血栓與出血性疾?。哼z傳性出血性毛細血管擴張癥相關性肺動脈高壓

1、遺傳性出血性毛細血管擴張癥遺傳性出血性毛細血管擴張癥 相關性肺動脈高壓相關性肺動脈高壓 遺傳性出血性毛細血管擴張癥遺傳性出血性毛細血管擴張癥 HHTHHT，又名，又名RenduRendu-Osler-Weber-Osler-Weber綜合征，綜合征，是一種常染是一種常染 色體顯性色體顯性遺傳性疾病，主要臨床特征是腦、肝及肺遺傳性疾病，主要臨床特征是腦、肝及肺 等部位血管等部位血管發(fā)育發(fā)育異常異常 歐美人群中患歐美人群中患病率病率約為約為10-20/1010-20/10萬萬，我國，我國缺乏缺乏HHTHHT 流行病學流行病學數(shù)據(jù)，已經(jīng)列入中國罕見病目錄數(shù)據(jù)，已經(jīng)列入中國罕見病目錄 HHTHHT發(fā)病

2、率在發(fā)病率在4040歲前隨著年齡的增長而升高，但超歲前隨著年齡的增長而升高，但超 過過4040歲后發(fā)病率即明顯下降歲后發(fā)病率即明顯下降 Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835848 HHTHHT特征性臨床表現(xiàn)特征性臨床表現(xiàn) 皮膚粘膜交界處的毛細血管擴張，最常見于舌、皮膚粘膜交界處的毛細血管擴張，最常見于舌、 唇、指尖、手掌、耳朵和眼結膜等處唇、指尖、手掌、耳朵和眼結膜等處 常伴有嚴重、反復性鼻衄常伴有嚴重、反復性鼻衄（95%95%）和消化道出血和消化道出血（ 25%25%）等等 肺動靜脈畸形肺動靜脈畸形(PAVMs(PAVMs，

3、12-50%)12-50%)、肝動靜脈畸形、肝動靜脈畸形 (HAVMs(HAVMs，常見，常見) )和腦動靜脈畸形和腦動靜脈畸形(CAVMs(CAVMs，10%)10%) 隨著高分辨率隨著高分辨率CTCT、MRMR成像、血管造影等診斷技術成像、血管造影等診斷技術 應用于臨床，大大提高了應用于臨床，大大提高了 HHTHHT的早期診斷率的早期診斷率 反復鼻衄及家族史反復鼻衄及家族史 皮膚毛細血管擴張皮膚毛細血管擴張 Magalhes-Costa P. BMJ Case Rep doi:10.1136/bcr-2014-208826 CTCT三維重建肺動靜脈畸形三維重建肺動靜脈畸形 80-90% P

4、AVMs80-90% PAVMs最終診斷為最終診斷為 HHT HHT 15-35% HHT15-35% HHT合并合并PAVMsPAVMs PAVMsPAVMs有逐漸進展的趨勢有逐漸進展的趨勢 多發(fā)、雙側、多累及肺動脈基底段多發(fā)、雙側、多累及肺動脈基底段 PAVMsPAVMs分為供應動脈、動脈瘤（囊）分為供應動脈、動脈瘤（囊） 及回流靜脈三部分及回流靜脈三部分 可導致矛盾性腦膿腫及卒中、大咯可導致矛盾性腦膿腫及卒中、大咯 血及血胸等并發(fā)癥血及血胸等并發(fā)癥 Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835 848 肺動靜脈畸形肺動靜脈畸形

5、Diagnostic and Interventional Imaging (2013) 94, 835 848 HHTHHT合并肺動靜脈瘺合并肺動靜脈瘺 HHTHHT為單基因常染色體顯性遺傳為單基因常染色體顯性遺傳 4040歲以后幾乎完全外顯歲以后幾乎完全外顯 外顯率外顯率97%97% 致病基因：致病基因： I I型型HHTHHT，EndoglinEndoglin（血管細胞粘附分子）基因突變（血管細胞粘附分子）基因突變 IIII型型HHTHHT，ACVRL1/ALK1(ACVRL1/ALK1(活化素受體類激酶活化素受體類激酶1)1)基因突變基因突變 JP HHTJP HHT，SMAD4SMA

6、D4基因突變，往往合并幼年型息肉癥及基因突變，往往合并幼年型息肉癥及HHTHHT ENGENG突變占比突變占比59%59%，ALK1ALK1突變占比突變占比21%21%，SMAD4SMAD4突變占比突變占比2-3%2-3% HHTHHT遺傳學遺傳學 Nat Genet,1994,8(4):345-351 Nat Genet,1996,13(2):189-195. Medicine (Baltimore),2007,86(1):1-17 HHTHHT發(fā)病機制發(fā)病機制 確切發(fā)病機制尚未闡明確切發(fā)病機制尚未闡明 低氧或局部血流動力學改變可觸發(fā)組織炎癥及內(nèi)皮損傷低氧或局部血流動力學改變可觸發(fā)組織炎癥及

