聯(lián)合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究

1、聯(lián)合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究?1451?論著?聯(lián)合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究梁麗麗,劉新,馬蕓【摘要】目的觀察莫西沙星對耐多藥肺結核(MDRPTB)的臨床療效,并與左氧氟沙星進行對照,評價莫西沙星治療耐多藥肺結核的臨床有效性和安全性.方法選取2007年1月20o8年l2月在河南省胸科醫(yī)院經結核茵培養(yǎng)證實為耐多藥肺結核的患者82例,隨機分為治療組和對照組,治療組46例采用如下治療方案:莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月,接著應用莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月,最后的9個月

2、應用莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療.對照組36例的治療方案除將莫西沙星改為左氧氟沙星外,所有聯(lián)合用藥及療程均相同.治療時間均為18個月.結果治療組完成療程35例,對照組完成療程30例.治療組與對照組在療程結束后痰菌陰轉率分別為82.9%(29/35),6O.0%(18/30),兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05).病灶有效率兩組分別為91.4%(32/35),8O.0%(24/30),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).空洞閉合率分別為65.8%(25/38),37.5%(9/24),差異有統(tǒng)計學意義(P<O.O5).兩組綜合療效比較差異有統(tǒng)計學意義(P<

3、0.05).結論莫西沙星對耐多藥肺結核療效優(yōu)于左氧氟沙星,且具有較好的安全性,可作為聯(lián)合應用氟喹諾酮類藥物治療耐多藥肺結核的主要氟喹諾酮類藥物.【關鍵詞】結核,肺;耐多藥;莫西沙星【中圖分類號】R521【文獻標識碼】A【文章編號】10079572(2011)05145103EffectsofAntiTuberculosisContainingwithMoxifioxadnorLevofloxacinonMultidrugResistantPulmonaryTubercu-losisHANGLili,LIUXin,MAYun.HenanProvincialChestHospital,Zhengz

4、hou450008,China【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectofmoxifloxacinonmuhidrugresistantpulmonarytuberculosis(MDTPTB),andtocomparewiththatoflevofloxacin,inordertoassessitsefficacyandsafety.MethodsTotally82patientswithMDRPTB,whowereconfirmedbytuberculosisbacteriumcultivationinourhospitalfromJanuary2

5、007toDecember2008,wererandomlydividedintotwogroup.Thrpatientsinthetrimgroup(n=46)weregiven3MPaL2Z2ThPAk/6MPaL2Z2Th/9MPaL2Z2.Thepatientsinthecontrolgroup(n=36)wereventhesimilartreatmentonlywithoneexceptionofsubstitutionoflevofloxacinformoxifloxacin.ResultsTherewere35patientsinthetrialgroupcompletedth

6、ecourseand30inthecontrolgroupcompletedthecourse.Aftertheendoftreatment,inthetwogroupstheratesofsputumnegativeconversionwere82.9%(29/35)and60.0%(18/30)respectively(P<0.05);theratesoffocalefficacywere91.4%(32/35)and80.0%(24/30)respectively(P>0.05);andtheratesofcavityclosurewere65.8%(25/38)and37.

7、5%(9/24)respectively(P<0.05).Thedifferenceofeffectbetweenthetwogroupsshowedstatisticalsignificance(P<0.05).ConclusionTheefficacyandsafetyofmoxifloxacinaresuperiortothoseoflevofloxacin.SOmoxifloxacincanserveasthemaindrugfortreatmentofMDRmincom-poundtherapycombiningwithfluoroquinolones.【Keywords

8、】Tuberculosis,pulmonary;Muhidrugresistance;Moxifloxacin耐多藥結核病(MDRTB)是指至少對抗結核藥物中異煙肼(INH),利福平(RFP)產生耐藥的結核病.耐多藥肺結核(MDRPTB)是耐多藥結核病的主體,也是耐多藥結核菌(MDRMTB)傳播的根源,其嚴重阻礙了中國結核病防治工作,已成為嚴重的公共衛(wèi)生和社會問題-.近年來,隨著氟喹諾酮類抗菌藥物在結核病治療研究中的不斷深入,已證明氟喹諾酮類抗結核作用與其他抗結核藥物之間無交叉耐藥性.2003年中國防癆協(xié)會提出了耐多藥結核病化療方案,在該方案中推薦直接使用左氧氟沙星.莫西沙星(Moxiflox

