聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效研究

1、聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效研究?1451?論著?聯(lián)合應(yīng)用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效研究梁麗麗,劉新,馬蕓【摘要】目的觀察莫西沙星對耐多藥肺結(jié)核(MDRPTB)的臨床療效,并與左氧氟沙星進行對照,評價莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核的臨床有效性和安全性.方法選取2007年1月20o8年l2月在河南省胸科醫(yī)院經(jīng)結(jié)核茵培養(yǎng)證實為耐多藥肺結(jié)核的患者82例,隨機分為治療組和對照組,治療組46例采用如下治療方案:莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月,接著應(yīng)用莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月,最后的9個月

2、應(yīng)用莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療.對照組36例的治療方案除將莫西沙星改為左氧氟沙星外,所有聯(lián)合用藥及療程均相同.治療時間均為18個月.結(jié)果治療組完成療程35例,對照組完成療程30例.治療組與對照組在療程結(jié)束后痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為82.9%(29/35),6O.0%(18/30),兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).病灶有效率兩組分別為91.4%(32/35),8O.0%(24/30),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).空洞閉合率分別為65.8%(25/38),37.5%(9/24),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<O.O5).兩組綜合療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<

3、0.05).結(jié)論莫西沙星對耐多藥肺結(jié)核療效優(yōu)于左氧氟沙星,且具有較好的安全性,可作為聯(lián)合應(yīng)用氟喹諾酮類藥物治療耐多藥肺結(jié)核的主要氟喹諾酮類藥物.【關(guān)鍵詞】結(jié)核,肺;耐多藥;莫西沙星【中圖分類號】R521【文獻標識碼】A【文章編號】10079572(2011)05145103EffectsofAntiTuberculosisContainingwithMoxifioxadnorLevofloxacinonMultidrugResistantPulmonaryTubercu-losisHANGLili,LIUXin,MAYun.HenanProvincialChestHospital,Zhengz

4、hou450008,China【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofmoxifloxacinonmuhidrugresistantpulmonarytuberculosis(MDTPTB),andtocomparewiththatoflevofloxacin,inordertoassessitsefficacyandsafety.MethodsTotally82patientswithMDRPTB,whowereconfirmedbytuberculosisbacteriumcultivationinourhospitalfromJanuary2

5、007toDecember2008,wererandomlydividedintotwogroup.Thrpatientsinthetrimgroup(n=46)weregiven3MPaL2Z2ThPAk/6MPaL2Z2Th/9MPaL2Z2.Thepatientsinthecontrolgroup(n=36)wereventhesimilartreatmentonlywithoneexceptionofsubstitutionoflevofloxacinformoxifloxacin.ResultsTherewere35patientsinthetrialgroupcompletedth

6、ecourseand30inthecontrolgroupcompletedthecourse.Aftertheendoftreatment,inthetwogroupstheratesofsputumnegativeconversionwere82.9%(29/35)and60.0%(18/30)respectively(P<0.05);theratesoffocalefficacywere91.4%(32/35)and80.0%(24/30)respectively(P>0.05);andtheratesofcavityclosurewere65.8%(25/38)and37.

7、5%(9/24)respectively(P<0.05).Thedifferenceofeffectbetweenthetwogroupsshowedstatisticalsignificance(P<0.05).ConclusionTheefficacyandsafetyofmoxifloxacinaresuperiortothoseoflevofloxacin.SOmoxifloxacincanserveasthemaindrugfortreatmentofMDRmincom-poundtherapycombiningwithfluoroquinolones.【Keywords

8、】Tuberculosis,pulmonary;Muhidrugresistance;Moxifloxacin耐多藥結(jié)核病(MDRTB)是指至少對抗結(jié)核藥物中異煙肼(INH),利福平(RFP)產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病.耐多藥肺結(jié)核(MDRPTB)是耐多藥結(jié)核病的主體,也是耐多藥結(jié)核菌(MDRMTB)傳播的根源,其嚴重阻礙了中國結(jié)核病防治工作,已成為嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題-.近年來,隨著氟喹諾酮類抗菌藥物在結(jié)核病治療研究中的不斷深入,已證明氟喹諾酮類抗結(jié)核作用與其他抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性.2003年中國防癆協(xié)會提出了耐多藥結(jié)核病化療方案,在該方案中推薦直接使用左氧氟沙星.莫西沙星(Moxiflox

