肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展課件

1、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師 朱廣迎朱廣迎 1肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 Checkmate 017/ NCT01642004: 一線化療后進(jìn)展的一線化療后進(jìn)展的IV期肺期肺鱗癌鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇優(yōu)于多烯紫杉醇 Brahmer J et al., NEJM 2015 無論無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低均表達(dá)水平高低均 可觀察到可觀察到OS和和PFS獲益獲益 2肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 August 2012 Radiotherapy Concurrent therapy 6MV-X 30Gy/5f liver metastases

2、 Ipilimumab 3mg/kg iv q3w 3cs Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372. 3肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 abscopal effect 遠(yuǎn)隔效應(yīng)遠(yuǎn)隔效應(yīng) Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365- 372. marked increase in CD8+ and TIA-1+ (細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志) 4肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 1 1 2 3 5肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 C

3、ancer Immunoediting EliminationEquilibriumEscape 系統(tǒng)識別系統(tǒng)識別“非己非己”， 釋放細(xì)胞因子激活獲釋放細(xì)胞因子激活獲 得性免疫應(yīng)答：得性免疫應(yīng)答： NK細(xì)胞釋放細(xì)胞釋放IFN-增增 強(qiáng)巨噬細(xì)胞毒性和促強(qiáng)巨噬細(xì)胞毒性和促 進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟。進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟。 抗原呈遞細(xì)胞通過釋抗原呈遞細(xì)胞通過釋 放腫瘤抗原激活放腫瘤抗原激活T細(xì)細(xì) 胞效應(yīng)，產(chǎn)生獲得性胞效應(yīng)，產(chǎn)生獲得性 免疫。免疫。 未能清除的非己細(xì)胞未能清除的非己細(xì)胞 存活。存活。 細(xì)胞低水平表達(dá)共刺細(xì)胞低水平表達(dá)共刺 激分子（如激分子（如B7.1和和 B7.2），高水平表達(dá)），高水平表達(dá) 協(xié)同

4、抑制分子（如協(xié)同抑制分子（如 B7-H1，即，即PD-L1） 。 通過三種方式：通過三種方式： （1）突變來減少刺）突變來減少刺 激免疫反應(yīng)的抗原表激免疫反應(yīng)的抗原表 達(dá)；達(dá)； （2）喪失表達(dá)）喪失表達(dá)NHC- I類蛋白，使抗原無類蛋白，使抗原無 法呈遞給免疫系統(tǒng)；法呈遞給免疫系統(tǒng)； （3）有其他抗原處）有其他抗原處 理途徑使抗原無法結(jié)理途徑使抗原無法結(jié) 合合MHC-I類分子。類分子。 Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013. 6肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 Therapies that Might Affect the Cance

5、r-Immunity Cycle Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer- immunity cycle.J. Immunity, 2013, 39(1):1-10. 7肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 T細(xì)胞免疫的雙信號平衡 8肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用 u 增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞；增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞； u 通過上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識別和殺傷通過上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識別和殺傷 u 誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑 u 細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用：細(xì)胞因子發(fā)揮重要

6、作用：TNF-TNF-、IFN-IFN-；CD8+TCD8+T細(xì)胞和細(xì)胞和CD4+TCD4+T細(xì)胞浸潤和細(xì)胞浸潤和 NK1.1+NKNK1.1+NK細(xì)胞細(xì)胞 u CTLA-4CTLA-4：一種細(xì)胞毒性：一種細(xì)胞毒性CD8+TCD8+T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激CTLCTL抗腫瘤免疫作用抗腫瘤免疫作用 u 放療聯(lián)合放療聯(lián)合CTLA-4CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞能動性，使其更強(qiáng)作用于拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞能動性，使其更強(qiáng)作用于 腫瘤病灶。腫瘤病灶。 Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.

7、 9肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用 腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞：腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞： uCTLCTL和樹突狀細(xì)胞（和樹突狀細(xì)胞（DCsDCs） uMHC-IMHC-I類分子和類分子和IIII類分子類分子 u免疫調(diào)節(jié)劑：免疫調(diào)節(jié)劑：HMGB-1HMGB-1和和TLRsTLRs u調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞（細(xì)胞（TregTreg細(xì)胞）細(xì)胞） Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013. 10肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 放療放療 + 免疫治療免疫治療=？ 11肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 Micha

8、el B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. 1 1 2 3 13肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng) RT: 3.5GyRT: 3.5Gy* *10f10f GM-CSF GM-CSF 皮下注射皮下注射125g/m125g/m qdx14d qdx14d Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 14肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 1818例例NSCLCNSCLC，2 2例例CRCR（非照射病灶完全消失），（非照

9、射病灶完全消失），2 2例例PRPR（非照射病灶最大徑縮?。ǚ钦丈洳≡钭畲髲娇s小 30%30%以上）。以上）。 Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng) 15肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 治療相關(guān)毒副反應(yīng) Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng) 16肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患

10、者預(yù)后好發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位中位OS： 20.98個(gè)月個(gè)月 vs. 8.33個(gè)月）個(gè)月） Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803 局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng) 17肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 SBRTSBRT聯(lián)合免疫相關(guān)研究聯(lián)合免疫相關(guān)研究 Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. Ongoing trials of SBRT and immunotherapy Institution/ Group Pha

