人工合成抗菌藥-北醫(yī)

1、 第一代：奈啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：諾氟沙星、氧氟沙星、 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 第四代：格帕沙星、加替沙星 負(fù)超螺旋DNA DNA 回旋酶 嘌呤 嘧啶 子代DNA DNA雙鏈 喹諾酮 - 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 細(xì)胞分裂 - 【作用機(jī)制作用機(jī)制】 正超螺旋DNA 后鏈切口 DNA回旋酶反應(yīng)回旋酶反應(yīng) 負(fù)超螺旋DNA 回旋酶作用點(diǎn) 后鏈前移 氟喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn)氟喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn) （1）對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具抗菌活性 （2）對革蘭陽性需氧菌的作用明顯增強(qiáng) （3）對分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體及衣原體 也有抗菌作用 （4）提高對厭氧菌的抗菌活性 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1.泌尿生殖道感染：環(huán)丙沙星

2、 2.腸道感染與傷寒 3.呼吸道感染：左氧氟沙星與萬古霉素 4.骨骼系統(tǒng)感染 5.皮膚軟組織感染 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 胃腸道反應(yīng) 1 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 2 變態(tài)反應(yīng) 3 軟骨損傷 4 【藥理作用藥理作用】 【耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制】 v細(xì)菌DNA螺旋酶基因突變 v外膜通透性的改變 v主動將藥物泵出體外 第一代：部分G- 菌有效，抗菌譜窄。 第二代：尿路和腸道感染。 第三代：抗菌譜廣 第四代：抗菌譜廣、吸收快、分布廣 常用的氟喹諾酮類藥物常用的氟喹諾酮類藥物 諾氟沙星（norfloxacin） N O C2H5 N COOH F HN vGram-陰性和陽性菌引起的尿路 感染和前列腺

3、炎有效 v對全身感染無效 I N O COOH F N H N O N COOH F N H3C O CH3 H 氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin v對腸桿菌科細(xì)菌和革蘭氏陰性菌感染 尤其效佳 v可用于伴隨囊腫性纖維化的假單胞菌 屬細(xì)菌感染 v與b-內(nèi)酰胺類合用，具有增效作用 v 最初用于前列腺 炎和性傳播感染 v 對皮膚感染有益 v 上呼吸道感染 v 抗結(jié)核桿菌 II 常用的氟喹諾酮類藥物常用的氟喹諾酮類藥物 斯帕沙星斯帕沙星 Sparfloxacin N O N COOH F HN F CH3 H3C NH2 抗革蘭氏陽性菌的作用增強(qiáng) 抗陰性菌作用 環(huán)丙沙星 III 對多藥耐藥菌也有極

4、好活性 本品對厭氧菌活性高，是司帕 沙星和環(huán)丙沙星的8和16倍 N O COOHF Cl N NH2 常用的氟喹諾酮類藥物常用的氟喹諾酮類藥物 IV 曲伐沙星 trovafloxacin 莫西沙星 moxifloxacin u 抗G+菌：強(qiáng)；抗厭氧菌 u 非典型性肺炎（Atypical pneumonia agents）； u 衣原體（chlamydia） ； u 支原(質(zhì))體（mycoplasma）； u 軍團(tuán)桿菌屬（legionela） 常用的氟喹諾酮類藥物常用的氟喹諾酮類藥物 v口服吸收好，生物利用度在7095 【體內(nèi)過程】 v藥物的組織穿透性好，分布廣泛 v培氟沙星&氧氟沙星進(jìn)入腦脊液

5、 v胃腸道發(fā)生螯合: 鋁、鎂等抗酸藥 難溶性物質(zhì)影響吸收 v多數(shù)經(jīng)腎臟排出 v部分經(jīng)肝P450酶代謝 v抑制肝P450酶對其他藥物的代謝 v如茶堿的血濃度增加產(chǎn)生驚厥 【藥物相互作用】 v中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、煩躁、失眠、頭 暈、癲癇, 有癲癇病史者慎用 v軟骨發(fā)育影響，孕婦和12歲以下兒童不 宜使用 v從乳汁分泌 , 哺乳期婦女禁用 【注意事項(xiàng)】 磺胺類磺胺類 Sulphonamides 甲氧芐啶類甲氧芐啶類 Trimethprim SO2NHR NHR N N H2 C NH2 H2N OCH3 OCH3 OCH3 （TMP） 1932年德國Domagk發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基團(tuán)的一種染料白浪多息

