血脂代謝異常與降脂藥物

1、 血脂異常的原因血脂異常的原因 原發(fā)性血脂異常原發(fā)性血脂異常繼發(fā)性血脂異常繼發(fā)性血脂異常 遺傳遺傳 因素因素 生活生活 方式方式 不良不良 飲食飲食 因素因素 肝膽疾病肝膽疾病 胰腺炎胰腺炎 長期長期 過量飲酒過量飲酒 糖糖 尿病尿病 甲狀腺甲狀腺 機能機能 減低減低 腎病腎病 藥物性藥物性 阻滯劑阻滯劑 利尿劑利尿劑 糖皮質糖皮質 激素激素 血脂異常的分類 p高膽固醇血癥高膽固醇血癥: 血清總膽固醇（血清總膽固醇（TC) 水平增高水平增高 p混合型高脂血癥：混合型高脂血癥： 血清總膽固醇（血清總膽固醇（TC)與甘油三酯與甘油三酯(TG)水平增高水平增高 p高甘油三酯血癥：高甘油三酯血癥： 血

2、清甘油三酯血清甘油三酯 (TG) 水平增高水平增高 p低高密度脂蛋白血癥：低高密度脂蛋白血癥： 血清血清HDLC水平減低水平減低 小腸小腸 脂肪組織脂肪組織 肝臟肝臟 血管血管 食物中油食物中油 脂和脂肪脂和脂肪 的消化吸的消化吸 收收 甘油三酯甘油三酯 甘油三酯分解轉甘油三酯分解轉 變?yōu)楦视秃椭咀優(yōu)楦视秃椭?酸酸 將甘油和脂肪酸將甘油和脂肪酸 重新合成甘油三重新合成甘油三 酯；糖類物質轉酯；糖類物質轉 化成甘油三酯化成甘油三酯 乳糜微粒乳糜微粒 極低密度極低密度 脂蛋白脂蛋白 血液中甘油三脂的來源 經(jīng)淋巴循環(huán)經(jīng)淋巴循環(huán) 外源性外源性 內源性內源性 血管壁細胞血管壁細胞 肝臟肝臟 血管血管

3、 甘油三酯水甘油三酯水 解為甘油和解為甘油和 游離脂肪酸游離脂肪酸 甘油三酯甘油三酯 將甘油和脂將甘油和脂 肪酸轉化成肪酸轉化成 糖類物質糖類物質 組織細胞組織細胞 甘油和脂肪甘油和脂肪 酸氧化分解酸氧化分解 釋放能量釋放能量 乳糜乳糜 微粒微粒 極低密極低密 度脂蛋度脂蛋 白白 血液中甘油三脂的去路 血液中膽固醇的來源 小腸小腸 小腸細胞小腸細胞 肝臟肝臟 血管血管 食物中膽固食物中膽固 醇的吸收醇的吸收 300500mg300500mg 膽固膽固 醇醇 自身合成膽自身合成膽 固醇固醇 自身合成膽自身合成膽 固醇固醇 外源性外源性內源性內源性 血液中膽固醇的去路 組織細胞組織細胞 肝臟肝臟

4、血管血管 利用膽固醇合利用膽固醇合 成生物膜、部成生物膜、部 分激素、維生分激素、維生 素素D D3 3等等 膽固醇膽固醇 膽固醇被加膽固醇被加 工成膽汁酸工成膽汁酸 排出體外排出體外 低密度低密度 脂蛋白脂蛋白 高密度高密度 脂蛋白脂蛋白 調脂藥的主要作用機制 p阻止膽酸或膽固醇的吸收，促進從糞便排出。 p抑制膽固醇的合成，促進膽固醇的轉化。 p促進LDL受體表達，加速脂蛋白分解。 p激活脂蛋白代謝酶類，促進甘油三酯水解。 p阻止其他脂質的合成，促進其他脂質的代謝。 調脂藥的分類 p降TC/降TC及兼降TG 他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑） 膽固醇吸收抑制劑（依折麥布） 樹脂（膽酸螯合

