粒細(xì)胞缺乏癥和抗感染治療

1、粒細(xì)胞缺乏癥 和抗感染治療 中性粒細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、生化和功能 結(jié)構(gòu)： 中性粒細(xì)胞是分化完全的終末細(xì)胞，占血液中 白細(xì)胞總數(shù)的5060%，在骨髓中成熟后進(jìn)入血液循環(huán)， 并可逸出血管壁進(jìn)入組織或炎癥部位。 細(xì)胞核：由分葉狀的高度濃縮的染色體組成， 不含核仁，核葉一般25個(gè)，核葉越多，成熟度越高。 中性粒細(xì)胞生成、分布和死亡中性粒細(xì)胞生成、分布和死亡 1. 生 成： 原粒- 早幼粒- 中性中幼粒- 中性晚幼粒- 中性 桿狀核-多形核細(xì)胞（成熟型中性粒細(xì)胞） （共約814天） 生成速率：（0.851.6）*109/ kg.d 刺激因子： 名 稱 相對(duì)分子量 作 用 GM-CSF 22000 促進(jìn)N、M、E

2、生成 G-CSF 20000 促進(jìn)N 生成，對(duì)成熟N增強(qiáng) 其細(xì)胞功能 I L-3 20000 促進(jìn)多能干細(xì)胞分化 注:N無(wú)IL-3受體，故IL-3對(duì)N 無(wú)影響。 2. 分分 布布 血液中性粒細(xì)胞總池（血液中性粒細(xì)胞總池（TBNP） 循環(huán)池（CP） 邊緣池（MP）黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上 正常情況下中性粒細(xì)胞的三種形態(tài)正常情況下中性粒細(xì)胞的三種形態(tài) 正常狀態(tài)（靜息狀態(tài)） 準(zhǔn)活化狀態(tài)（中間態(tài)） 活化狀態(tài) 2. 分分 布布 黏附作用： Mac-1、LFA-1、P150/95（整聯(lián)蛋白家族）參與，N黏附到血管內(nèi)皮 細(xì)胞上定位，否則高速循環(huán)運(yùn)行的N無(wú)法穿過(guò)血管壁游離到組織 趨化作用： 1.感染源產(chǎn)生的趨化因

3、子 2.吞噬細(xì)胞與炎癥介質(zhì)接觸 N 向感染源或組織 后釋放的趨化因子 損傷部位集結(jié) 3.免疫系統(tǒng)其他組分 3. 死死 亡亡 老化的中性粒細(xì)胞典型的 死亡方式是 凋凋 亡亡 ， 并隨即被巨噬細(xì)胞清除掉 粒細(xì)胞生成調(diào)節(jié) 細(xì)胞間相互作用：多能造血干細(xì)胞可以通過(guò)與粒細(xì)胞系祖細(xì)胞之 間的相互作用，根據(jù)其生理需要而定向分化為粒細(xì)胞系祖細(xì)胞。 造血微環(huán)境：骨髓和脾臟的間質(zhì)環(huán)境（造血誘導(dǎo)微環(huán)境）對(duì)于干細(xì)胞 有著重要的調(diào)節(jié)作用。 造血調(diào)節(jié)因子： 生長(zhǎng)因子：GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF、IL-3； 造血抑制因子：與生長(zhǎng)因子構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡，它是很多生理過(guò)程的終末產(chǎn) 物，并對(duì)該過(guò)程起抑制或反饋?zhàn)饔茫?骨髓生

4、長(zhǎng)因子受體：近來(lái)研究表明，造血干細(xì)胞在分化過(guò)程中還包括了 細(xì)胞表面受體的表達(dá)，它可使造血細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境內(nèi)的信號(hào)作用反應(yīng)。如CSF 通過(guò)與這些受體之間的相互作用而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。 正常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞池 細(xì) 胞 特 征 骨髓： 干細(xì)胞 干細(xì)胞 自我復(fù)制或自我更新能力 增生池 原粒細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 細(xì)胞在增生、不斷成熟 中幼粒細(xì)胞 成熟池 晚幼粒細(xì)胞 貯存池 桿狀核粒細(xì)胞 分葉核粒細(xì)胞 進(jìn)一步成熟 血液組織：功能池 外周的中性 有抗感染等作用 分葉核粒細(xì)胞 （ 即循環(huán)池和邊緣池） 異常粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 1. 中性粒細(xì)胞增多 2. 粒細(xì)胞生成異常及中性粒減少 3. 粒細(xì)胞功能障礙 粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺

5、乏 概念 白細(xì)胞減少：WBC 4000/ul 中性粒細(xì)胞減少： N 2000/ul 粒細(xì)胞缺乏： N 500/ul 病因和發(fā)病機(jī)制 一. 中性粒細(xì)胞生成缺陷 二. 中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消 耗過(guò)多 三.中性粒細(xì)胞分布異常 中性粒細(xì)胞生成缺陷 生成減少 1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射 2.偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物 3.免疫介導(dǎo) 4.感染 5.骨髓浸潤(rùn) 6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥 成熟障礙 1.細(xì)胞毒藥物、苯等化學(xué)毒物和輻射 主要作用主要作用：直接損傷干/祖細(xì)胞以分裂期 的早期細(xì)胞，或抑制這些細(xì)胞的分裂和 增生。巨系和紅系一般也受到抑制，所 以常導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。 如化療藥物、放

6、射線等如化療藥物、放射線等 2.偶爾引起粒細(xì)胞減少的藥物 如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗甲狀腺藥、磺胺類藥物 引等引起某些敏感患者粒細(xì)胞減少 發(fā)病機(jī)制 突然引起減少者，可能通過(guò)免疫介導(dǎo) 逐漸引起者，為骨髓抑制，使中性粒細(xì)胞減少 3.免疫介導(dǎo) 各種自身免疫病 偶爾引起粒細(xì) 胞減少的藥物 自身抗體 損傷中性粒細(xì) 使中性粒細(xì)胞在 胞分化各階段 血液或脾臟破壞 生成減少 4. 感 染 有些細(xì)菌、病毒、立克次體及原蟲(chóng)感染 機(jī)制：a.有些與中性粒細(xì)胞分布異?；蚱茐倪^(guò)多有關(guān) b.肝炎、HIV等可引起中性粒細(xì)胞生成障礙 c.曾報(bào)道血行播散型結(jié)核通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)使中性粒細(xì)胞生成 受抑制 d.其發(fā)病機(jī)制常是綜合性的 5.骨髓

7、浸潤(rùn) 骨髓造血組織被白血病、骨髓瘤以及轉(zhuǎn) 移瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，或大量成纖維細(xì)胞增生， 影響正常造血干細(xì)胞增生，其結(jié)果不僅 使粒細(xì)胞減少，也常伴貧血和血小板減 少。 6.某些先天性遺傳性粒細(xì)胞減少癥 多數(shù)發(fā)病機(jī)制不清楚，其中周期性粒 細(xì)胞減少癥，認(rèn)為是由于造血干細(xì)胞缺 陷引起 成熟障礙 維生素B12或葉酸缺乏，MDS，AML，某些先天性遺 傳性粒細(xì)胞減少等的早期粒細(xì)胞發(fā)生成熟障礙而在骨髓 內(nèi)死亡，骨髓分裂池細(xì)胞可以正?；蛟龆啵墒斐丶?xì) 胞則減少，因此也稱無(wú)效增生。 中性粒細(xì)胞在血液或組織中破壞或消耗過(guò)多 免疫因素： 中性粒細(xì)胞被抗體或IC包裹在血液或脾等組織中破壞，見(jiàn)于自身免 疫病、自身免疫性粒細(xì)胞

