結(jié)締組織病間質(zhì)性肺病

1、什么是結(jié)締組織?。–TD) CTD是一組主要侵犯全身結(jié)締組織和 血管的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病 肺和胸膜因富含膠原、血管等結(jié)締組 織而易受累。 早期診斷和分型是治療的關(guān)鍵 作為風(fēng)濕醫(yī)生， 最讓我們驕傲是我們朋友遍天下 結(jié)締組織病可引起哪些肺部表現(xiàn) 肺間質(zhì)疾病(ILD)； 肺血管疾??； 彌漫性肺泡出血； 細(xì)支氣管炎； 肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)； 胸膜改變； 其他，如呼吸肌無力、吸入性肺炎等 什么是間質(zhì)性肺?。ㄊ裁词情g質(zhì)性肺?。↖LDILD） 定義：定義：以彌漫性肺泡單位炎癥伴間質(zhì)纖維化為基本 病變的一組異質(zhì)性疾病。 臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn): : 1進(jìn)行性呼吸困難； 2X線胸片/HRCT顯示兩肺彌漫性浸潤陰影； 3肺

2、功能大多數(shù)呈限制性通氣功能障礙，DLCO 降低和靜息/運(yùn)動(dòng)時(shí) P（A-a）O2異常增大； 4組織病理學(xué)顯示肺泡炎和間質(zhì)肺纖維化，伴或 不伴肉芽腫或血管炎。 已知原因的DPLD ，如藥物所致， 膠原血管疾病 特發(fā)性間質(zhì)性 肺炎（IIP） 肉芽腫所致 DPLD， 如 結(jié)節(jié)病 其他類型的DPLD， 如淋巴管平滑肌肌瘤 病、組織細(xì)胞增生癥 特發(fā)性肺纖維化（ IPF/UIP） 除 IPF 以外的特發(fā)性 間質(zhì)性肺炎 呼吸性細(xì)支氣管炎伴間 質(zhì)性肺?。≧BILD） 隱原性機(jī)化性肺炎（ COP，BOOP） 脫屑型間質(zhì)性 肺炎（DIP） 急性間質(zhì)性 肺炎（AIP） 非特異性間質(zhì)性 肺炎（NSIP） 淋巴細(xì)胞間質(zhì)性

3、 肺炎（LIP） 彌漫性肺間質(zhì)疾病（DPLD） 間質(zhì)性肺病的分類間質(zhì)性肺病的分類 影像影像-病理病理-臨床診斷臨床診斷 特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化/隱源性纖維性肺泡炎隱源性纖維性肺泡炎UIP/IPF 急性間質(zhì)性肺炎急性間質(zhì)性肺炎AIP 脫屑性間質(zhì)性肺炎脫屑性間質(zhì)性肺炎 DIP 呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺疾病呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺疾病RBILD 非特異性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎 NSIP 淋巴性間質(zhì)性肺炎淋巴性間質(zhì)性肺炎 LIP 隱源性機(jī)化性肺炎隱源性機(jī)化性肺炎 BOOP/COP 2002年年ERS/ATS分類分類 組織學(xué)類型組織學(xué)類型 尋常型間質(zhì)性肺炎尋常型間質(zhì)性肺炎 彌漫性肺泡損傷彌漫

4、性肺泡損傷 脫屑性間質(zhì)性肺炎脫屑性間質(zhì)性肺炎 呼吸性細(xì)支氣管炎呼吸性細(xì)支氣管炎 非特異性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎 淋巴性間質(zhì)性肺炎淋巴性間質(zhì)性肺炎 機(jī)化性肺炎機(jī)化性肺炎 ILDCTD 北京協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)因肺間質(zhì)纖維化住院的病 人中，繼發(fā)于CTD： 1990年占20.1% 1995年占40.7% 2000年占56.7% 發(fā)生率增加原因：ILD-CTD診斷意識(shí)提高； CTD存活時(shí)間延長。 ILD可以是CTD首發(fā)表現(xiàn) CTD-ILD預(yù)后優(yōu)于原因不明的ILD year survival UIP-CTD成纖維細(xì)胞灶更少 UIP-CTDUIP-IPF ILD-CTD 臨床表現(xiàn) 癥狀 勞力性呼吸困難； 咳