9、acin,作者單位:450008河南省鄭州市,河南省胸科醫(yī)院(梁麗麗,劉新);河南省人民醫(yī)院(馬蕓)MXFX)是第四代氟喹諾酮類藥物,因附加的甲基側鏈而增加抗菌活性,對其他藥物耐藥的結核桿菌也有較強的抗菌活性.為尋求針對耐多藥肺結核合理有效的治療方案,我們自2007年1月起開始觀察莫西沙星對耐多藥肺結核的臨床療效,并與左氧氟沙星進行對照,評價莫西沙星治療耐多藥肺結核的臨床有效性和安全性.1資料與方法1.1入選標準(1)經過初復治化療方案或反復應用主要抗結核藥物治療2年后痰菌仍陽性,抗結核藥物敏感性試驗證明至少對H,R2種或2種以上的主要抗結核藥物產生耐藥性.(2)未用過莫西沙星,左氧氟沙星,帕

10、司煙肼,對氨基水楊酸,丙硫異煙胺或應用時間不超過2個月.(3)無嚴重的心,肝,腎,耳疾病及塵肺,糖尿病,精神病史.?1452?1.2一般資料全部入選病例均符合中華醫(yī)學會結核病學分會制定的肺結核診斷標準確定的耐多藥復治標準.自2007年1月2o08年12月在河南省胸科醫(yī)院經結核菌培養(yǎng)證實為耐多藥肺結核的患者共82例,隨機分為治療組46例,對照組36例.其中治療組,滿療程35例,男16例,女19例,年齡2058歲,平均38.4歲,退組及失訪11例中4例退組,3例失訪,4例因經濟問題無法繼續(xù)完成療程.對照組,滿療程3O例,男17例,女13例,年齡2264歲,平均41.3歲,退組及失訪6例中4例退組,

11、2例失訪.耐藥情況:82例經菌型鑒定均為人型結核分枝桿菌.治療組46例,耐異煙肼,利福平(HR)4例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸(HRSThP)18例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)8例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,對氨基水楊酸,阿米卡星(HRSPAk)6例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,乙胺丁醇(HRSE)1O例.對照組36例,耐異煙肼,利福平(HR)6例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)5例,耐異煙肼,利福平,鏈霉素,對氨基水楊酸,阿米卡星(HRSPAk)7例,耐異煙肼,利福平,乙胺丁醇,對氨基水楊酸(HREP)10例,耐異煙肼,

12、利福平,鏈霉素,乙胺丁醇(HRSE)8例.1.3方法治療組和對照組除分別服用莫西沙星和左氧氟沙星外,所有聯(lián)合用藥均相同.治療方案如下:治療組(莫西沙星組):莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月/莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月/莫西沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療9個月(3MPaz2ThPAk/6MPaL2Z2Th/9MPaL2Z2).對照組(左氧氟沙星組):左氧氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺,對氨基水楊酸,阿米卡星治療3個月/左氧氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺,丙硫異煙胺治療6個月/左氧

13、氟沙星,帕司煙肼,利福噴丁,吡嗪酰胺治療9個月(3VPaL2Z2ThPAk/6VPaL2Z2Th/9VPaL2Z2).其中,M(莫西沙星,moxifloxacin,0.4g,qd),V(左氧氟沙星,levofloxa?cin,0.6g,qd),Pa(帕司煙肼,pasiniazid,1.0g,qn),L(利福噴丁,rifapentine,0.6g,biw),z(吡嗪酰胺,pyrazinamide,2.0g,biw),Th(丙硫異煙胺,protionamide,0.2g,tid),P(對氨基水楊酸,paraaminosalicylicacid,8.0g,ivgtt),Ak(阿米卡星,amikaci

14、n,0.6g,im或ivgtt).1.4觀察指標治療3,6,9,12,18個月進行胸部X線片或胸部CT檢查,每月查痰涂片3次,治療前及治療3,6,12,18個月末做痰結核菌培養(yǎng)1次.每月查肝功能,.腎功能,血,尿常規(guī)1次.密切觀察并詳細記錄臨床癥狀,體征變化和藥物副作用.1.5療效考核標準結核菌檢查結果(1)陰性:某次查痰未找到抗酸桿菌.(2)陽性:某次查痰找到抗酸桿菌.(3)陰轉:連續(xù)3個月痰菌陰性,每月至少查痰1次,1次送檢3個標本.(4)陽轉:原來持續(xù)陰性或已陰轉者,連續(xù)2個月或6個月內間隔排菌2次者為陽轉.隨訪中偶爾1次陽性不做陽轉論.病變改變情況(x線變化):(1)明顯吸收:病變吸收