8、減少、某些感染以及同種免疫性新生兒 中性粒細(xì)胞減少。 非免疫因素： 嚴(yán)重細(xì)菌感染或敗血癥，中性粒細(xì)胞在血液中或炎癥部位消耗增多； 各種原因所致的脾功能亢進(jìn)，中性粒細(xì)胞在脾內(nèi)破壞過(guò)多。 骨髓象呈現(xiàn)分裂池的早期粒細(xì)胞比例增高， 而成熟貯存池細(xì)胞比例下降 中性粒細(xì)胞分布異常 假性粒細(xì)胞減少假性粒細(xì)胞減少：粒細(xì)胞轉(zhuǎn)移至邊緣池導(dǎo)致附著在該池的粒 細(xì)胞增多，循環(huán)池的粒細(xì)胞相對(duì)減少，但總數(shù)并不減少。見(jiàn)于先 天性或體質(zhì)性假性粒細(xì)胞減少。 粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)：粒細(xì)胞滯留于肺血管內(nèi)：見(jiàn)于血液透析開(kāi)始后2到15分鐘， 粒細(xì)胞暫時(shí)性減少。 粒細(xì)胞滯留于脾：粒細(xì)胞滯留于脾：如脾功能亢進(jìn) 臨床表現(xiàn) 輕度減少：(1.01

9、.95) *109/L 中度減少: (0.50.95)* 109/L 重度減少（粒缺）:0.5* 109/L 輕度：臨床上不出現(xiàn)特殊癥狀。 中重度：易導(dǎo)致感染。 感染前，可出現(xiàn)疲乏、無(wú)力、頭暈等 感染發(fā)生時(shí)，出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、高熱。常見(jiàn)于口腔、 咽部（壞死性潰瘍），以及肺、泌尿系統(tǒng)、肝膽等發(fā) 生炎癥或膿腫，常伴淺表淋巴結(jié)腫大。 嚴(yán)重?cái)⊙Y時(shí)，肝常腫大或肝脾同時(shí)腫大。 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)血常規(guī)：白細(xì)胞不同程度減少，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞 百分率相對(duì)增加。 骨髓象：骨髓象：觀察增生程度，粒系各階段及其他細(xì)胞比例，以及 有無(wú)白血病或腫瘤浸潤(rùn)。 其他檢查：其他檢查：血培養(yǎng)等 診 斷 1.病史: 粒細(xì)胞

10、減少快慢、頻率、持續(xù)時(shí)間、有無(wú)周期性、減少程度 a.突然發(fā)生：藥物、放射或感染引起 b.呈周期性：周期性中性粒細(xì)胞減少 c.細(xì)胞減少長(zhǎng)期穩(wěn)定而另兩系不減少：假性或先天性 有無(wú)致病因素： 藥物毒物及放射線接觸史 相關(guān)疾?。杭甭愿腥?、RF、SLE等 家族史 2.體檢：有無(wú)肝脾淋巴結(jié)腫大，胸骨壓痛以及相關(guān)疾病的陽(yáng)性 體征和感染病灶。 診 斷 3.實(shí)驗(yàn)室檢查 4.骨髓檢查：有助于估計(jì)發(fā)病機(jī)制和病因 診斷 診 斷 5.特殊檢查： a.腎上腺素試驗(yàn)： 使小血管收縮和血流加速促使邊緣池中性粒 細(xì)胞脫落進(jìn)入循環(huán)池。用以了解粒細(xì)胞是否分布異常。 b.氫化可的松試驗(yàn)：用以鑒別中性粒細(xì)胞正常生理性變動(dòng)和慢 性良性

11、家族性粒細(xì)胞減少及藥物等引起的粒細(xì)胞生成減少。 上升4.5*109/L ：正常人 上升2.5*109/L ：慢性良性家族性粒細(xì)胞減少 上升2.5*109/L ：藥物等引起的粒細(xì)胞生成減少 c.中性粒細(xì)胞特異性抗體測(cè)定 治 療 1.去除病因去除病因:盡可能找出病因,對(duì)可疑的藥物或其他致病因素,應(yīng) 立 即停止接觸 。 2.治療引起粒細(xì)胞減少的原發(fā)病治療引起粒細(xì)胞減少的原發(fā)病:如急性白血病、自身免 疫病、感染等，經(jīng)過(guò)治療病情緩解或控制后，粒細(xì)胞就能恢復(fù)。 治 療 3.感染的防治 ： 輕度：不需要 特別的預(yù)防措施。 中度：注意預(yù)防，去除慢性感染病灶，不主張預(yù)防性使用抗生素。 重度（粒缺）：采取無(wú)菌隔離