7、內(nèi)皮損傷 EndoglinEndoglin、ALK-1ALK-1及及SMAD4SMAD4蛋白均屬于蛋白均屬于TGF-TGF-超家族成員超家族成員 中的內(nèi)皮素受體，參與中的內(nèi)皮素受體，參與TGF-TGF-/ALK-1ALK-1信號通路及血管新生信號通路及血管新生 HHTHHT絕大多數(shù)血管結構是正常的，但絕大多數(shù)血管結構是正常的，但EndoglinEndoglin和和ACVRL1ACVRL1 基因突變可導致異常的血管新生，異常的動靜脈連接，基因突變可導致異常的血管新生，異常的動靜脈連接， 小的毛細血管擴張僅表現(xiàn)為易出血如反復鼻衄，大的動小的毛細血管擴張僅表現(xiàn)為易出血如反復鼻衄，大的動 靜脈畸形幾乎

8、可發(fā)生于每一臟器，最常出現(xiàn)在肺、肝或靜脈畸形幾乎可發(fā)生于每一臟器，最常出現(xiàn)在肺、肝或 腦血管畸形腦血管畸形 HHTHHT病理生理特點病理生理特點 發(fā)病初期單純出現(xiàn)毛細血管后靜脈擴張發(fā)病初期單純出現(xiàn)毛細血管后靜脈擴張 隨著病程的發(fā)展，更多的毛細血管后靜脈及分隨著病程的發(fā)展，更多的毛細血管后靜脈及分 支明顯擴張并相互纏繞形成血管畸形支明顯擴張并相互纏繞形成血管畸形 缺乏彈力纖維層的毛細血管后靜脈伴血管中層缺乏彈力纖維層的毛細血管后靜脈伴血管中層 平滑肌細胞增生，可導致擴張的毛細血管后靜平滑肌細胞增生，可導致擴張的毛細血管后靜 脈與擴張的毛細血管前動脈直接相連，造成動脈與擴張的毛細血管前動脈直接相連

9、，造成動 靜脈分流靜脈分流 HHTHHT診斷標準（診斷標準（ Curacao criteria ） 鼻衄：自發(fā)性鼻衄：自發(fā)性、反復性鼻衄（鼻衄多反復性鼻衄（鼻衄多9 9次）次） 皮膚、粘膜毛細血管擴張：常見的特征性部位有嘴唇、皮膚、粘膜毛細血管擴張：常見的特征性部位有嘴唇、 口腔、手指及鼻腔等口腔、手指及鼻腔等 內(nèi)臟動靜脈畸形：動靜脈畸形可存在于肺、腦、肝、脊內(nèi)臟動靜脈畸形：動靜脈畸形可存在于肺、腦、肝、脊 髓、消化道等部位髓、消化道等部位 家族史：家族史：一級一級親屬中至少有一人已被確診為親屬中至少有一人已被確診為HHTHHT 診斷標準：診斷標準： 確診：存在確診：存在3 3項或項或3 3項

10、以上的異常項以上的異常，陽性預測價值為，陽性預測價值為100%100% 疑診：有疑診：有2 2項異常項異常 基本排除：僅有基本排除：僅有1 1項異常項異常, , 陰性預測價值為陰性預測價值為97%97% Am J Med Genet A 2013;161A: 461-466 HHTHHT診斷注意事項診斷注意事項 HHTHHT有年齡依賴性外顯率有年齡依賴性外顯率 臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很大 遺傳學檢測十分重要，尤其對符合疑診標準的遺傳學檢測十分重要，尤其對符合疑診標準的 兒童或青少年患者價值更大兒童或青少年患者價值更大 HHTHHT生存率生存率 Kjeldsen et al. Orph

11、anet Journal of Rare Diseases (2016) 11:157 肺高血壓肺高血壓 肺高血壓是一個血流動力學概念，指右心導管肺高血壓是一個血流動力學概念，指右心導管 測量肺動脈平均壓（測量肺動脈平均壓（mPAPmPAP）25mmHg25mmHg 病因復雜多樣，全球約病因復雜多樣，全球約1 1億肺高血壓患者億肺高血壓患者 臨床癥狀異質(zhì)性很大，最常見的是活動后氣短臨床癥狀異質(zhì)性很大，最常見的是活動后氣短 和運動耐量受限和運動耐量受限 根據(jù)血流動力學特點不同，肺高血壓可分為毛根據(jù)血流動力學特點不同，肺高血壓可分為毛 細血管前和毛細血管后兩大類細血管前和毛細血管后兩大類 EHJ.