5、嗽； 胸痛； 體征 雙肺底爆裂音； 杵狀指，紫紺； 嚴(yán)重者可有右心衰竭表現(xiàn)； CTD表現(xiàn)； X線胸片/HRCT放射學(xué) 評(píng)估類型分布疾病 臨床系統(tǒng)性評(píng)估臨床系統(tǒng)性評(píng)估 （病史、病程、體檢、實(shí)驗(yàn)檢查） 宿主免疫：健全/缺陷 肺/肺外多系統(tǒng) 表現(xiàn) 病因未明/已明ILD診斷程序 支氣管鏡檢評(píng)估 某些疾病的診斷 某些疾病的提示 組織病理學(xué)評(píng)估 形態(tài)學(xué)變化與疾病特異性 肺功能評(píng)估 限制性通氣障礙 阻塞性通氣障礙 肺功能檢查 彌散功能：靜息/運(yùn)動(dòng)DLCO下降是間質(zhì)性 肺炎重要的篩選檢查 通氣功能：最大呼氣流量是小氣道病變的 篩選檢查 動(dòng)脈血?dú)猓篜aO2下降，P(A-a）O2上升 六分鐘步行試：療效觀察的有效

6、指標(biāo) 影響生存率的指標(biāo)：VC在80%以下、 FEV1.0% 90%以上、DLco 50%以下及 PaO2在8.01 KPa以下 Survival in scleroderma is predicted by DLco DLCO40% predicted DLCO40% predicted 纖支鏡活檢與肺泡灌洗 排除感染、腫瘤、出血、特殊物質(zhì)吸入等 確診肺泡蛋白沉積癥、Langerhans組織細(xì)胞 增生癥、嗜酸細(xì)胞性肺炎 對間質(zhì)性肺炎的亞型分類意義有限 判斷預(yù)后： 淋巴細(xì)胞肺泡炎療效好 中性粒和嗜酸性粒細(xì)胞肺泡炎療效差 HRCT 區(qū)分急性與慢性病變 了解病灶的分布特點(diǎn)，提示診斷分型 指明鏡檢/活

7、檢區(qū)域 提供診斷線索（結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、淋 巴管平滑肌肉瘤、肺泡蛋白沉積癥、 Langerhans組織細(xì)胞增生癥，肺結(jié)核、霉菌 性肺炎） 疾病隨訪的觀察指標(biāo) 胸部胸部CTCT與常規(guī)與常規(guī)X X片片 RA Biopsy 60% of patients. function impairment up to 40% HRCT in up to 50% of patients. radiography in only 1-5% 普通普通CT HRCT ILD-HRCTILD-HRCT基本表現(xiàn)基本表現(xiàn) 斑片狀影斑片狀影（滲出）（滲出） 微小結(jié)節(jié)影微小結(jié)節(jié)影 肉芽腫血管炎肉芽腫血管炎 磨玻璃樣改變（磨玻

8、璃樣改變（肺泡滲出肺泡滲出） 線條、網(wǎng)狀或大結(jié)節(jié)影線條、網(wǎng)狀或大結(jié)節(jié)影 水腫纖維化水腫纖維化 肺容積減少、支擴(kuò)肺容積減少、支擴(kuò) 蜂窩肺蜂窩肺（纖維化）（纖維化） 肺泡炎肺泡炎 肺損傷肺損傷/修復(fù)修復(fù) 肺纖維化肺纖維化 HRCT 病理類型治療反應(yīng) UIP肺基底部和外周為主，網(wǎng)狀陰影，伴牽 拉性支擴(kuò)和蜂窩肺蜂窩肺，少見磨玻璃影，晚 期肺結(jié)構(gòu)改變和容積縮小 反應(yīng)差差 NSIP雙側(cè)對稱性胸膜下磨玻璃影磨玻璃影，可伴有網(wǎng) 狀陰影和牽拉性支擴(kuò)，少數(shù)蜂窩肺及實(shí) 變 多數(shù)可好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn) BOOP雙或單側(cè)肺泡腔實(shí)變肺泡腔實(shí)變及空氣支氣管影， 輕度支擴(kuò)改變，常分布與肺下野、胸膜 下及支氣管周圍 多可好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn) DAD磨

