[醫(yī)藥衛(wèi)生]預(yù)混胰島素優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素

1、 2型糖尿病患者同時存在胰島素抵抗和胰腺型糖尿病患者同時存在胰島素抵抗和胰腺細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 胰島素不足。胰島素不足。 在進餐時，一相胰島素分泌的減少導(dǎo)致餐后高血糖和在進餐時，一相胰島素分泌的減少導(dǎo)致餐后高血糖和 肝臟糖原貯存減少肝臟糖原貯存減少35%。 夜間肝臟糖異生增加夜間肝臟糖異生增加55%，可以使葡萄糖產(chǎn)生增加并，可以使葡萄糖產(chǎn)生增加并 升高空腹血糖升高空腹血糖1。 在在90%細(xì)胞功能逐漸下降的患者，生活方式改變和細(xì)胞功能逐漸下降的患者，生活方式改變和 口服降糖藥是不夠的，患者需要補充外源性胰島素來口服降糖藥是不夠的，患者需要補充外源性胰島素來 達(dá)到達(dá)到HbA1c7%的目標(biāo)的目標(biāo)2，3

2、。 UKPDS 16: Diabetes 1995; 44:12491258 -cell function (%) 0 20 40 60 80 100 01234567 0 20 40 60 80 100 01234567 -cell function (%) Years from randomisation ConventionalSulphonylureaMetformin 非肥胖患者非肥胖患者肥胖患者肥胖患者 在確診在確診2型糖尿病時型糖尿病時細(xì)胞功能只殘留細(xì)胞功能只殘留50% 在在 確診確診6年后只殘留年后只殘留25% UKPDS結(jié)果顯示結(jié)果顯示，大多數(shù)大多數(shù)2型糖尿病患者在病程中一型

3、糖尿病患者在病程中一 定時間內(nèi)將需要外源性胰島素治療。定時間內(nèi)將需要外源性胰島素治療。 胰島素初始治療的常用方案是使用中效或長效基礎(chǔ)胰胰島素初始治療的常用方案是使用中效或長效基礎(chǔ)胰 島素或含有基礎(chǔ)和速效兩種成分的雙相島素或含有基礎(chǔ)和速效兩種成分的雙相預(yù)混預(yù)混胰島素制胰島素制 劑。劑。 在基礎(chǔ)胰島素治療的方案中加入速效胰島素能夠使更在基礎(chǔ)胰島素治療的方案中加入速效胰島素能夠使更 多的患者通過控制餐后血糖使多的患者通過控制餐后血糖使HbA1c達(dá)標(biāo)。在那些內(nèi)達(dá)標(biāo)。在那些內(nèi) 源性胰島素分泌缺乏為主的糖尿病患者源性胰島素分泌缺乏為主的糖尿病患者中中更為重要。更為重要。 Lancet 352:837853

4、,1998 Diabetes Care 27 (Suppl. 1):S15S35, 2004 Endocr Pract 8 (Suppl. 1):4083, 2002 Diabetes Obes Metab 5:446454, 2003 控制血糖和減少微血管并發(fā)癥，并盡可能減少大血控制血糖和減少微血管并發(fā)癥，并盡可能減少大血 管并發(fā)癥管并發(fā)癥 不引起低血糖或體重增加不引起低血糖或體重增加 餐時胰島素補充內(nèi)源性一相胰島素分泌降低餐后血餐時胰島素補充內(nèi)源性一相胰島素分泌降低餐后血 糖，基礎(chǔ)胰島素降低空腹血糖糖，基礎(chǔ)胰島素降低空腹血糖 Monnier 等人已經(jīng)證明等人已經(jīng)證明HbA1c水平在水平在7

5、.3%時餐后血時餐后血 糖占總體血糖糖占總體血糖貢獻貢獻的的70%，而對于，而對于HbA1c水平在水平在7.3- 8.4%的患者餐后血糖占總體血糖的患者餐后血糖占總體血糖貢獻貢獻的的50%。餐后。餐后 血糖對總體血糖水平的貢獻在血糖對總體血糖水平的貢獻在HbA1c越接近越接近ADA和和 ACE (American college of Endocrinology)達(dá)標(biāo)值時達(dá)標(biāo)值時 其貢獻越大。其貢獻越大。 Diabetes Care 26:881885, 2003 FPG (fasting plasma glucose) PPG (postprandial plasma glucose) Mo