12、 2015 肺循環(huán)血流動力學指標正常值肺循環(huán)血流動力學指標正常值 壓力參數(shù)壓力參數(shù)均值（均值（mm Hg）范圍（范圍（mm Hg） 右心房壓右心房壓 （RAP） a波波62-7 v波波52-7 平均壓平均壓31-5 右心室壓右心室壓 （RVP） 收縮壓收縮壓2515-30 舒張末壓舒張末壓41-7 肺動脈壓肺動脈壓 （PAP） 收縮壓收縮壓2515-30 舒張壓舒張壓94-12 平均壓平均壓159-19 肺小動脈楔壓（肺小動脈楔壓（PAWP）94-12 左心房壓左心房壓 （LAP） a波波104-16 v波波126-21 平均壓平均壓82-12 左心室壓左心室壓 （LVP） 收縮壓收縮壓130

13、90-140 舒張末壓舒張末壓85-12 右心導管檢查右心導管檢查-心輸出量心輸出量 心輸出量：心臟每分鐘搏出的血量（心輸出量：心臟每分鐘搏出的血量（L/min），正常），正常 值：值：4.08.0L/min 心指數(shù)心指數(shù)=心輸出量心輸出量/體表面積，正常值：體表面積，正常值：2.64.2L/min2 測量方法：測量方法： 熱稀釋法：簡單易行，準確性好，心內(nèi)無分流時用熱稀釋法：簡單易行，準確性好，心內(nèi)無分流時用 Fick方法：在心內(nèi)存在分流時必須使用，在患者心方法：在心內(nèi)存在分流時必須使用，在患者心 輸出量較低或當存在嚴重三尖瓣返流時也比較準確輸出量較低或當存在嚴重三尖瓣返流時也比較準確 CO

14、=氧耗量氧耗量/通過肺的動靜脈氧濃度差通過肺的動靜脈氧濃度差 李李XX, 34XX, 34歲歲, SLE, SLE, SLE, SLE相關腎炎相關腎炎 左心疾病相關左心疾病相關PHPH：降壓利尿改善重構治療：降壓利尿改善重構治療 李李X，29歲，診斷歲，診斷IPAH 10余年余年 肺動脈高壓肺動脈高壓 肺動脈高壓是一類以肺血管阻力進行性升高為主要肺動脈高壓是一類以肺血管阻力進行性升高為主要 特點的惡性肺血管疾病，可導致右心衰竭甚至死亡特點的惡性肺血管疾病，可導致右心衰竭甚至死亡 診斷標準：海平面狀態(tài)，靜息時右心導管檢查肺動診斷標準：海平面狀態(tài)，靜息時右心導管檢查肺動 脈平均壓（脈平均壓（mPA

15、P） 25mmHg，同時肺毛細血管，同時肺毛細血管 嵌頓壓（嵌頓壓（PCWP）15 mmHg，肺血管阻力，肺血管阻力3 WU 準確診斷分類是治療的基礎準確診斷分類是治療的基礎 新型靶向藥物的出現(xiàn)明顯改善患者的治療策略，近新型靶向藥物的出現(xiàn)明顯改善患者的治療策略，近 期預后明顯改善，但長期預后仍不容樂觀期預后明顯改善，但長期預后仍不容樂觀 肺動脈高壓病理機制肺動脈高壓病理機制 病理基礎：小肺動脈進行性重構，狹窄，閉塞病理基礎：小肺動脈進行性重構，狹窄，閉塞 Healthy vasculature Compensation stage Decompensation stage EurEur Hea

16、rt J 2016;37:67119. Heart J 2016;37:67119. Eur Respir J 2015;46:90375.Eur Respir J 2015;46:90375. 發(fā)病率發(fā)病率: 1-2/百萬人口百萬人口 成人女男比成人女男比 1.7:1 平均發(fā)病年齡平均發(fā)病年齡3615歲歲 血氣分析示低氧血癥和低碳酸血血氣分析示低氧血癥和低碳酸血 癥癥 肺功能示輕度通氣和彌散功能障肺功能示輕度通氣和彌散功能障 礙礙 部分患者有抗核抗體低度陽性和部分患者有抗核抗體低度陽性和 雷諾氏現(xiàn)象雷諾氏現(xiàn)象 1年、年、3年和年和5年的生存率分別為年的生存率分別為 68%, 48% 和和 3

17、4% Ann Intern Med. 1991; 115:34334. 68% 48% 34% 92% 85% 68% 73% 55% 86% 57% UK US-REVEAL Fr US-NIH 西方國家西方國家IPAH患者生存率患者生存率 0122436486072 0 20 40 60 80 100 P0.0001 累累積積生生存存率率（ % %） 我國不同時代肺動脈高壓預后比較我國不同時代肺動脈高壓預后比較 傳統(tǒng)治療時代（傳統(tǒng)治療時代（%）68.056.938.920.8 靶向治療時代（靶向治療時代（%）89.378.168.253.7 靶向治療時代靶向治療時代 傳統(tǒng)治療時代傳統(tǒng)治療時