6、可有效地治療受細(xì)菌致命感染的實(shí)驗(yàn)動物。之后他用此藥治 好了自己小女兒的鏈球菌感染的細(xì)菌性血液中毒磺胺新 藥誕生了。1939年他獲得了諾貝爾生理及醫(yī)藥獎。 磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn) Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氫葉酸 還原酶 二氫蝶酸合成酶 嘌呤 嘧啶 二氫蝶酸 四氫葉酸 二氫葉酸 Relaxed DNA COOH NH2 Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + PABA 二氫葉酸 還原酶 二氫蝶酸合成酶 嘌呤 嘧啶 二氫蝶酸 四氫葉酸 二氫葉酸 Relaxed DNA 甲氧芐啶 - 復(fù)方

7、新諾明 COOH NH2 SO2NH R NH R - 磺胺類 v磺胺藥+TMP：雙重阻斷細(xì)菌的葉酸代謝 【作用機(jī)制作用機(jī)制】 抗葉酸藥：干擾細(xì)菌葉酸的合成 vTMP對細(xì)菌二氫葉酸還原酶的敏感性 哺 乳類二氫葉酸還原酶50000倍 v甲氧芐啶類: 二氫葉酸還原酶 v磺胺類: 二氫蝶酸合成酶 磺胺類磺胺類 Sulphonamides 甲氧芐啶類甲氧芐啶類 Trimethprim Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli. Number of

8、 bacteria (Arbitrary units) Hours 100 50 0 5100 Trimethoprim Sulfamethoxazole Co-trimoxazole v二氫蝶酸合成酶對藥物敏感性降低 v大量產(chǎn)生對氨基苯甲酸（PABA） v細(xì)胞膜對磺胺藥的通透性下降 【耐藥機(jī)制】 【抗菌譜】 v革蘭氏陽性菌、陰性菌、諾卡氏菌、 衣原體、弓形體、瘧原蟲、放線菌 和卡氏肺囊蟲有抑制作用 v對支原體、螺旋體無效 v可以刺激立克次體生長 磺胺類磺胺類 Sulphonamides 甲氧芐啶類甲氧芐啶類 Trimethprim 【臨床應(yīng)用】 主要用于敏感菌引起的輕度感染或一些特殊感染 多

9、采用復(fù)方制劑多采用復(fù)方制劑 co-trimethoprim-sulphamethoxazole （co-trimoxazole） 急性泌尿系感染和呼吸道感染 卡氏肺囊蟲性肺炎 諾卡氏菌感染 弓形體病 氯喹耐藥的惡性瘧疾 流行性腦脊髓膜炎流行性腦脊髓膜炎 首選磺胺嘧啶（SD）、易 透過血腦屏障，缺點(diǎn)是溶解度低，易在尿中析出 結(jié)晶，引起腎損傷 腸道感染腸道感染 柳氮磺吡啶（SASP） 局部感染局部感染 沙眼、細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎選磺 胺醋酰（SA）；化膿性感染選磺胺米?。⊿ML）， 對金葡菌、綠膿桿菌、破傷風(fēng)桿菌有效，磺胺嘧 啶銀（SD-Ag）用于綠膿桿菌感染。 【臨床應(yīng)用】 過敏反應(yīng)，藥物毒性

10、v5%患者出現(xiàn)明顯不適 v過敏反應(yīng)：磺胺類產(chǎn)生交叉過敏 v泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿 v造血系統(tǒng)反應(yīng)：血小板機(jī)能不全、溶血性或再 生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少、白血病樣反應(yīng) v妊娠后期服用：新生兒出現(xiàn)核黃疸 艾滋病患者：50以上產(chǎn)生不良反應(yīng) 【不良反應(yīng)】 硝基呋喃類硝基呋喃類 Nitrofurans 硝基呋喃類硝基呋喃類 Nitrofurans 呋喃妥因呋喃妥因 nitrofurantoin 泌尿道抗菌藥 Urinary antiseptics 呋喃唑酮呋喃唑酮 (Furazolidone , 痢特靈) 口服吸收少，胃腸道內(nèi)濃度較高。對沙門 菌屬、志賀菌屬、大腸桿菌、腸桿菌屬、金葡 菌、糞腸球菌、幽門螺桿菌、霍亂弧菌和彎曲 菌都有抑制作用； 主要用于腸炎和菌痢，也可用于胃潰瘍、 傷寒、副傷寒和霍亂； 劑量過大或腎功能不好可致周圍神經(jīng)炎， 應(yīng)與Vit B1、VitB6合用。 硝基咪唑類硝基咪唑類 N