12、措施。 如有發(fā)熱，盡量找出感染病灶，并予反復(fù)取標(biāo)本培養(yǎng)。 在致病菌找 出之前予廣譜抗生素做經(jīng)驗(yàn)性治療。待細(xì)菌培養(yǎng)明 確病原菌后根據(jù)藥敏試驗(yàn)再調(diào)整用藥。 抗菌治療無(wú)效，應(yīng)考慮真菌感染可能。 如有病毒感染，可用抗病毒藥物或IFN。 治 療 4.升粒細(xì)胞藥物:應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子. 1）藥物：rhGM-CSF（生白能）、 rhG-CSF（惠爾血，吉粒芬、格拉 諾塞特）、rhIL-3。 2）適應(yīng)證：前二者能適用于各種先天性和獲得性粒細(xì)胞減少。獲得性 的如AL、腫瘤化療和骨髓移植后，以及AAA、MDS合并粒細(xì)胞減少。 3）劑量和用法：前二藥一般25ug/（kg.d），靜脈連續(xù)滴注或皮下注射。 在干細(xì)胞恢復(fù)增

13、生時(shí)用藥常能取得較好的療效。 4）用藥時(shí)間：一般，粒細(xì)胞增至1000/ul即可停藥。如果粒細(xì)胞減少的病 因沒(méi)有去除，停藥后粒細(xì)胞又會(huì)迅速下降，致能作為支持療法。 5）副作用：常見(jiàn)的有發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性靜脈炎、血清肌酐 暫時(shí)升高。 當(dāng)劑量小于5ug/（kg.d）時(shí)副作用較少。大劑量用藥時(shí)副作用 較多，尤其是rhGM-CSF，甚至可偶發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合癥征。 治 療 5.輸注粒細(xì)胞：目前只主張用于各種粒細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重感染， 用 抗生素不能控制者，而用 rhGM-CSF或 rhG-CSF 尚未能提升粒 細(xì)胞至 500/ul時(shí)。 6.免疫抑制劑：自身免疫病、自身免疫性粒細(xì)胞減少和通過(guò)

14、免疫介導(dǎo)機(jī)制所致的粒細(xì)胞缺乏均可用糖皮質(zhì)激素治療。 7.異基因骨髓移植：只適用于重型再障、先天性或獲得性粒 細(xì)胞缺乏合并嚴(yán)重免疫缺損者。 8.脾切除：對(duì) Felty綜合征和脾功能亢進(jìn)者可考慮。 Felty 綜 合 征 特征：1.多為中年發(fā)病， 2.為活動(dòng)性多關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)變形， 3.脾輕至中度腫大， 4.血清RF強(qiáng)陽(yáng)性，中性粒細(xì)胞中至重度減少，甚至完全缺乏， 5.骨髓：增生活躍或明顯活躍，偶爾增生減低，粒細(xì)胞呈現(xiàn)早幼粒 至晚幼粒增多，中性桿狀至分葉核細(xì)胞顯著減少，淋巴細(xì)胞也減少， 6.中性粒細(xì)胞表面IgG和血液及細(xì)胞內(nèi)IC含量均增高。 治療：癥狀輕者：觀察 。 反復(fù)粒缺及反復(fù)感染者：需切脾。（1

15、/3可升至正常，但很容易復(fù)發(fā)； 約1/4者切脾無(wú)效）。 糖皮質(zhì)激素一般無(wú)效。 藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少 細(xì)胞毒藥物： 1.烷化劑：CTX、氮芥等，主要是阻滯DNA復(fù)制。 2.抗代謝藥物：6-MP、Ara-C等，主要是干擾嘌呤或嘧啶的生物合 成，從而阻礙DNA合成。 3. 生物堿：VCR等，主要是抑制細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡錘體形成，阻 滯細(xì)胞 分裂。 4.蒽環(huán)類抗生素：DNR等，主要是干擾RNA合成和轉(zhuǎn)錄。 藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少 偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物： 1.止痛、消炎藥：阿司匹林、氨基比林等 2.鎮(zhèn)靜藥：氯丙嗪、氯氮平、地西泮類等 3.抗菌藥：氯霉素、鏈霉素、利福平、青霉素類、