18、代 徐希奇徐希奇,等等.中華心血管病雜志中華心血管病雜志.2014 HHTHHT與與PHPH PHPH是是HHTHHT的重要并發(fā)癥，發(fā)病機制尚未闡明，診斷必的重要并發(fā)癥，發(fā)病機制尚未闡明，診斷必 須依賴右心導管檢查須依賴右心導管檢查 高心排量高心排量PHPH：肝動靜脈畸形引起肺循環(huán)血流量增加，導：肝動靜脈畸形引起肺循環(huán)血流量增加，導 致高動力性心力衰竭致高動力性心力衰竭 毛細血管前毛細血管前PAHPAH：ENGENG或或ACVRL1ACVRL1基因突變導致廣泛肺小動基因突變導致廣泛肺小動 脈重構脈重構 HHTHHT患者中患者中PHPH患病率約患病率約20-31%20-31%，一項研究發(fā)現(xiàn)超聲估

19、，一項研究發(fā)現(xiàn)超聲估 測測PASP PASP 73 17.0mmHg HHTHHT及及PHPH均是治療十分棘手的疾病，死亡率和致殘率均是治療十分棘手的疾病，死亡率和致殘率 均較高均較高 HHT-PHHHT-PH屬于哪一類？屬于哪一類？ HHTHHT和和PHPH是兩種病理機制迥異的血管疾病，應歸屬于哪是兩種病理機制迥異的血管疾病，應歸屬于哪 一類？一類？ 20032003年第三屆世界肺高血壓會議（年第三屆世界肺高血壓會議（VeniceVenice會議），首會議），首 次將次將HHT-PHHHT-PH歸于第一大類歸于第一大類PAHPAH中中 20082008年年第四屆第四屆Dana pointDa

20、na point會議中進行修訂，提出遺傳會議中進行修訂，提出遺傳 性肺動脈高壓，提出性肺動脈高壓，提出ALK1、endoglin兩個基因突變兩個基因突變 2013年第五屆尼斯會議中年第五屆尼斯會議中遺傳性肺動脈高壓又增加遺傳性肺動脈高壓又增加 SMAD9基因突變基因突變 肺高血壓診斷分類原則及價值肺高血壓診斷分類原則及價值 根據(jù)肺高血壓患者的共同特點來進行分類根據(jù)肺高血壓患者的共同特點來進行分類 相似的病理生理學機制相似的病理生理學機制 相似的組織學特點相似的組織學特點 相似的臨床表現(xiàn)相似的臨床表現(xiàn) 相似的臨床治療策略相似的臨床治療策略 分類的價值分類的價值 便于患者信息交流便于患者信息交流

21、便于制定標準化診斷和治療流程便于制定標準化診斷和治療流程 便于在同一類患者中開展臨床試驗項目便于在同一類患者中開展臨床試驗項目 便于在已確立分類患者中研究新病理生物學改變便于在已確立分類患者中研究新病理生物學改變 1. 肺動脈肺動脈高壓高壓 1.1 特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓 1.2 家族性家族性肺動脈高壓肺動脈高壓 1.3 相關相關因素因素性性 結締組織病結締組織病 心臟或大血管左向右分流心臟或大血管左向右分流 門脈高壓門脈高壓 HIV 感染感染 藥物和毒物藥物和毒物 其他其他(甲狀腺疾病甲狀腺疾病, 糖原累積病糖原累積病, 高雪氏病高雪氏病, HHT, 血紅蛋白病血紅蛋白病, 骨髓增

22、生性疾病骨髓增生性疾病, 脾切除脾切除) 1.4 肺靜脈閉塞病，肺毛細血管瘤樣病肺靜脈閉塞病，肺毛細血管瘤樣病 1.5 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓新生兒持續(xù)性肺動脈高壓 2. 左心左心疾病相關肺高血壓疾病相關肺高血壓 2.1 左心房或左心室疾病左心房或左心室疾病 2.2 左心瓣膜疾病左心瓣膜疾病 3.1 COPD 3.2 間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病 3.3 睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停 3.4 肺泡低通氣疾病肺泡低通氣疾病 3.5 慢性高原病慢性高原病 3.6 發(fā)育異常發(fā)育異常 4. 慢性血栓栓塞性肺高血壓慢性血栓栓塞性肺高血壓 4.1 血栓堵塞近端肺動脈血栓堵塞近端肺動脈 4.2 血栓堵塞遠端肺動脈血栓堵