11、seEligibilityRadiotherapyImmunotherapy completedNetherlands Cancer Institute NCT00879866 Ib Metastatic NSCLC; disease control with first- line palliative chemotherapy 5 Gy x 4 Dose-escalated NHS- IL2 on 3 consecutive days q3 week recruiting Thomas Jefferson University IMetastatic or recurrent solid

12、tumor (NSCLC, H lung, liver, or adrenal lesion amenable to SBRT 12.5Gyx4 or 6Gyx10 Dose-escalated Ipilimumab x4cs(Q3w)starting dose 3 mg/kg IV New York University IIMetastatic NSCLC with d1 prior therapy; 2 measurable disease sites 6Gyx5Ipilimumab 3mg/kg IV x4cs(Q3w) 19肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 SBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試

13、驗(yàn)聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(yàn)(進(jìn)行中進(jìn)行中) 試驗(yàn)名稱及開始時(shí)間試驗(yàn)名稱及開始時(shí)間研究階段研究階段招募人群招募人群放療方案放療方案PD-1/PD-L1藥物藥物 NCT02221739 （2014.06） II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab 3mg/kg iv q3w NCT02239900 （2014.09） I/II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab 3mg/kg iv q3w NCT02303990 （2014.11） I期期轉(zhuǎn)移性癌轉(zhuǎn)移性癌SBRT， 具體未公布具體未公布 Pembrolizumab/MK-3475 NCT02318

14、771 （2014.12） I期期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 20Gy/4f; 8Gy/1f Pembrolizumab/MK-3475 NCT02407171 （2015.03） I/II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5f; 30Gy/3f Pembrolizumab/MK-3475 NCT02400814 （2015.09） I期期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性 NSCLC SBRT, 2-3f/w, 1.5-2w MPDL3280A 1200 mg iv q3w NCT02463994 （2015.10） 0期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT， 具體未公布具體未公布 MPDL3

15、280A 1200 mg iv q3w NCT02587455 （2015.10） I期期胸部腫瘤胸部腫瘤Palliative Radiotherapy Pembrolizumab/MK-3475 NCT02623595 （2015.11） II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/5f GM-CSF 100g/m i.h.qdx14 d 20肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 1. Murine Lewis lung carcinoma(LLC) C57Bl/6 mice (A)Mouse model (LLC in C57/Bl6) study design (B)Observed tumor gr

16、owth inhibition Heuvel M M V D, et al. Journal of Translational Medicine, 2015, 13(1):32-32. 放療聯(lián)合放療聯(lián)合NHS-IL2NHS-IL2免疫治療對腫瘤生免疫治療對腫瘤生 長抑制作用最明顯長抑制作用最明顯 放療與免疫臨床前研究 21肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 放療療效依賴于宿主對放療療效依賴于宿主對IFN-I的應(yīng)答反應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng) IFNAR1 KO: IFN- receptor -1 knockout 基因敲除基因敲除 Byron C. Burnette, et al. Cancer Res; 2011

17、, 71(7); 2488 96 22肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 2. C57BL/6 mice model: 放療延遲放療延遲LL/C腫瘤生長腫瘤生長, 消除消除CTL減慢減慢TGD X-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/min LL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細(xì)胞路易斯肺癌細(xì)胞 CTL: cytotoxic T lymphocytes細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 TGD: tumor growth delay腫瘤生長延遲腫瘤生長延遲 Yuya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 20

18、14, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572 放療與免疫臨床前研究 23肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 2. C57BL/6 mice model: Radiation delays LL/C tumor growth and CTLA-4 antibody-mediated immunomodulation increases TGD Yuya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572 X-ray irradiation:3

19、0Gy at dose rate of 1.3Gy/min LL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細(xì)胞路易斯肺癌細(xì)胞 CTL: cytotoxic T lymphocytes細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 TGD: tumor growth delay腫瘤生長延遲腫瘤生長延遲 放療與免疫臨床前研究 24肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng) 放療與免疫臨床前研究 25肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 Optimal: 8Gyx3f 3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)

20、合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng) 放療與免疫臨床前研究 26肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 4. mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長，延長生存腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長，延長生存 LLC tumor(Lewis lung carcinoma )/Bl57/c mRNA-based cancer vaccines Radiation:36Gy/3f Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 LLC: low immunogenic and radioresistant 27肺癌

21、sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 聯(lián)合治療后聯(lián)合治療后LLCLLC腫瘤中浸潤性免疫細(xì)胞增加腫瘤中浸潤性免疫細(xì)胞增加 Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 28肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 1 1 2 3 29肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展 第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化淋巴細(xì)胞亞群比例的變化 背景及目的背景及目的 1 研究對象與方法研究對象與方法 2 結(jié)果與討論結(jié)果與討論 3 結(jié)論結(jié)論 4 病理確診的病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌

22、、大細(xì)胞癌患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等等）；）； ECOG評分為評分為0-2分；分； 年齡年齡18歲；歲； 接受胸部接受胸部單純放療單純放療，有可測量的病灶；，有可測量的病灶； 如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)；如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)； 肺功能良好；肺功能良好； 排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等； 排除放療禁忌，無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；排除放療禁忌，無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等； 能夠理解并簽署知情同意書。能夠理解并簽署知情同意書。 研究對象研究對象

23、（ 2012 2012年年6 6月至月至20152015年年1212月，月，SBRT/CFRTSBRT/CFRT） 入組標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)： 33/54頁 合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除；合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除； 放療前放療前7 7天至放療結(jié)束天至放療結(jié)束3030天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除；天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除； 淋巴細(xì)胞亞群檢測不在規(guī)定時(shí)間范圍內(nèi)者需排除；淋巴細(xì)胞亞群檢測不在規(guī)定時(shí)間范圍內(nèi)者需排除； 妊娠或哺乳期婦女需排除；妊娠或哺乳期婦女需排除； 曾患惡性腫瘤者需排除；曾患惡性腫瘤者需排除； 曾接受過胸部放療者需排除。曾接受過胸部放療者需排除。 研究對象研究對

24、象 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)： 34/54頁 方案具體步驟說明方案具體步驟說明 首首次放療前次放療前0-70-7天天 留取外周血留取外周血 SBRTSBRT或者或者CFRTCFRT 末次末次放療后放療后0-300-30天天 留取外周血留取外周血 評效、隨訪和統(tǒng)計(jì)分析評效、隨訪和統(tǒng)計(jì)分析 研究方法研究方法 35/54頁 流式細(xì)胞術(shù)流式細(xì)胞術(shù) 淋巴細(xì)胞亞群淋巴細(xì)胞亞群 第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化淋巴細(xì)胞亞群比例的變化 背景及目的背景及目的 1 研究對象與方法研究對象與方法 2 結(jié)果與討論結(jié)果與討論 3 結(jié)論結(jié)論

25、4 結(jié)果：結(jié)果：患者特征（表患者特征（表1 1） 項(xiàng)目項(xiàng)目SBRT組組CFRT組組 例數(shù)例數(shù)1143 年齡年齡77.006.2161.8810.06 性別性別 男性男性 n (%)8（72.70%）34（79.10%） 女性女性 n (%)3（27.30%）9（20.90%） ECOG評分評分 ( 0: 1)6:519:24 病理類型病理類型 非小細(xì)胞癌非小細(xì)胞癌1143 鱗癌鱗癌530 腺癌腺癌511 其他其他12 分期分期 I期期10(T1-2aN0M0)3 II期期1(T2bN0M0)4 III期期021 IV期期015 照射照射GTV體積體積 (cm3)27.5924.53124.86

26、106.50 劑量分割方式劑量分割方式5-12.5Gy/f, 48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f, 50-70Gy/25-35f 合用中成藥物比例合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%) 結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 淋巴細(xì)胞總數(shù)變化淋巴細(xì)胞總數(shù)變化 38/54頁 結(jié)果結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 CD3+CD4+CD3+CD4+（T T誘導(dǎo)誘導(dǎo)/ /輔助）輔助） 39/54頁 CD4+

27、CD45RA+幼稚幼稚T細(xì)胞主要存在細(xì)胞主要存在 于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被APC呈遞呈遞 的抗原激活。的抗原激活。 照射范圍不同照射范圍不同 SBRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶 更多更多Neoantigen釋放，更多釋放，更多T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 CFRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶+ 淋巴結(jié)引流區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū) 淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的T細(xì)胞被殺死，血液細(xì)胞被殺死，血液 循環(huán)中的循環(huán)中的T細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充 淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán) SBRT：外周血：外周血CD4+比例升高比例升高 CFRT：外周血：外周血CD4+比例下降比例下降 Nakayama Y

28、, et al. Intern Med 1995, 34(10):959-965. Blomgren H, et al. Clin Oncol 1984, 9(4):289-298. 結(jié)果結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 CD3+CD8+ TCD3+CD8+ T抑制抑制 40/54頁 結(jié)果結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 CD19+BCD19+B細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化 43/54頁 結(jié)果結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前

29、后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 CD8+CD28-TsCD8+CD28-Ts抑制性抑制性T T細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化 46/54頁 結(jié)果結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化 CD8+CD28+TcCD8+CD28+Tc細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化 47/54頁 結(jié)果：結(jié)果：放療后放療后1 1月評效月評效 p CFRT組組1月評效：月評效：PR 14例（例（32.60%），），SD 26例（例（60.50%），），PD 3例（例（ 7.00%）。）。 p SBRT組組1月評效：月評效：PR 6例（例（54.55%），），SD 5例（例（45.45%）,PD 0例。例。 p SBRTSBRT組患者組患者：病灶直徑縮小程度與與病灶直徑縮小程度與與CD3+CD8+CD3+CD8+亞群比例升高程度呈正相關(guān)（亞群比例升高程度呈正相關(guān)（ pearsonpearson相關(guān)性相關(guān)性0.6140.614，p=0.044p=0.044）。）。 p CFRTCFRT組