5、物） 普羅布考 p主要降TG，兼降TC 貝特類 煙酸及其衍生物 降膽固醇藥物 作用機制作用機制：競爭性抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶競爭性抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶A A 還原酶（還原酶（HMG-COAHMG-COA還原酶），使肝臟內源性還原酶），使肝臟內源性 膽固醇合成減少。膽固醇合成減少。 降脂效果降脂效果：主要降低主要降低TCTC、LDL-CLDL-C，兼降，兼降TGTG，輕度，輕度 升高升高HDL-CHDL-C。 種類種類：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 現(xiàn)代中藥血脂康（主要成分為洛伐他?。┈F(xiàn)代

6、中藥血脂康（主要成分為洛伐他?。?他汀類藥物常用劑量和最大劑量 常用劑量常用劑量 （mg/日）日） 最大劑量最大劑量* （mg/日）日） 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 80 80 80 40 80 20 國產血脂康：國產血脂康：1.2g/1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)10mg) * *根據(jù)我國根據(jù)我國SFDASFDA批準的各產品說明書批準的各產品說明書 10 20 20 10-20 40 5-10 他汀類藥物降低他汀類藥物降低TCTC和和LDL-CLDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性的作用雖

7、與藥物劑量有相關性, ,但但 不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1 1倍時，其倍時，其 降低降低TCTC的幅度僅增加的幅度僅增加5%5%，降低，降低LDL-CLDL-C的幅度增加的幅度增加7%7%。 -中國血脂異常防治指南中國血脂異常防治指南20092009 現(xiàn)有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需劑量(標準劑量)* 藥物藥物劑量（劑量（mg/d）LDL-C降低（降低（%） 阿托伐他汀阿托伐他汀1039 洛伐他汀洛伐他汀4031 普伐他汀普伐他汀4034 辛伐他汀辛伐他汀20-4035-41 氟伐他汀氟伐他汀40-8025-35

8、瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-1039-45 * * 估計估計LDL-CLDL-C降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書降低數(shù)據(jù)來自各藥說明書 不良反應不良反應： 大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常 較輕且短暫。較輕且短暫。 常見不良反應有：頭痛、失眠、抑郁、以及消化不常見不良反應有：頭痛、失眠、抑郁、以及消化不 良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。 0.5%-2%的病例發(fā)生肝臟轉氨酶升高。的病例發(fā)生肝臟轉氨酶升高。 嚴重不良反應：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解嚴重不良反應：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解 禁忌癥禁忌癥： 膽汁郁積和活動性肝病，妊

9、娠。膽汁郁積和活動性肝病，妊娠。 他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定 近20年的循證歷程 針對特定的高?；颊呷?，使他汀針對特定的高?；颊呷?，使他汀 應用范圍更廣泛應用范圍更廣泛 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 早期研究與安慰劑相比，證實他汀早期研究與安慰劑相比，證實他汀 可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率 19944S 1995WOSCOPS 1996CARE 1998AFCAPS/TexCAPS LIPID 2001MIRACL 2002HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003ASCOT-LLA 2004PROV

10、E IT ALLIANCE CARDS A to Z 2005TNT IDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實 了更積極的他汀治療能進一步獲益了更積極的他汀治療能進一步獲益 2006SPARCL 證實了他汀在卒中二級預防的作用證實了他汀在卒中二級預防的作用 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑 依折麥布（依折麥布（Ezetimibe) q 唯一的膽固醇吸收抑制劑唯一的膽固醇吸收抑制劑 q 單藥治療單藥治療(10mg/d) LDL-C約降低約降低18% q 與他汀類合用對與他汀類合用對LDL-C, HDL-C和和TG 的作用進一步增強的作用進一步增

11、強 q 未見有臨床意義的藥物間藥代動力學未見有臨床意義的藥物間藥代動力學 的相互作用的相互作用 q 安全、耐受性良好安全、耐受性良好 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑 依折麥布依折麥布 食物膽固醇食物膽固醇 膽系排泄膽系排泄 INTESTINE 排泄排泄 VLDLLDL LDL-R Synthesis IDL 吸收吸收 19% 50% 50% 31% 50% 他汀類他汀類 樹脂類 (膽酸螯合劑) p藥物：藥物： 考來烯胺考來烯胺 （4g), 考來替泊考來替泊 (5g), p劑量：劑量： 考來烯胺考來烯胺 16-24 g/日；考來替泊日；考來替泊20-30 g/