23、塞遠端肺動脈 4.3 非血栓堵塞非血栓堵塞 (腫瘤，寄生蟲和異物腫瘤，寄生蟲和異物) 5. 原因原因不明的或多因素肺高血壓不明的或多因素肺高血壓 結節(jié)病，組織細胞增多癥，彌漫性淋巴管瘤病，結節(jié)病，組織細胞增多癥，彌漫性淋巴管瘤病， 肺動脈受壓肺動脈受壓 3. 慢性肺病或缺氧性疾病相關肺高血壓慢性肺病或缺氧性疾病相關肺高血壓 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2004 第第三三屆屆WHOWHO肺高血壓會議肺高血壓會議 Venice 2003Venice 2003 1. 肺動脈肺動脈高壓高壓 l特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓 l遺傳性遺傳性 BMPR2

24、ALK1, endoglin 未知突變未知突變 l藥物或毒物藥物或毒物 l相關性相關性 結締組織病結締組織病 心臟或大血管左向右分流心臟或大血管左向右分流 門脈高壓門脈高壓 HIV 感染感染 血吸蟲病血吸蟲病 慢性溶血性貧血慢性溶血性貧血 1肺靜脈閉塞病，肺毛細血管瘤樣病肺靜脈閉塞病，肺毛細血管瘤樣病 2. 左心左心疾病相關肺高血壓疾病相關肺高血壓 l收縮功能障礙收縮功能障礙 l舒張功能障礙舒張功能障礙 l瓣膜病瓣膜病 lCOPD l間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病 l其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙其他混合性通氣功能或限制性通氣功能障礙 l呼吸睡眠暫停呼吸睡眠暫停 l慢性高原病慢性高原病 l發(fā)育異

25、常發(fā)育異常 4. 慢性血栓栓塞性肺高血壓慢性血栓栓塞性肺高血壓 5.原因原因不明的或多因素肺高血壓不明的或多因素肺高血壓 肺高血壓肺高血壓臨床分類臨床分類 (updated (updated 4 4th th WHO WHO- -Dana PointDana Point 200 2008 8) ) l 血液學異常血液學異常:骨髓異常增生，脾切除骨髓異常增生，脾切除 l 系統(tǒng)性異常系統(tǒng)性異常: 血管炎血管炎, 結節(jié)病結節(jié)病, 肺朗格罕氏細胞肺朗格罕氏細胞 增多癥增多癥, 多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病 l 代謝異常代謝異常: 糖原累積病糖原累積病, 高雪氏病高雪氏病, 甲狀腺異常甲狀腺異常

26、 l 其他其他: 腫瘤阻塞腫瘤阻塞, 纖維縱隔炎纖維縱隔炎, 腎衰或透析腎衰或透析, 其他其他 3. 慢性肺病或缺氧性疾病相關肺高血壓慢性肺病或缺氧性疾病相關肺高血壓 第第五五屆屆WHOWHO肺高血壓診斷分類肺高血壓診斷分類 1. 肺動脈高壓肺動脈高壓(PAH) 1. 肺靜脈閉塞病肺靜脈閉塞病 和和/或或 肺毛細血管瘤樣病肺毛細血管瘤樣病 (PVOD/PCH) 1. 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(PPHN) 2. 左心疾病相關肺高血壓左心疾病相關肺高血壓 2.1 左心室收縮功能不全左心室收縮功能不全 2.2 左心室舒張功能不全左心室舒張功能不全 2.3 瓣膜病瓣膜病 2.4 先

27、天性先天性/ 獲得性左心流入道獲得性左心流入道/流出道梗阻流出道梗阻 3. 慢性肺病相關肺高血壓慢性肺病相關肺高血壓 3.1 COPD 3.2 簡直性肺疾病簡直性肺疾病 3.3 其他限制性或阻塞性肺疾病其他限制性或阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸暫停睡眠呼吸暫停 3.5 肺泡低通氣肺泡低通氣 3.6 慢性高原病慢性高原病 3.7 先天性膈疝先天性膈疝 3.8 支氣管肺發(fā)育不良支氣管肺發(fā)育不良 3.9 先天性肺發(fā)育不良先天性肺發(fā)育不良 4. 慢性血栓栓塞性肺高血壓慢性血栓栓塞性肺高血壓 5. 由多種未知因素導致的肺高血壓由多種未知因素導致的肺高血壓 5.1 慢性血液系統(tǒng)：慢性血液系統(tǒng)：慢性溶血性貧