9、acin,作者單位:450008河南省鄭州市,河南省胸科醫(yī)院(梁麗麗,劉新);河南省人民醫(yī)院(馬蕓)MXFX)是第四代氟喹諾酮類藥物,因附加的甲基側(cè)鏈而增加抗菌活性,對其他藥物耐藥的結(jié)核桿菌也有較強的抗菌活性.為尋求針對耐多藥肺結(jié)核合理有效的治療方案,我們自2007年1月起開始觀察莫西沙星對耐多藥肺結(jié)核的臨床療效,并與左氧氟沙星進行對照,評價莫西沙星治療耐多藥肺結(jié)核的臨床有效性和安全性.1資料與方法1.1入選標準(1)經(jīng)過初復(fù)治化療方案或反復(fù)應(yīng)用主要抗結(jié)核藥物治療2年后痰菌仍陽性,抗結(jié)核藥物敏感性試驗證明至少對H,R2種或2種以上的主要抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性.(2)未用過莫西沙星,左氧氟沙星,帕

10、司煙肼,對氨基水楊酸,丙硫異煙胺或應(yīng)用時間不超過2個月.(3)無嚴重的心,肝,腎,耳疾病及塵肺,糖尿病,精神病史.?1452?1.2一般資料全部入選病例均符合中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的肺結(jié)核診斷標準確定的耐多藥復(fù)治標準.自2007年1月2o08年12月在河南省胸科醫(yī)院經(jīng)結(jié)核菌培養(yǎng)證實為耐多藥肺結(jié)核的患者共82例,隨機分為治療組46例,對照組36例.其中治療組,滿療程35例,男16例,女19例,年齡2058歲,平均38.4歲,退組及失訪11例中4例退組,3例失訪,4例因經(jīng)濟問題無法繼續(xù)完成療程.對照組,滿療程3O例,男17例,女13例,年齡2264歲,平均41.3歲,退組及失訪6例中4例退組,

11、2例失訪.耐藥情況:82例經(jīng)菌型鑒定均為人型結(jié)核分枝桿菌.治療組46例,耐異煙肼,利福平(HR)4例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸(HRSThP)18例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)8例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,對氨基水楊酸,阿米卡星(HRSPAk)6例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,乙胺丁醇(HRSE)1O例.對照組36例,耐異煙肼,利福平(HR)6例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)5例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,對氨基水楊酸,阿米卡星(HRSPAk)7例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)10例,耐異煙肼,

12、利福平,鏈霉素,乙胺丁醇(HRSE)8例.1.3方法治療組和對照組除分別服用莫西沙星和左氧氟沙星外,所有聯(lián)合用藥均相同.治療方案如下:治療組(莫西沙星組):莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月/莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月/莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療9個月(3MPaz2ThPAk/6MPaL2Z2Th/9MPaL2Z2).對照組(左氧氟沙星組):左氧氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月/左氧氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月/左氧

13、氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療9個月(3VPaL2Z2ThPAk/6VPaL2Z2Th/9VPaL2Z2).其中,M(莫西沙星,moxifloxacin,0.4g,qd),V(左氧氟沙星,levofloxa?cin,0.6g,qd),Pa(帕司煙肼,pasiniazid,1.0g,qn),L(利福噴丁,rifapentine,0.6g,biw),z(吡嗪酰胺,pyrazinamide,2.0g,biw),Th(丙硫異煙胺,protionamide,0.2g,tid),P(對氨基水楊酸,paraaminosalicylicacid,8.0g,ivgtt),Ak(阿米卡星,amikaci

14、n,0.6g,im或ivgtt).1.4觀察指標治療3,6,9,12,18個月進行胸部X線片或胸部CT檢查,每月查痰涂片3次,治療前及治療3,6,12,18個月末做痰結(jié)核菌培養(yǎng)1次.每月查肝功能,.腎功能,血,尿常規(guī)1次.密切觀察并詳細記錄臨床癥狀,體征變化和藥物副作用.1.5療效考核標準結(jié)核菌檢查結(jié)果(1)陰性:某次查痰未找到抗酸桿菌.(2)陽性:某次查痰找到抗酸桿菌.(3)陰轉(zhuǎn):連續(xù)3個月痰菌陰性,每月至少查痰1次,1次送檢3個標本.(4)陽轉(zhuǎn):原來持續(xù)陰性或已陰轉(zhuǎn)者,連續(xù)2個月或6個月內(nèi)間隔排菌2次者為陽轉(zhuǎn).隨訪中偶爾1次陽性不做陽轉(zhuǎn)論.病變改變情況(x線變化):(1)明顯吸收:病變吸收