15、1/2以上.(2)吸收:病變吸收1/3以上,不足1/2.(3)無改變:包括病變吸收不足1/3.(4)惡化:病變增大或出現(xiàn)新病變.空洞改變情況:(1)閉合(包括瘢痕愈合和阻塞愈合)或消失.(2)縮小:空洞平均直徑縮小1/2及以上.(3)無改變:空洞平均直徑縮小不足1/2.(4)增大.綜合療效標準:(1)臨床治愈:肺部病變無活動性,空洞閉合,痰菌連續(xù)陰性(每月至少查痰1次),均達6個月以上.如空洞仍存在,則須痰菌連續(xù)陰性1年以上.(2)顯著有效:痰菌陰轉(或連續(xù)陰性),病變明顯吸收或吸收,空洞閉合或縮小,均達3個月以上者.(3)有效:痰菌陰轉,病變明顯吸收,吸收或無改變,空洞閉合,縮小或無改變,均

16、達1個月以上.痰菌連續(xù)陰性,病變吸收,空洞縮小,均達1個月以上.(4)無效:痰菌和x線均無改變者.(5)惡化:具備以下一項為惡化:痰菌陽轉;病變增多;空洞增大或出現(xiàn)新空洞.1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析,計數(shù)資料以百分率表示,采用檢驗,等級資料采用秩和檢驗.計量資料以(S)表示,采用檢驗,多組間比較采用秩和檢驗.2結果2.1兩組患者痰菌陰轉情況比較兩組患者治療18個月末痰菌轉陰率比較差異有統(tǒng)計學意義()(2=4.21,P<0.05,見表1).2.2兩組治療后病灶及空洞改善情況比較18個月療程結束后,治療組病灶有效率為91.4%(32/35),對照組為80.O%(2

17、4/30),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).治療組空洞閉合率為65.8%(25/38),未閉合空洞均有不同程度縮小,7例歸于無變化是因為空洞直徑縮小不足1/2.對照組空洞閉合率為37.5%(9/24),滿療程時仍有5個空洞無變化.兩組空洞閉合率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05).治療組空洞好轉率為81.6%(31/38),對照組空洞好轉率為79.2%(19/24),兩組空洞好轉率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表2).表1兩組患者治療3,6,12及l(fā)8個月末時痰菌陰轉情況比較n(%)Table1Comparisonofthesputumnegativecon

18、versioninthetwogroupsaftertreatment注:s一表示痰涂片為陰性,c一表示痰結核菌培養(yǎng)為陰性.(ChineseGeneralPractice表2兩組治療后病灶及空洞改善情況比較n(%)Table2Comparisonoftheradiologicalevidentimprovementandcavityclosureinthetwogroupsaftertreatment?1453?2.3兩組患者綜合療效情況比較兩組患者治療后在3個月內臨床癥狀均有較明顯的改善.療程結束后治療組中2例臨床治愈的情況如下:1例在治療3個月后痰菌即陰轉,肺部病灶明顯吸收,但空洞直至療程

19、結束一直未完全閉合;1例在治療8個月后痰菌陰轉,但空洞到治療l0個月才閉合.對照組中2例惡化均為痰菌陰性后又陽轉.治療組綜合療效顯效率為48.6%(17/35),對照組為26.7%(8/30),兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).兩組綜合療效比較差異有統(tǒng)計學意義(H=一2.25,尸<0.05,見表3).表3兩組患者綜合療效比較n(%)Table3Comparisonofthecomprehensiveefficacyinthetwogroups2.4兩組患者不良反應情況比較最常見的不良反應為外周血白細胞降低,肝功能損傷,胃腸道癥狀,神經系統(tǒng)癥狀.一般的胃腸道癥狀及神經系統(tǒng)癥狀