12、日日 分分 2劑劑 p目標：目標： LDL-C 15- 30 , HDL-C 3 -5, TG不變或不變或 p適應癥：適應癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥 p副反應：副反應： 味差，便秘味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少 p禁忌證：禁忌證： 過高過高 p作用：作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán)阻止腸肝膽汁酸循環(huán) 、增加、增加 LDL受體數(shù)量受體數(shù)量 p藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收 p聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類煙酸，貝特類，他汀類 p研究：研究： LRC-CPPT

13、; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS 膽酸鰲合物對脂質代謝的影響 LDL LDL LDL LDL LDL 乙酰輔酶A 膽固醇 膽酸 膽固醇 膽酸 正常膽酸樹脂 血漿 肝細胞 腸 乙酰輔酶A 丙丁酚（Probucol）抗氧化劑普羅布考 p藥物：藥物： 丙丁酚丙丁酚 (250mg) p劑量：劑量： 1 g/日日, 分分 2劑劑 p目標：目標： LDL-C, 可能可能 HDL-C p適應癥：適應癥： 家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥 p副反應：副反應： 腹瀉，軟便，腹瀉，軟便，QT間期延長間期延長 p作用：作用： 抑制抑制ApoB合成合成抑制抑制LDL合成，促進合

14、成，促進LDL分解，分解， 抑制抑制ApoA1合成合成降低降低HDL p藥物相互作用：藥物相互作用：-阻滯劑，阻滯劑， 貝特類貝特類 p聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 煙酸煙酸 （他汀類）（他汀類） p研究：研究： PQRST 主要降TG，兼降TC 貝特類（纖維酸衍生物）Fibrates p藥物：藥物： 吉非羅齊吉非羅齊（300, 500mg), 非諾貝特非諾貝特(100, 200mg), 苯扎貝特苯扎貝特 (200, 400mg), 環(huán)丙貝特環(huán)丙貝特 (100mg), p劑量：劑量： 吉非羅齊（吉非羅齊（1.2g/ /日，分兩劑）日，分兩劑）; ;非諾貝特非諾貝特100mg tid ( (或或 200

15、mg 微?；⒘；?qd););苯扎貝特苯扎貝特200mg tid或或 400mg qd; ; p 環(huán)丙貝特環(huán)丙貝特 100mg/ /日日; ;氯貝特氯貝特2g/ /日日 p目標：目標： TG 2050，LDL-C 520 ，HDL-C 1020 p適應癥：適應癥： 家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥 p禁忌證：禁忌證： 嚴重腎病或肝病嚴重腎病或肝病 p副反應：副反應： 胃腸道不適，肌痛，膽石，胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高升高 p作用：作用：激活激活脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶, 糞固醇分泌糞固醇分泌 ， 肝肝VLDL合成合成/分泌分泌 ， 激素敏感脂酶激素敏

16、感脂酶 活性增加活性增加 p藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類 p聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 樹脂，煙酸，他汀樹脂，煙酸，他汀 p研究：研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT 吉非羅齊對血脂代謝的影響吉非羅齊對血脂代謝的影響 VLDL 合成 B-100 C-II E B-100 C-II E B-100 E B-100 LDL 受體 LDL 受體 肝 LDL IDL 外周細胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶 游離脂肪酸 VLDL 殘體 脂蛋白脂酶 游離脂肪酸 吉非羅齊 C-II 貝特類的作用機制 PPAR：Peroxisome

17、Proliferator Activated Receptor過氧化物酶體增殖激活 受體 SR-B1: :B族1型清道夫受體 肝肝PPAR 非諾貝特非諾貝特 脂肪細胞脂脂肪細胞脂溶溶 肝細胞游離脂酸攝肝細胞游離脂酸攝取取 Apo CIII Apo CII Apo AI 血漿脂蛋白脂血漿脂蛋白脂酶酶游離脂肪游離脂肪酸酸流流 胰島素胰島素抵抗抵抗 血管細胞因子生血管細胞因子生成成 肌肉游離脂肪酸攝肌肉游離脂肪酸攝取取 肌肉葡萄糖肌肉葡萄糖攝取攝取 脂肪酸運輸脂肪酸運輸分分子子 SR-B1逆向運輸?shù)澳嫦蜻\輸?shù)鞍装?Fruchart. Clinician 2000;18;19 貝特類特點 p特點： 降