28、血慢性溶血性貧血，骨髓增生，骨髓增生 性性 疾病，脾切除疾病，脾切除 5.2 系統(tǒng)性疾病：結節(jié)病，肺朗格漢氏組織細胞增系統(tǒng)性疾?。航Y節(jié)病，肺朗格漢氏組織細胞增 多癥，神經(jīng)纖維瘤病，血管炎多癥，神經(jīng)纖維瘤病，血管炎 5.3 代謝性疾?。禾窃鄯e病，高雪氏病，甲狀腺代謝性疾病：糖原累積病，高雪氏病，甲狀腺 疾病疾病 5.4 其他：其他： 腫瘤壓迫，纖維縱隔炎腫瘤壓迫，纖維縱隔炎 ，慢性腎功能，慢性腎功能 不全，不全，節(jié)段性肺高血壓節(jié)段性肺高血壓(Segmental PH) 1.1 特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓 1.2 遺傳性肺動脈高壓遺傳性肺動脈高壓 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK

29、-1,ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知突變未知突變 1.3 藥物和毒物誘導藥物和毒物誘導 1.4 相關因素相關因素 1.4.1 結締組織病結締組織病 1.4.2 HIV感染感染 1.4.3 門脈高壓門脈高壓 1.4.4 先天性心臟病先天性心臟病 1.4.5 血吸蟲病血吸蟲病 高心排量高心排量PHPH HHTHHT合并肝動靜脈畸形最常見的首發(fā)癥狀是高心排量合并肝動靜脈畸形最常見的首發(fā)癥狀是高心排量PHPH HHTHHT患者中約患者中約32-78%32-78%合并肝動靜脈畸形，最常見于合并肝動靜脈畸形，最常見于IIII型型 HHTHHT患者常規(guī)進行多普勒超聲篩查肝臟

30、十分必要患者常規(guī)進行多普勒超聲篩查肝臟十分必要 絕大多數(shù)患者僅有小的毛細血管擴張，往往無癥狀絕大多數(shù)患者僅有小的毛細血管擴張，往往無癥狀 肝動靜脈畸形往往有三種類型：肝動脈肝動靜脈畸形往往有三種類型：肝動脈- -肝靜脈、肝動肝靜脈、肝動 脈脈- -門靜脈、門靜脈門靜脈、門靜脈- -肝靜脈，導致高心排量心衰、門肝靜脈，導致高心排量心衰、門 脈高壓、膽道缺血、肝性腦病等脈高壓、膽道缺血、肝性腦病等 HHTHHT合并肝動靜脈畸形約合并肝動靜脈畸形約8%8%出現(xiàn)癥狀，女性多性，如活出現(xiàn)癥狀，女性多性，如活 動后氣短多發(fā)生于動后氣短多發(fā)生于50-7050-70歲歲 高心排量高心排量PHPH流行病學及血流

31、動力學特點流行病學及血流動力學特點 20062006年年OlivieriOlivieri等人對等人對6868名確診名確診HHTHHT患者進行超聲心動患者進行超聲心動 圖的檢查，發(fā)現(xiàn)肺動脈收縮壓（圖的檢查，發(fā)現(xiàn)肺動脈收縮壓（SPAPSPAP）40 mmHg40 mmHg的患的患 者占者占13.2%13.2%（9/689/68），其中），其中5 5名合并有名合并有HAVMsHAVMs 20062006年，年，LerutLerut J J等對等對4040名嚴重的、需要進行肝移植的名嚴重的、需要進行肝移植的 HHTHHT患者進行超聲心動圖檢查，估測患者進行超聲心動圖檢查，估測sPAPsPAP升高患者占

32、升高患者占45%45% （18/40)18/40)，sPAPsPAP的范圍為的范圍為252555 mmHg55 mmHg 提示：肝臟受累型提示：肝臟受累型HHTHHT易合并易合并PHPH Genet Med,2006,8(3):183-190. Ann Surg,2006,244(6):854-862 分類分類PACOPAOPTPGPVR HHT繼發(fā)性繼發(fā)性PH 或（-）（-）（-） 高心排量高心排量PHPH病理生理學特點病理生理學特點 正常人運動試驗表明，心排量增加可導致肺動脈壓力升高正常人運動試驗表明，心排量增加可導致肺動脈壓力升高 （COCO每增加每增加1 L/min1 L/min，mP

33、APmPAP增加增加0.5-3 mmHg0.5-3 mmHg） HHTHHT導致高心排量心衰機制是多方面的：導致高心排量心衰機制是多方面的： 肝動靜脈畸形可導致肝動靜脈畸形可導致COCO增加增加2-32-3倍倍 嚴重鼻衄和消化道出血可引起貧血，進一步加重高心排量嚴重鼻衄和消化道出血可引起貧血，進一步加重高心排量 房顫及左室舒張功能不全導致左房壓升高，左房壓升高及房顫及左室舒張功能不全導致左房壓升高，左房壓升高及 肺血管舒張功能減退亦參與肺血管舒張功能減退亦參與PHPH進展進展 容量和壓力負荷增加導致右室擴張，收縮功能下降，引起容量和壓力負荷增加導致右室擴張，收縮功能下降，引起 右室衰竭右室衰竭