15、1/2以上.(2)吸收:病變吸收1/3以上,不足1/2.(3)無改變:包括病變吸收不足1/3.(4)惡化:病變增大或出現(xiàn)新病變.空洞改變情況:(1)閉合(包括瘢痕愈合和阻塞愈合)或消失.(2)縮小:空洞平均直徑縮小1/2及以上.(3)無改變:空洞平均直徑縮小不足1/2.(4)增大.綜合療效標準:(1)臨床治愈:肺部病變無活動性,空洞閉合,痰菌連續(xù)陰性(每月至少查痰1次),均達6個月以上.如空洞仍存在,則須痰菌連續(xù)陰性1年以上.(2)顯著有效:痰菌陰轉(zhuǎn)(或連續(xù)陰性),病變明顯吸收或吸收,空洞閉合或縮小,均達3個月以上者.(3)有效:痰菌陰轉(zhuǎn),病變明顯吸收,吸收或無改變,空洞閉合,縮小或無改變,均

16、達1個月以上.痰菌連續(xù)陰性,病變吸收,空洞縮小,均達1個月以上.(4)無效:痰菌和x線均無改變者.(5)惡化:具備以下一項為惡化:痰菌陽轉(zhuǎn);病變增多;空洞增大或出現(xiàn)新空洞.1.6統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析,計數(shù)資料以百分率表示,采用檢驗,等級資料采用秩和檢驗.計量資料以(S)表示,采用檢驗,多組間比較采用秩和檢驗.2結(jié)果2.1兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較兩組患者治療18個月末痰菌轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義()(2=4.21,P<0.05,見表1).2.2兩組治療后病灶及空洞改善情況比較18個月療程結(jié)束后,治療組病灶有效率為91.4%(32/35),對照組為80.O%(2

17、4/30),兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).治療組空洞閉合率為65.8%(25/38),未閉合空洞均有不同程度縮小,7例歸于無變化是因為空洞直徑縮小不足1/2.對照組空洞閉合率為37.5%(9/24),滿療程時仍有5個空洞無變化.兩組空洞閉合率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).治療組空洞好轉(zhuǎn)率為81.6%(31/38),對照組空洞好轉(zhuǎn)率為79.2%(19/24),兩組空洞好轉(zhuǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2).表1兩組患者治療3,6,12及l(fā)8個月末時痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較n(%)Table1Comparisonofthesputumnegativecon

18、versioninthetwogroupsaftertreatment注:s一表示痰涂片為陰性,c一表示痰結(jié)核菌培養(yǎng)為陰性.(ChineseGeneralPractice表2兩組治療后病灶及空洞改善情況比較n(%)Table2Comparisonoftheradiologicalevidentimprovementandcavityclosureinthetwogroupsaftertreatment?1453?2.3兩組患者綜合療效情況比較兩組患者治療后在3個月內(nèi)臨床癥狀均有較明顯的改善.療程結(jié)束后治療組中2例臨床治愈的情況如下:1例在治療3個月后痰菌即陰轉(zhuǎn),肺部病灶明顯吸收,但空洞直至療程

19、結(jié)束一直未完全閉合;1例在治療8個月后痰菌陰轉(zhuǎn),但空洞到治療l0個月才閉合.對照組中2例惡化均為痰菌陰性后又陽轉(zhuǎn).治療組綜合療效顯效率為48.6%(17/35),對照組為26.7%(8/30),兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).兩組綜合療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(H=一2.25,尸<0.05,見表3).表3兩組患者綜合療效比較n(%)Table3Comparisonofthecomprehensiveefficacyinthetwogroups2.4兩組患者不良反應(yīng)情況比較最常見的不良反應(yīng)為外周血白細胞降低,肝功能損傷,胃腸道癥狀,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀.一般的胃腸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

20、經(jīng)對癥處理均可緩解.治療組46例中4例退組,原因為:2例肝功能異常;1例白細胞降低;1例出現(xiàn)聽力減退.另有6例一過性肝功能損傷或自細胞降低,經(jīng)對癥治療后恢復(fù)并完成療程.對照組36例中4例退組,原因為:2例肝功能異常;2例白細胞降低.另有4例出現(xiàn)一過性肝功能損傷或白細胞降低,經(jīng)對癥治療后恢復(fù)并完成抗結(jié)核治療.3討論1996年WHO推出的耐藥結(jié)核病處理指南明確把氟喹諾酮類藥物作為第二線的抗結(jié)核藥物,推薦用于治療同時耐異煙肼(INH)和利福平(RFP)的結(jié)核病,主要是氧氟沙星和環(huán)丙沙星.2003年中國防癆協(xié)會提出了耐多藥結(jié)核病(MDRTB)化療方案(第三線化療方案),在該方案中推薦直接使用左氧氟沙星