9、玻璃影，隨病變發(fā)展病變發(fā)展雙肺可出現(xiàn)彌漫 性實(shí)變，支擴(kuò)和肺結(jié)構(gòu)破壞肺結(jié)構(gòu)破壞， 反應(yīng)差差 LIP磨玻璃樣影磨玻璃樣影及血管周圍的囊腔改變或蜂 窩肺，半數(shù)有網(wǎng)狀影，也可見肺結(jié)節(jié)和 廣泛實(shí)變影 可有改善可有改善 開胸/胸腔鏡肺活檢 確診的金標(biāo)準(zhǔn) HRCT明確的IPF/UIP不必活檢 看似正常、明顯異常處、不同肺葉都 要取 活檢組織1cm1cm 2011年The revised ATS/ERS/JRS/ALAT diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis 病理特點(diǎn)UIPDIP/RBIL D AIPNSIPCOPLIP 病理表現(xiàn)多變一致一

10、致一致一致一致 間質(zhì)炎癥很少很少很少顯著輕度很少 膠原纖維化有，斑片彌漫性 （DIP) 多變，輕微 （RBILD) 無或輕 微 多變、彌散 性 輕彌散 性 間質(zhì)纖維化明顯無無罕見無無 顯微鏡下蜂 窩肺改變 有無無罕見無無 BOOP改變無無無局灶性肺泡 細(xì)支 氣管 無 肺泡腔內(nèi)巨 噬細(xì)胞聚集 偶見、局 灶性 彌散性 （DIP）細(xì) 支氣管周圍 （RBILD) 無或局 灶性 偶見泡沫 細(xì)胞 有 CTD-ILDCTD-ILD的病理類型的病理類型 AIP AIP 影像學(xué)影像學(xué) RB-ILD RB-ILD 影像學(xué)影像學(xué) DIP DIP 影像學(xué)影像學(xué) LIP LIP 影像學(xué)影像學(xué) ILD -CTDILD -

11、CTD ILD-SLEILD-SLE SLE累及呼吸系統(tǒng)占5060，大 多數(shù)以累及胸膜為主； 10有肺組織受累；3在初期出現(xiàn) SLE累及肺組織包括： 急性：肺出血、急性狼瘡性肺炎、肺水腫 慢性：間質(zhì)性肺炎、肺纖維化（較其他CTD 相對少見） 病理類型：UIP、NSIP、少數(shù)BOOP NSIP-SLENSIP-SLE UIP-SLEUIP-SLE 51-year-old woman ,SLE HRCT obtained at the level of the liver dome shows subpleural honeycombing, Irregular linear hyperatten

12、uating areas, and ground-glass attenuation in the basal area of both lung DAD-SLEDAD-SLE 45-year-old man with SLE, photomicrograph(HE stain)shows : prominent interstial firbroblastic proliferation and alveolar type 2 pneumocyte hyperplasia(large arrow); intraalveolar macrophage collection(small arro

13、w) ILD-RAILD-RA RA-ILD常見于5060歲、男性、高RF滴 度、關(guān)節(jié)病變重、有皮下結(jié)節(jié)者 大多為UIP、少數(shù)NSIP、BOOP，也有 DAD個(gè)案報(bào)道 RA發(fā)生ILD平均時(shí)間5年，先出現(xiàn)呼吸系統(tǒng) 癥狀或同時(shí)受累 RA-ILD中位生存期3.5年，5年生存率39 BOOP-RABOOP-RA DAD-RADAD-RA A 68-year-old man, RA HRCT show patchy ground-glass attenuation and consolidation bilaterally in the upper and Middle lung zones, a sm