20、經對癥處理均可緩解.治療組46例中4例退組,原因為:2例肝功能異常;1例白細胞降低;1例出現(xiàn)聽力減退.另有6例一過性肝功能損傷或自細胞降低,經對癥治療后恢復并完成療程.對照組36例中4例退組,原因為:2例肝功能異常;2例白細胞降低.另有4例出現(xiàn)一過性肝功能損傷或白細胞降低,經對癥治療后恢復并完成抗結核治療.3討論1996年WHO推出的耐藥結核病處理指南明確把氟喹諾酮類藥物作為第二線的抗結核藥物,推薦用于治療同時耐異煙肼(INH)和利福平(RFP)的結核病,主要是氧氟沙星和環(huán)丙沙星.2003年中國防癆協(xié)會提出了耐多藥結核病(MDRTB)化療方案(第三線化療方案),在該方案中推薦直接使用左氧氟沙星

21、(LVFX).作為第四代藥物的莫西沙星(MXFX)與第三代藥物LVFX,其對細胞內外的結核分枝桿菌(MTB)均有作用,并且與其他抗結核藥物聯(lián)用后產生相加作用.MXFX與LVFX抗結核活性及藥代動力學數(shù)據如表4所示.有文獻報道MXFX在體外對結核分枝桿菌菌群的滅菌活性優(yōu)于LVFX,對INH和鏈霉素的MTB有較強活性,且對RMP耐受的結核桿菌菌群(一種持留的分枝桿菌模型)MXFX的體外滅菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星(CPFX),氧氟沙星(OFLX)及LVFX,對快速增殖的MTB的抗菌活性優(yōu)于LVFX,還有動物實驗結果表明,MXFX與丙硫異煙胺使用治療耐多藥鼠結核病也獲得了一定療效川.MXFX對穩(wěn)定相結核桿菌

22、的最低半數(shù)殺菌濃度(MSC)為2g/rIll,對持留菌的最低半數(shù)殺菌濃度(MDC如)為4.0g/m1,均顯著低于LVFX.但也有文獻報道MXFX,GAFX,高劑量的LVFX(每日1000mg)的早期殺菌活性與延長早期殺菌活性相似.表4莫西沙星(MXFX)與左氧氟沙星(LVFX)抗結核活性及藥代動力學數(shù)據Table4MXFXandLVFXSpharmacokineticsparameter(MIC)(Cmsx(AUCcMXFX(O.4)0.25(0.120.5)3.435.01259219.0LVFX(O.6)0.59(0.25一1.0)5.051.010290.080.3從本研究可看出,痰結核

23、菌培養(yǎng)陽性率明顯高于痰涂片,若以痰結核菌涂片與培養(yǎng)均為陰性才確定為陰性,則治療3個月,治療組痰菌陰轉率為34.3%(12/35),對照組痰菌陰轉率為33.3%(10/30).治療6個月,治療組痰菌陰轉率為51.4%(18/35),對照組為50.O%(15/30).治療12個月,治療組痰菌陰轉率為65.7%(23/35),對照組為56.7%(17/3O).治療18個月,治療組與對照組痰菌陰轉率分別為82.9%(29/35)和60.0%(18/30).結果顯示直至治療18個月,治療組與對照組的痰菌陰轉才有顯著差異,在早期的治療中,MXFX與LVFX的療效是相似的,這與Johnson等研究結論相似.

24、隨著治療的進展,MXFX對結核分枝桿菌(MTB)具有高度的殺菌活性逐漸顯示出來.兩組治療后病灶的改善情況并無顯著差別,原因可能為長期肺結核病灶的持續(xù)進展,長時間的抗結核治療,極易合并條件致病菌感染.肺部病灶表現(xiàn)為新出現(xiàn)的滲出性病變,單從影像學上很難鑒別是播散的結核病灶還是新發(fā)的感染灶.MXFX與LVFX對于呼吸道條件致病菌的殺菌效果是類似的,故其對于控制條件致病菌的感染效果相同.而空洞閉合率治療組明顯高于對照組.治療耐多藥肺結核(MDRPTB)有效的客觀指標是痰菌陰轉,無論患者肺部病變改善與否,檢驗結核病治療效果的金標準均為痰菌的改變,而不以胸部x線片標準來判斷療效.本研究亦觀察到兩組的不良反