21、(LVFX).作為第四代藥物的莫西沙星(MXFX)與第三代藥物L(fēng)VFX,其對細胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌(MTB)均有作用,并且與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用后產(chǎn)生相加作用.MXFX與LVFX抗結(jié)核活性及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)如表4所示.有文獻報道MXFX在體外對結(jié)核分枝桿菌菌群的滅菌活性優(yōu)于LVFX,對INH和鏈霉素的MTB有較強活性,且對RMP耐受的結(jié)核桿菌菌群(一種持留的分枝桿菌模型)MXFX的體外滅菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星(CPFX),氧氟沙星(OFLX)及LVFX,對快速增殖的MTB的抗菌活性優(yōu)于LVFX,還有動物實驗結(jié)果表明,MXFX與丙硫異煙胺使用治療耐多藥鼠結(jié)核病也獲得了一定療效川.MXFX對穩(wěn)定相結(jié)核桿菌

22、的最低半數(shù)殺菌濃度(MSC)為2g/rIll,對持留菌的最低半數(shù)殺菌濃度(MDC如)為4.0g/m1,均顯著低于LVFX.但也有文獻報道MXFX,GAFX,高劑量的LVFX(每日1000mg)的早期殺菌活性與延長早期殺菌活性相似.表4莫西沙星(MXFX)與左氧氟沙星(LVFX)抗結(jié)核活性及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)Table4MXFXandLVFXSpharmacokineticsparameter(MIC)(Cmsx(AUCcMXFX(O.4)0.25(0.120.5)3.435.01259219.0LVFX(O.6)0.59(0.25一1.0)5.051.010290.080.3從本研究可看出,痰結(jié)核

23、菌培養(yǎng)陽性率明顯高于痰涂片,若以痰結(jié)核菌涂片與培養(yǎng)均為陰性才確定為陰性,則治療3個月,治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為34.3%(12/35),對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率為33.3%(10/30).治療6個月,治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為51.4%(18/35),對照組為50.O%(15/30).治療12個月,治療組痰菌陰轉(zhuǎn)率為65.7%(23/35),對照組為56.7%(17/3O).治療18個月,治療組與對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為82.9%(29/35)和60.0%(18/30).結(jié)果顯示直至治療18個月,治療組與對照組的痰菌陰轉(zhuǎn)才有顯著差異,在早期的治療中,MXFX與LVFX的療效是相似的,這與Johnson等研究結(jié)論相似.

24、隨著治療的進展,MXFX對結(jié)核分枝桿菌(MTB)具有高度的殺菌活性逐漸顯示出來.兩組治療后病灶的改善情況并無顯著差別,原因可能為長期肺結(jié)核病灶的持續(xù)進展,長時間的抗結(jié)核治療,極易合并條件致病菌感染.肺部病灶表現(xiàn)為新出現(xiàn)的滲出性病變,單從影像學(xué)上很難鑒別是播散的結(jié)核病灶還是新發(fā)的感染灶.MXFX與LVFX對于呼吸道條件致病菌的殺菌效果是類似的,故其對于控制條件致病菌的感染效果相同.而空洞閉合率治療組明顯高于對照組.治療耐多藥肺結(jié)核(MDRPTB)有效的客觀指標是痰菌陰轉(zhuǎn),無論患者肺部病變改善與否,檢驗結(jié)核病治療效果的金標準均為痰菌的改變,而不以胸部x線片標準來判斷療效.本研究亦觀察到兩組的不良反

25、應(yīng)發(fā)生率基本相似,但因MXFX的價格偏高,故治療組因經(jīng)濟問題退組較多.有研究也曾指出,只要條件許可,推薦使用最高一級的氟喹諾酮類藥物.MXFX的價格高于LVFx,然而其療效明顯強于LVFX,性價比較高,故對于耐多藥肺結(jié)核(MDRFFB)的治療,仍應(yīng)首先選擇MXFX.(下轉(zhuǎn)1458頁)?1458?(3)介紹全科醫(yī)生應(yīng)具備對病人進行教學(xué)的職能,更好地幫助病人學(xué)會自我掌控病情.4.3改善課堂教學(xué)方法在課程教學(xué)方面,三位法國專家嚴謹治學(xué),一絲不茍的教學(xué)態(tài)度以及詼諧幽默的授課方式使學(xué)員感受到了全科醫(yī)生頭腦和靈魂的親密接觸.在培訓(xùn)過程中,教授通過具體病例分析,采用循循善誘的方法,教學(xué)員如何根據(jù)病人的實際情