34、 N Engl J Med, 2000, 343(13): 931-936 高心排量高心排量PHPH治療治療 一線治療：限鹽、利尿、糾正貧血、降壓、控制心律一線治療：限鹽、利尿、糾正貧血、降壓、控制心律 失常，必要時應用地高辛失常，必要時應用地高辛 難治性心衰：肝移植，難治性心衰：肝移植，5 5年生存率為年生存率為83%83% Dupuis-Dupuis-GirodGirod等人開展一項貝伐珠單抗治療嚴重肝動等人開展一項貝伐珠單抗治療嚴重肝動 靜脈畸形合并高靜脈畸形合并高COCO患者的臨床研究，患者的臨床研究，2525例患者平均例患者平均CICI 為為5.15.1（4.1-6.2 L/min/

35、m4.1-6.2 L/min/m2 2），治療后平均），治療后平均CICI下降到下降到 4.14.1（3.0-5.1 L/min/m3.0-5.1 L/min/m2 2） ，8 8例例PHPH中中5 5例恢復正常例恢復正常 肝動脈結扎或介入封堵療效差肝動脈結扎或介入封堵療效差 HHT-PAHHHT-PAH癥狀癥狀 通常無特異性臨床表現(xiàn)，最常見的首發(fā)癥狀是通常無特異性臨床表現(xiàn)，最常見的首發(fā)癥狀是活動活動 后氣短后氣短 其他常見但易被忽略或誤診癥狀其他常見但易被忽略或誤診癥狀 心悸心悸- -心率代償性增加；心律失常：房顫，房撲心率代償性增加；心律失常：房顫，房撲 胸痛胸痛- -相對性心肌缺血；擴張

36、肺動脈壓迫左主干相對性心肌缺血；擴張肺動脈壓迫左主干 咯血咯血- -支氣管動脈代償性擴張；微肺動脈瘤支氣管動脈代償性擴張；微肺動脈瘤 暈厥暈厥- -肺血管痙攣導致心輸出量急劇下降肺血管痙攣導致心輸出量急劇下降 干咳、聲嘶干咳、聲嘶- -擴張肺動脈壓迫氣道或喉返神經(jīng)擴張肺動脈壓迫氣道或喉返神經(jīng) 體征體征 肺動脈高壓體征肺動脈高壓體征 P2P2亢進、分裂亢進、分裂 肺動脈瓣區(qū)收縮早期噴射性喀喇音肺動脈瓣區(qū)收縮早期噴射性喀喇音 三尖瓣區(qū)收縮期雜音三尖瓣區(qū)收縮期雜音 右心增大，右心功能不全體征右心增大，右心功能不全體征 右室肥厚可導致劍突下出現(xiàn)抬舉性搏動右室肥厚可導致劍突下出現(xiàn)抬舉性搏動 頸靜脈充盈或

37、怒張頸靜脈充盈或怒張 下肢浮腫甚至全身浮腫下肢浮腫甚至全身浮腫 重要體征重要體征 具有重要病因診斷價值但具有重要病因診斷價值但易被忽略易被忽略體征體征 杵狀指杵狀指(趾趾) - 艾森曼格綜合征艾森曼格綜合征 差異性紫紺差異性紫紺 - 動脈導管未閉動脈導管未閉 特異性體表皮膚毛細血管擴張?zhí)禺愋泽w表皮膚毛細血管擴張 - HHT 皮膚硬化，皮膚硬化，猖獗齲齒，腫脹手猖獗齲齒，腫脹手 - 結締組織病結締組織病 肩胛部血管雜音肩胛部血管雜音 - 肺動脈狹窄肺動脈狹窄 肺下野血管雜音肺下野血管雜音 - 肺動靜脈瘺肺動靜脈瘺 下肢色素沉著下肢色素沉著 - 下肢深靜脈血栓形成或瓣膜功下肢深靜脈血栓形成或瓣膜功

38、 能不全能不全 皮膚毛細血管擴張皮膚毛細血管擴張 診斷：遺傳性出血性毛細血管擴張癥 女性，女性，45歲，下頜部毛細血管擴張歲，下頜部毛細血管擴張 反復大量咯血反復大量咯血 肺動靜脈畸形肺動靜脈畸形 并非所有并非所有HAVMsHAVMs型型HHTHHT患者都繼發(fā)患者都繼發(fā)PAHPAH 并非所有并非所有HHT-PAHHHT-PAH均發(fā)現(xiàn)均發(fā)現(xiàn)HAVMsHAVMs的存在的存在 部分患者先有部分患者先有PAHPAH表型，表型，6-86-8年后才有年后才有HHTHHT表型表型 部分患者的部分患者的PAHPAH表型與特發(fā)性肺動脈高壓（表型與特發(fā)性肺動脈高壓（IPAHIPAH）相似）相似 HHTHHT合并合