14、all amount of bilateral pleural effusion . ILD-ILD-系統(tǒng)性硬化病系統(tǒng)性硬化病 硬皮病比其他CTD出現(xiàn)肺受累比例和嚴(yán) 重程度更高，以肺間質(zhì)纖維化最常見 大約發(fā)生在80患者 病理類型:NSIP、UIP、BOOP、DAD、 BO，以NSIP最常見 NSIP-SScNSIP-SSc NSIP-SScNSIP-SSc：隨訪：隨訪NSIPNSIP進(jìn)展進(jìn)展(54 months) UIP-SSCUIP-SSC ILD-PM/DMILD-PM/DM PM/DM胸部受累主要表現(xiàn)： 呼吸肌受累出現(xiàn)低通氣和呼吸衰竭；間質(zhì)性肺炎； 吞咽肌受累導(dǎo)致吸入性肺炎；肺動(dòng)脈高壓；

15、 ILD-PM/DM發(fā)生率30， 女性、50歲作用多見，肌肉和皮膚病變的嚴(yán)重程 度與ILD發(fā)生無相關(guān)性； 抗Jo1抗體陽性發(fā)生ILD比例更高；（66VS13） 病理： 主要表現(xiàn)為UIP、NSIP、BOOP、DAD DAD、UIP預(yù)后差，5年存活率33 NSIP-DM ILD-SSILD-SS ILD-SS發(fā)生率838； 主要病理類型為LIPLIP、其它包括UIP、 BOOP； 影像學(xué)：50例SS前瞻性研究 從確診SS到HRCT出現(xiàn)ILD改變的平均時(shí) 間12Y 74無呼吸系統(tǒng)癥狀 LIP-SSLIP-SS UIP-SSUIP-SS 心不近佛者不可為醫(yī)心不近佛者不可為醫(yī) 技不如仙者不可為醫(yī)技不如仙

16、者不可為醫(yī) 做好人 看好病 風(fēng)濕性疾病是一組風(fēng)濕性疾病是一組 系統(tǒng)性自身免疫性炎癥疾病系統(tǒng)性自身免疫性炎癥疾病 解除原因 -抑制免疫 可逆性病變(炎癥) -控制炎癥 不可逆性病變(硬化 纖維化 骨化) -維持功能 改善患者生活質(zhì)量 治治 療療 IPFILD CTD-ILD 1. 1.治療原發(fā)病治療原發(fā)病 2.2.吸氧、對癥處理吸氧、對癥處理 3.3.預(yù)防肺部感染預(yù)防肺部感染 4.4.肺移植肺移植 到目前為止尚缺乏到目前為止尚缺乏IPFIPF的有效治療，除了急的有效治療，除了急 性加重階段可應(yīng)用皮質(zhì)激素外，性加重階段可應(yīng)用皮質(zhì)激素外，20112011年國年國 際指南不推薦任何藥物治療，區(qū)分病理類

17、際指南不推薦任何藥物治療，區(qū)分病理類 型和繼發(fā)因素更重要型和繼發(fā)因素更重要 治治 療療 糖皮質(zhì)激素； 免疫抑制劑 硫唑嘌呤 環(huán)磷酰胺 麥考酚酯 甲氨喋呤 抗纖維化藥物 D-青霉胺 秋水仙堿 IFN-r 吡非尼酮 抗氧化劑 谷胱苷肽 N-乙酰半胱氨酸 阻斷黏附分子作用藥 物 細(xì)胞因子 紅霉素 雷公藤多甙 冬蟲夏草 5.5.治療藥物非常多治療藥物非常多 吡非尼酮對IPF有效 Meta-analysis of progression-free survival with pirfenidone in IPF (Adaptedfrom:1.SpagnoloP,DelGiovaneC,LuppiF, e

