活的抑制作用降低，有效降低生產(chǎn)成本。轉(zhuǎn)化10批次以上細(xì)胞的青霉素?；该富盍Σ砰_(kāi)始降低，全細(xì)胞催化制備催化劑比較簡(jiǎn)單，但缺點(diǎn)是催化劑的壽命較短，不能長(zhǎng)期使用。最近，金科銘等研究了在兩種高聚物(padb對(duì)ph敏感，pnbc對(duì)光敏感)中青霉素g的水解，雖然6-apa的收率僅為85%左右，但是由于成相聚合物在反應(yīng)后通過(guò)光照和ph變化進(jìn)行回收，回收率達(dá)到了95%98%，這樣降低了成

20、本，使雙水相系統(tǒng)在生產(chǎn)6-apa工藝中極具競(jìng)爭(zhēng)力。 第二節(jié) 離子液體系統(tǒng)中裂解青霉素的研究離子液體是指在室溫或者接近室溫時(shí)完全由離子組成的液體物質(zhì)。離子液體由于沒(méi)有蒸氣壓，所以不揮發(fā)，具有較好的熱穩(wěn)定性。一般由有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)陰離子構(gòu)成，改變陰陽(yáng)離子的組成，可以合成不同性質(zhì)的離子液體。作為一種綠色溶劑，離子液體最近受到廣泛關(guān)注，已經(jīng)作為反應(yīng)介質(zhì)應(yīng)用于生物轉(zhuǎn)化。離子液體作為介質(zhì)的生物催化主要以脂肪酶為模型來(lái)催化轉(zhuǎn)酯、酯化、水解和氨解等反應(yīng)。近來(lái)在制備6-apa也有應(yīng)用，采用長(zhǎng)鏈咪唑類離子液體c14mimcl(1-十四烷基3-甲基咪唑氯鹽)形成反膠團(tuán)溶液，進(jìn)行青霉素g酶法水解的研究，發(fā)現(xiàn)在不加底物

21、的情況下，在ph7.0時(shí)，離子液體對(duì)青霉素?；傅娜芙庑允莄tab陽(yáng)離子表面活性劑構(gòu)成的反膠團(tuán)溶液的2.3倍，酶活力和穩(wěn)定性也比在ctab膠團(tuán)溶液高50。zhang等制備了六氟化磷鹽bmimpf6、1-丁基、3-甲基咪唑的四氟化硼鹽bminbf4、二氰氨基合1一甲基一3一丁基咪唑bmimdca、omimbf4四種離子液體，在這四種離子液體與水形成的兩相溶液中進(jìn)行青霉素g的水解，發(fā)現(xiàn)在bmimpf6中酶具有較高的穩(wěn)定性且具有較高的轉(zhuǎn)化率。basso等52在控制水活度的條件下，研究了青霉素?；冈谟蓛煞N陽(yáng)離子omim、bmim和三種陰離子bf4-、pf6-、ch3oso3-構(gòu)成六種不同的離子液體中

22、的穩(wěn)定性， 發(fā)現(xiàn)青霉素?；冈趏mimpf6-中有較好的穩(wěn)定性，而且酶的穩(wěn)定性受陰離子的影響較大。 第三節(jié) 反應(yīng)器及其它技術(shù)選擇合適的反應(yīng)器，對(duì)提高6-apa的產(chǎn)量和質(zhì)量非常重要。固定化青霉素?；阜磻?yīng)器通常有攪拌釜式、柱式填充床、中空纖維膜、電滲析耦合反應(yīng)器等，各自特點(diǎn)和優(yōu)缺點(diǎn)在龔俊波等的綜述中已經(jīng)詳細(xì)敘述，在此不再贅述。本文就青霉素酰化酶反應(yīng)器中采用的相關(guān)技術(shù)做一簡(jiǎn)單介紹。在電滲析耦合反應(yīng)器中，通過(guò)電滲析將產(chǎn)物苯乙酸和6-apa同反應(yīng)溶液分離，降低產(chǎn)物抑制作用，使得水解反應(yīng)速率提高了近兩倍，青霉素g的轉(zhuǎn)化率從94.8%提高到96.1%。膜分離也是酶法生產(chǎn)6-apa的主要技術(shù)之一，采用耦聯(lián)超

23、濾膜反應(yīng)器進(jìn)行青霉素g的酶法水解是可行的，但是耦合膜反應(yīng)器或者僅僅采用膜反應(yīng)器的效果并不理想，特別是在高濃度底物的條件下，轉(zhuǎn)化率較低，膜的成本也較高，所以出現(xiàn)了電膜反應(yīng)器或者將膜反應(yīng)器與電滲析相耦聯(lián)的技術(shù)。pribyl等采用離子交換膜設(shè)計(jì)了電膜反應(yīng)器，發(fā)現(xiàn)在優(yōu)化條件下相對(duì)產(chǎn)率可以提高80%，該反應(yīng)器可以用于青霉素g的連續(xù)水解中。 產(chǎn)量超過(guò)85%的6-apa主要是采用青霉素g?；杆馇嗝顾豨得到的。但shewale指出，如果采用青霉素v?；杆馇嗝顾豽來(lái)獲得6-apa，則具有更大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榍嗝顾豽在低ph條件下比青霉素g更穩(wěn)定，能夠避免青霉素v在較低ph條件下從發(fā)酵液中提取時(shí)所產(chǎn)生的降解；

24、而且青霉素v?；副惹嗝顾豨?；妇哂懈鼜V泛的ph適應(yīng)性和更高的穩(wěn)定性，在水解反應(yīng)中還可以得到更高的收率。 第四章 結(jié)語(yǔ)由于青霉素類抗生素藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，青霉素?；冈卺t(yī)藥工業(yè)中的重要作用將越來(lái)越大。因此，對(duì)反應(yīng)器和反應(yīng)介質(zhì)的優(yōu)化和創(chuàng)新的研究將會(huì)推動(dòng)6-apa的生產(chǎn)。篩選性能更優(yōu)越的青霉素?；府a(chǎn)生菌株，進(jìn)行發(fā)酵工藝優(yōu)化獲得高產(chǎn)也是其中的一個(gè)發(fā)展方向6062。隨著酶生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展，獲得的青霉素酰化酶穩(wěn)定性的不斷提高，兩相系統(tǒng)勢(shì)必會(huì)在工業(yè)中得到應(yīng)用，將導(dǎo)致6-apa的生產(chǎn)成本大大降低。由于6-apa的巨大產(chǎn)量，生產(chǎn)工藝中技術(shù)的任何革新都將給生產(chǎn)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益。我國(guó)是6-apa的生產(chǎn)大國(guó)，在生產(chǎn)6-apa的工藝和青霉素?；干掀惹行枰訌?qiáng)研究并轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，這將有利于我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。 參考文獻(xiàn)1 高波，朱廣山，付學(xué)奇，等. 介孔材料的修飾及固定青霉素?；傅姆€(wěn)定性研究j. 高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2006，27(10)：18231826.2 高波，朱廣山，付學(xué)奇，等. 不同介孔材料固定青霉素?；傅姆€(wěn)定性研究 j. 高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26(10)：18521854.3 何