26、況,制定一份合適的以病人為中心的治療方案.采用情景教學(xué),團隊游戲,角色扮演等靈活的教學(xué)方式,使學(xué)員從心靈深處感受到學(xué)會與病人溝通,交流的重要性.通過學(xué)習(xí),學(xué)員掌握了如何利用現(xiàn)有的資源對幾大常見慢性病進行科學(xué)評估,適時做到疾病早期干預(yù);學(xué)會了與病人交流的四大法則,即:至關(guān)重要的最初的五分鐘,信息發(fā)出和接受之間的差距,交流不等于單純的說話,每個人都是一座冰山.4.4健全評估體系加強培訓(xùn)質(zhì)量控制全科醫(yī)生培訓(xùn)從開始就應(yīng)該注重質(zhì)量控制,其中評估考核環(huán)節(jié)是教學(xué)質(zhì)量得以保障的核心,因此,加強管理制度建設(shè),完善教學(xué)考評體系,是培訓(xùn)工作的基本保障.中法培訓(xùn)的評估形式主要分為兩種:工作環(huán)境考察以及定性訪談,形式簡

27、單,卻具有針對性.首先考察上一期學(xué)員工作環(huán)境,程序和條件有無改善.之后,通過定性訪談來具體了解學(xué)員對所學(xué)知識在工作中的應(yīng)用情況.定性訪談的問題從以下三個層面展開.(1)全科醫(yī)生工作情況層面.通過情景模擬式提問來考察學(xué)員的學(xué)習(xí)成果,評估方法具有有效性,針對性,直接性三個特點,考察學(xué)員對于全科醫(yī)生角色和職責(zé)的理解程度.(2)病人反饋情況層面.主要考察全科醫(yī)生與病人的溝通情況以及對病人教育兩方面的能力,這正是國內(nèi)目前考評忽視的重要方面.(3)全科醫(yī)生教學(xué)層面.主要考察學(xué)員是否具備全科醫(yī)生師資能力,以及他們在經(jīng)過培訓(xùn)后將教學(xué)內(nèi)容進行本土化應(yīng)用和推廣的情況.此次評估主要具有如下特點:通過簡單的詢問和觀察

28、,考察學(xué)員對所學(xué)知識的掌握情況.考評形式簡單,包含信息豐富,而且著重就全科醫(yī)生角色,職能,工作流程以及全科醫(yī)生師資能力這幾點進行考核,可以作為今后國內(nèi)建立全科醫(yī)生培訓(xùn)效果考核體系的參考.參考文獻1吳胤歆,黃子杰.英,德,美,法四國醫(yī)學(xué)教育的共性與啟示J.中國高等醫(yī)學(xué)教育,2009,23(10):4244.2唐國瑤.法國醫(yī)學(xué)教育的歷史與現(xiàn)狀J.學(xué)位與研究生教育,2007,24(6):6467.3范官榮,施榕.全科醫(yī)學(xué)概論M.第1版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社,2000:1317.4謝慶文,吳仁友,施榕.上海市全科醫(yī)師崗位培訓(xùn)的回顧和展望J.全科醫(yī)學(xué)教育,2005,8(23):19291930.

29、(收稿13期:2011一O118;修回13期:20110325)(本文編輯:閆行敏)(上接1453頁)參考文獻1唐神結(jié),肖和平.嚴重耐藥結(jié)核病的研究進展J.中華結(jié)核與7呼吸雜志,2009,32(5):380383.2WorldHealthOrganization.Globaltuberculosiscontrolandpatientcare:aministerialmeetingofhighM/XDRTBbuencountriesS.Bei-jing,China,20o9.3中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會.肺結(jié)核診斷和治療指南J.中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(3):7O一74.4CroftomJ,ChauletP,MaherD.GuidelinesforthemanagementofdrugresistanttuberculosisS.ReportNo.WHO/TB/96,210(rev1).Geneva:WorldHealthOrganization