18、t al. Cochrane Database Syst Rev 2010, 9:CD003134. 2. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Lancet 2011, 377:1760-1769. 3. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Eur Respir J 2010, 35:821-829.) 環(huán)磷酰胺明顯提高硬皮病肺泡炎生存率 一位前輩醫(yī)生的苦惱一位前輩醫(yī)生的苦惱 原河南醫(yī)科大學(xué)一附院某護(hù)士，我院多名 職工家屬，50余歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺 間質(zhì)纖維化10年，長期堅(jiān)持小劑量激素治 療 我院知名教授

19、隨診 某年（至少十年前），北京協(xié)和醫(yī)院某更 知名呼吸科教授會(huì)診，大談激素?zé)o效論， 遂減量并停藥 三月后呼吸衰竭死亡 究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化 原發(fā)原發(fā) 繼發(fā)繼發(fā) 免免 疫疫 炎炎 癥癥 纖維化纖維化 不用激素用什么 確定病人有效無效的不是幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)確定病人有效無效的不是幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn) 而是病人具體的病情和治療反應(yīng)而是病人具體的病情和治療反應(yīng) 穩(wěn)穩(wěn) 定定 活活 動(dòng)動(dòng) 用了以后怎么辦用了以后怎么辦 Once the diagnosis of CTD is established,the severity And activity of the disease should

20、be assessed assessed regularlyregularly 效效 果果 副作用副作用 繼續(xù)治療繼續(xù)治療 還是還是 改弦更張改弦更張 Donato etc.Arthritis 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 繼之減量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔 天1 次口服。 有效沒效，用了才知道有效沒效，用了才知道 療 程: (1) 一般治療3 個(gè)月后觀察療效,如果患者耐受好,未 出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6 個(gè)月以上。 (2) 已治療6 個(gè)月以上者,若病情惡化,應(yīng)停止治療或 改用、合用其它藥物;若病情穩(wěn)定或改善,應(yīng)維持原 有治

21、療。一般多主張聯(lián)合用藥。 (3) 已治療12 個(gè)月以上者若病情惡化,應(yīng)停止治療或 改用、合用其它藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應(yīng) 維持原有治療。 (4) 治療滿18 個(gè)月以上的患者,繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化。 同影異病、同病異影同影異病、同病異影 藥物引起的肺炎藥物引起的肺炎 MTX、CTX、SASP均可引起間質(zhì) 性肺炎 病程中某些合并用藥如-內(nèi)酰胺 酶類抗生素、氟哌啶醇、胺碘酮、 阿司匹林、NSAIDs、肼屈嗪、普 魯卡因胺、中藥等也可引發(fā)肺炎 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 Reporting Rates Interstitial Lung Disease (FDA / IMS Data) 0 20 40 60

22、 80 100 120 140 4q982q994q992q004q002q014q01 Respiratory Reports/100,000 PY LEF MTX ETAN INFLIX 胺碘酮胺碘酮 過敏性肺炎過敏性肺炎 未分化小細(xì)胞肺癌 支氣管肺泡癌 支氣管肺淀粉樣變支氣管肺淀粉樣變 同影異病、同病異影同影異病、同病異影 肺部感染肺部感染 結(jié)締組織病因自身的免疫功能紊亂、激素 等免疫抑制劑的大量使用、合并肺水腫以 及菌群失調(diào)，并發(fā)肺部感染是極為普遍的 對于肺部感染和肺實(shí)質(zhì)病變的鑒別診斷目 前還沒有特異性方法 一些非常見病原體（如分枝桿菌、軍團(tuán)菌、 卡氏肺孢子蟲、曲霉菌、巨細(xì)胞病毒）的 出現(xiàn)，更增加了結(jié)締組織病肺部疾患的診 治難度 支原體肺炎支原體肺炎 巨細(xì)胞病毒巨細(xì)胞病毒 粟粒性結(jié)核粟粒性結(jié)核