18、低TG 增加有保護作用的HDL-C 將小而密的LDL轉變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w 粒，可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纖維蛋白原 增加抗凝劑的效力 降低血尿酸 煙酸（Niacin) p藥物：藥物： 煙酸煙酸 (100，500mg)， 緩釋劑緩釋劑 (SR) p劑量：劑量： 1.53g/日日, 分分 2-4劑；緩釋劑劑；緩釋劑12/日日 p目標：目標： TG 2050 ，LDL-C 525, HDL-C 1535% p適應癥：適應癥： 除除 I 型外的所有高脂血癥型外的所有高脂血癥 p禁忌證：禁忌證：慢性肝病，痛風慢性肝病，痛風, 糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病 p副反應

19、：副反應： 潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風，空腹潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風，空腹 血血 糖升高糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，升高，高黑棘皮病， p作用：作用： 抗脂肪分解，抗脂肪分解，VLDL合成減少，肝膽固醇合成減少，合成減少，肝膽固醇合成減少， 乳糜微粒乳糜微粒/VLDL/LDL分解代謝增加分解代謝增加 p藥物相互作用：藥物相互作用：-阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥, 磺脲類，他汀磺脲類，他汀類類 p聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 樹脂類，貝特類樹脂類，貝特類 p研究：研究： CDP, CLAS, FATS 煙酸衍生物煙酸衍生物樂脂平樂脂平（無初效反

20、應，可改善糖耐受性，不引起尿酸代 謝變化） IV 其它其它 -3脂肪酸：主要降低脂肪酸：主要降低TG和輕度升高和輕度升高HDL-C， 有深海魚油、多烯康、脈絡康、魚油烯康有深海魚油、多烯康、脈絡康、魚油烯康 血脂異常的藥物治療應考慮的問題 治療目標治療目標 - 糾正脂蛋白異常；動脈粥樣硬化的血管并發(fā)糾正脂蛋白異常；動脈粥樣硬化的血管并發(fā) 癥癥 藥物作用機制藥物作用機制 藥物的其他作用藥物的其他作用 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 他汀類藥物常用劑量和最大劑量 常用劑量常用劑量 （mg/日）日） 最大劑量最大劑量* （mg/日）日） 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀

21、氟伐他汀氟伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 80 80 80 40 80 20 國產血脂康：國產血脂康：1.2g/1.2g/日（含洛伐他汀日（含洛伐他汀10mg)10mg) * *根據(jù)我國根據(jù)我國SFDASFDA批準的各產品說明書批準的各產品說明書 10 20 20 10-20 40 5-10 他汀類藥物降低他汀類藥物降低TCTC和和LDL-CLDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性的作用雖與藥物劑量有相關性, ,但但 不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1 1倍時，其倍時，其 降低降低TCTC的幅度僅增加的幅度僅增加5%5%，降低，降低LDL-CLDL

22、-C的幅度增加的幅度增加7%7%。 -中國血脂異常防治指南中國血脂異常防治指南20092009 膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑 依折麥布（依折麥布（Ezetimibe) q 唯一的膽固醇吸收抑制劑唯一的膽固醇吸收抑制劑 q 單藥治療單藥治療(10mg/d) LDL-C約降低約降低18% q 與他汀類合用對與他汀類合用對LDL-C, HDL-C和和TG 的作用進一步增強的作用進一步增強 q 未見有臨床意義的藥物間藥代動力學未見有臨床意義的藥物間藥代動力學 的相互作用的相互作用 q 安全、耐受性良好安全、耐受性良好 樹脂類 (膽酸螯合劑) p藥物：藥物： 考來烯胺考來烯胺 （4g), 考來替泊考

23、來替泊 (5g), p劑量：劑量： 考來烯胺考來烯胺 16-24 g/日；考來替泊日；考來替泊20-30 g/日日 分分 2劑劑 p目標：目標： LDL-C 15- 30 , HDL-C 3 -5, TG不變或不變或 p適應癥：適應癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥 p副反應：副反應： 味差，便秘味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少 p禁忌證：禁忌證： 過高過高 p作用：作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán)阻止腸肝膽汁酸循環(huán) 、增加、增加 LDL受體數(shù)量受體數(shù)量 p藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收 p聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類煙酸，貝特類，他汀類 p研究：研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS 主要降TG，兼降TC 貝特類的作用機制 PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor過氧化物酶體增殖激活 受體 SR