16、萬(wàn)古霉素、磺 胺類 4.抗甲狀腺藥：他巴唑、甲硫氧嘧啶等 5.抗驚厥和抗癲癇藥：苯妥因鈉等 6.抗心律失常藥：普奈洛爾、奎尼丁等 7.抗高血壓藥：卡托普利、甲基多巴等 8.抗組胺藥 ：西咪替丁等 9.抗瘧藥：奎寧 10.其他：干擾素、別嘌呤醇、左旋咪唑等 藥 物 性 粒 細(xì) 胞 減 少 偶可引起中性粒細(xì)胞減少的藥物： 1.與劑量無(wú)關(guān)：患者 曾接觸該藥物而致敏，當(dāng)再次接觸后數(shù)小時(shí)內(nèi) 突然發(fā)生粒細(xì)胞減少或缺乏，這種發(fā)病可能與免疫介導(dǎo)有關(guān)。 藥物 ：氨基比林、磺胺類、硫氧嘧啶、奎尼丁、左旋 咪唑等 2.與劑量和用藥時(shí)間有關(guān)：接觸藥物后數(shù)星期，緩慢發(fā)生粒細(xì)胞減少。 其發(fā)病機(jī)制可能是藥物干擾增生期細(xì)胞的

17、蛋白合成和復(fù)制，因此 多能造血干細(xì)胞及各系祖細(xì)胞可能受累，結(jié)果導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。 藥物：硫氧嘧啶、磺胺類、吩噻嗪類等 感染性粒細(xì)胞減少 病原體病原體：1.細(xì)菌：傷寒，布氏桿菌，嚴(yán)重細(xì)菌感染。 2.病毒：流感、麻疹、肝炎、水痘、風(fēng)疹、愛(ài)滋病等。 3.立克次體：斑疹傷寒偶爾引起。 4.原蟲(chóng)：瘧疾、黑熱病等較常見(jiàn)。 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制：1.中性粒細(xì)胞吸附至邊緣池增多 2.病毒損傷粒細(xì)胞或抑制CSF產(chǎn)生 3.嚴(yán)重感染或敗血癥者，粒吸附至邊緣池外，還在血 中或炎癥部位消耗或破壞增多 4.偶見(jiàn)肝炎、愛(ài)滋病和細(xì)小病毒感染后，可引起長(zhǎng)期中 性粒細(xì)胞生成障礙，甚至導(dǎo)致骨髓衰竭 5.血行播散型結(jié)核，其中性粒細(xì)胞生成

18、受抑制與T細(xì)胞介 導(dǎo)有關(guān) 免疫性中性粒細(xì)胞減少免疫性中性粒細(xì)胞減少 定義：主要是通過(guò)免疫機(jī)制引起的一些疾病 。 抗原系統(tǒng)：與其他組織共有的抗原系統(tǒng)：HLA、I-I 特異性抗原系統(tǒng)：NA1、NA2、NB1、NC1、ND1、 NE1、9A等 分類：同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 自身免疫性中性粒細(xì)胞減少 同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 定義：由于胎兒中性粒細(xì)胞特異性抗原（父親遺傳）與母體不 合所致。 發(fā)病機(jī)制：胎兒白細(xì)胞 胎盤(pán) 母體血液 與胎兒中性粒 抗中性粒細(xì)胞抗體抗中性粒細(xì)胞抗體IgG 細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng) 中性粒細(xì)胞減少 母體自身抗體母體自身抗體 同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少同種免疫性新生兒中性粒細(xì)胞減少 臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為皮膚感染皮膚感染 血象：白細(xì)胞一般正常，中性粒細(xì)胞明顯減少，紅細(xì)胞和 血小板正常。 骨髓象：增生活躍，中性粒細(xì)胞停滯在中幼粒、晚幼粒及 桿狀核細(xì)胞階段。 治療：有感染時(shí)可用抗生素， 病情嚴(yán)重者考慮換血療法， 必要時(shí)可輸母體的粒細(xì)胞。 預(yù)后：病程約217周