39、并PAHPAH血流動力學特點血流動力學特點 分類分類PACOPAOPTPGPVR HHT特發(fā)性特發(fā)性PAH（-） HHT-PAHHHT-PAH遺傳學特點遺傳學特點 BMPR2BMPR2基因突變存在于約基因突變存在于約70% HPAH70% HPAH患者患者 非非HHT-PAHHHT-PAH患者中未發(fā)現(xiàn)患者中未發(fā)現(xiàn)ACVRL1ACVRL1和和ENGENG突變突變 HHTHHT合并合并PAHPAH最常見的是最常見的是ACVRL1ACVRL1基因突變基因突變 HHTHHT合并合并PAHPAH也發(fā)現(xiàn)也發(fā)現(xiàn)EndoglinEndoglin基因突變，但頻率較低基因突變，但頻率較低 一個一個1717歲的日本

40、女孩，攜帶歲的日本女孩，攜帶ACVRL1ACVRL1突變，在診斷突變，在診斷PAHPAH表表 型后型后8 8年出現(xiàn)年出現(xiàn)HHTHHT表型表型 一個英國患者，單純?yōu)橐粋€英國患者，單純?yōu)镻AHPAH不合并不合并HHTHHT，攜帶，攜帶ACVRL1ACVRL1突變突變 EurRespirJ47(2):541-552 Intern Med 53(20): 2359-2363 J. Med. Genet. 40: 865-871 HHT-PAHHHT-PAH患者的治療患者的治療 迄今仍缺乏有效的治療策略迄今仍缺乏有效的治療策略 目前通常根據(jù)目前通常根據(jù)PAHPAH治療指南，采用支持治療及治療指南，采用支

41、持治療及 肺動脈高壓靶向藥物進行治療肺動脈高壓靶向藥物進行治療 由于出血風險較高，不建議常規(guī)應用抗凝藥物由于出血風險較高，不建議常規(guī)應用抗凝藥物 病例報道提示波生坦可改善患者癥狀，提高運病例報道提示波生坦可改善患者癥狀，提高運 動耐量，降低肺動脈平均壓動耐量，降低肺動脈平均壓 肺動靜脈畸形肺動靜脈畸形 PHPH與肺動靜脈畸形同時存在時有特定臨床表現(xiàn)和與肺動靜脈畸形同時存在時有特定臨床表現(xiàn)和 治療策略治療策略 肺動靜脈畸形是低阻、高流量血管結構，失去正肺動靜脈畸形是低阻、高流量血管結構，失去正 常毛細血管過濾功能，產(chǎn)生永久性右向左分流，常毛細血管過濾功能，產(chǎn)生永久性右向左分流， 可導致矛盾性栓塞

42、，尤其是卒中和腦膿腫等神經(jīng)可導致矛盾性栓塞，尤其是卒中和腦膿腫等神經(jīng) 系統(tǒng)并發(fā)癥系統(tǒng)并發(fā)癥 介入封堵肺動靜脈畸形可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，介入封堵肺動靜脈畸形可減少神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥， 同時同時COCO下降及氧飽和度升高，輕中度下降及氧飽和度升高，輕中度PHPH患者栓塞患者栓塞 性性mPAPmPAP并無明顯變化，但仍應警惕肺動脈壓力升并無明顯變化，但仍應警惕肺動脈壓力升 高的風險高的風險 肺動靜脈瘺封堵肺動靜脈瘺封堵 肺切除術后肺高血壓肺切除術后肺高血壓 HHT-PAHHHT-PAH患者的預后患者的預后 ACVRL1ACVRL1基因突變導致的基因突變導致的PAHPAH發(fā)病年齡較輕，平均發(fā)病年齡較輕，平

43、均 21.821.816.716.7歲歲 盡管給予與盡管給予與IPAHIPAH相同的治療策略，攜帶相同的治療策略，攜帶ACVRL1ACVRL1基因基因 突變的突變的HHT-PAHHHT-PAH患者的預后更差患者的預后更差 目前缺乏攜帶目前缺乏攜帶ENGENG基因突變的基因突變的HHT-PAHHHT-PAH患者預后研究患者預后研究 ACVRL1ACVRL1基因突變攜帶者可能出現(xiàn)嚴重的基因突變攜帶者可能出現(xiàn)嚴重的PAHPAH時并無時并無 HHTHHT臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) World J Cardiol 2015 May 26; 7(5): 230-237 攜帶攜帶ACVRL1ACVRL1基因突變基因突變HHT-PAHHHT-PAH預后差預后差 Am J Am J RespirRespir CritCrit Care Med. Care Med. 2010 Apr 15;181(8):851-61 2010 Apr 15;181(8