25、應發(fā)生率基本相似,但因MXFX的價格偏高,故治療組因經濟問題退組較多.有研究也曾指出,只要條件許可,推薦使用最高一級的氟喹諾酮類藥物.MXFX的價格高于LVFx,然而其療效明顯強于LVFX,性價比較高,故對于耐多藥肺結核(MDRFFB)的治療,仍應首先選擇MXFX.(下轉1458頁)?1458?(3)介紹全科醫(yī)生應具備對病人進行教學的職能,更好地幫助病人學會自我掌控病情.4.3改善課堂教學方法在課程教學方面,三位法國專家嚴謹治學,一絲不茍的教學態(tài)度以及詼諧幽默的授課方式使學員感受到了全科醫(yī)生頭腦和靈魂的親密接觸.在培訓過程中,教授通過具體病例分析,采用循循善誘的方法,教學員如何根據病人的實際情

26、況,制定一份合適的以病人為中心的治療方案.采用情景教學,團隊游戲,角色扮演等靈活的教學方式,使學員從心靈深處感受到學會與病人溝通,交流的重要性.通過學習,學員掌握了如何利用現(xiàn)有的資源對幾大常見慢性病進行科學評估,適時做到疾病早期干預;學會了與病人交流的四大法則,即:至關重要的最初的五分鐘,信息發(fā)出和接受之間的差距,交流不等于單純的說話,每個人都是一座冰山.4.4健全評估體系加強培訓質量控制全科醫(yī)生培訓從開始就應該注重質量控制,其中評估考核環(huán)節(jié)是教學質量得以保障的核心,因此,加強管理制度建設,完善教學考評體系,是培訓工作的基本保障.中法培訓的評估形式主要分為兩種:工作環(huán)境考察以及定性訪談,形式簡

27、單,卻具有針對性.首先考察上一期學員工作環(huán)境,程序和條件有無改善.之后,通過定性訪談來具體了解學員對所學知識在工作中的應用情況.定性訪談的問題從以下三個層面展開.(1)全科醫(yī)生工作情況層面.通過情景模擬式提問來考察學員的學習成果,評估方法具有有效性,針對性,直接性三個特點,考察學員對于全科醫(yī)生角色和職責的理解程度.(2)病人反饋情況層面.主要考察全科醫(yī)生與病人的溝通情況以及對病人教育兩方面的能力,這正是國內目前考評忽視的重要方面.(3)全科醫(yī)生教學層面.主要考察學員是否具備全科醫(yī)生師資能力,以及他們在經過培訓后將教學內容進行本土化應用和推廣的情況.此次評估主要具有如下特點:通過簡單的詢問和觀察

28、,考察學員對所學知識的掌握情況.考評形式簡單,包含信息豐富,而且著重就全科醫(yī)生角色,職能,工作流程以及全科醫(yī)生師資能力這幾點進行考核,可以作為今后國內建立全科醫(yī)生培訓效果考核體系的參考.參考文獻1吳胤歆,黃子杰.英,德,美,法四國醫(yī)學教育的共性與啟示J.中國高等醫(yī)學教育,2009,23(10):4244.2唐國瑤.法國醫(yī)學教育的歷史與現(xiàn)狀J.學位與研究生教育,2007,24(6):6467.3范官榮,施榕.全科醫(yī)學概論M.第1版.上海:上?？茖W技術文獻出版社,2000:1317.4謝慶文,吳仁友,施榕.上海市全科醫(yī)師崗位培訓的回顧和展望J.全科醫(yī)學教育,2005,8(23):19291930.

29、(收稿13期:2011一O118;修回13期:20110325)(本文編輯:閆行敏)(上接1453頁)參考文獻1唐神結,肖和平.嚴重耐藥結核病的研究進展J.中華結核與7呼吸雜志,2009,32(5):380383.2WorldHealthOrganization.Globaltuberculosiscontrolandpatientcare:aministerialmeetingofhighM/XDRTBbuencountriesS.Bei-jing,China,20o9.3中華醫(yī)學會結核病分會.肺結核診斷和治療指南J.中華結核和呼吸雜志,2001,24(3):7O一74.4CroftomJ,ChauletP,MaherD.GuidelinesforthemanagementofdrugresistanttuberculosisS.ReportNo.WHO/TB/96,210(rev1).Geneva:WorldHealthOrganization