6、nnier L et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885. 10.2 0 20 40 60 80 100 9.3-10.28.5-9.27.3-8.47.3 Chiasson JL et al. JAMA 2003;290:486494. Laube H. Clin Drug Invest 2002;22:141-56. Hanefeld M et al. Eur Heart J 2004; 25(1):10-16. LaubeH. Clin Drug Invest 2002;22:141-56. Monnier et al. Diabetes Care

7、 2007 Glucose concentration (mmol/L) Postprandial (daytime period) Fasting (nocturnal period) Morning period Curve 1 (blue): A1C 6.5%; curve 2 (red): 6.5% to 7%; curve 3 (green): 7% to 8%; curve 4 (orange): 8% to 9%; curve 5 (purple): 9%. 024681012141618202224 Diabetes duration (yrs) 5 6 7 8 9 10 11

8、 12 13 14 15 0.7 4.4 8.4 10.0 11.5 Breakfast Time (hours) HbA1c 6.5% 6.5-6.9% 7 - 7.9% 8 - 8.9% 9% Woerle HJ et al. Diabetes Res Clin Pract 2007. 在在12周以后周以后HbA1c未能達(dá)標(biāo)者未能達(dá)標(biāo)者 在在12周以后周以后HbA1c成功達(dá)標(biāo)者成功達(dá)標(biāo)者 Adapted from Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26:8815 PPG FPG 50% 45% 40% 30% 70% 10.2 0 20 40 60 8

9、0 100 HbA1c range (%) % contribution to HbA1c Most insulin is initiated when HbA1c 8.5% DECODE研究顯示，與空腹血糖相比，負(fù)荷后研究顯示，與空腹血糖相比，負(fù)荷后2小時血糖小時血糖 與心血管死亡率和全因死亡率的關(guān)系更為密切。餐后與心血管死亡率和全因死亡率的關(guān)系更為密切。餐后2小小 時血糖與心血管事件之間呈線性相關(guān)關(guān)系且無閾值。時血糖與心血管事件之間呈線性相關(guān)關(guān)系且無閾值。 STOP-NIDDM研究則顯示，應(yīng)用阿卡波糖降低餐后血糖研究則顯示，應(yīng)用阿卡波糖降低餐后血糖 可以減少心血管事件的發(fā)生?？梢詼p少心血管

10、事件的發(fā)生。 糖尿病干預(yù)研究（糖尿病干預(yù)研究（Diabetes Intervention Study）發(fā)現(xiàn)，餐）發(fā)現(xiàn)，餐 后后1小時血糖為小時血糖為8.0mmol/L時患者心肌梗死與死亡的發(fā)生率時患者心肌梗死與死亡的發(fā)生率 最低，而餐后最低，而餐后1小時血糖小時血糖10.0mmol/L時其發(fā)生率最高。時其發(fā)生率最高。 餐后血糖與微血管事件的發(fā)生率也密切相關(guān)。餐后血糖與微血管事件的發(fā)生率也密切相關(guān)。 該共識于該共識于2008年年10月月22號分別在號分別在Diabetes Care和和 Diabetologia雜志發(fā)表。雜志發(fā)表。 2型糖尿病患者的治療目標(biāo)是將型糖尿病患者的治療目標(biāo)是將HbA1c

11、控制并維持在控制并維持在7%以以 下；下； 如一線治療方案不能使如一線治療方案不能使HbA1c達(dá)標(biāo)、有二甲雙胍禁忌證或達(dá)標(biāo)、有二甲雙胍禁忌證或 不能耐受，則應(yīng)啟動二線治療藥物，即加用胰島素或磺脲不能耐受，則應(yīng)啟動二線治療藥物，即加用胰島素或磺脲 類藥物治療；類藥物治療； 若患者若患者HbA1c8.5%或有高血糖癥狀可選用基礎(chǔ)胰島素或有高血糖癥狀可選用基礎(chǔ)胰島素 （中、長效胰島素）治療；胰島素與二甲雙胍聯(lián)用可有效（中、長效胰島素）治療；胰島素與二甲雙胍聯(lián)用可有效 控制血糖并預(yù)防體重增加；控制血糖并預(yù)防體重增加； 若血糖仍未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)強化（增加注射次數(shù)）胰島素治療，若血糖仍未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)強化（增加注

12、射次數(shù)）胰島素治療， 可有選擇的在餐前應(yīng)用短效或速效胰島素以控制餐后高血可有選擇的在餐前應(yīng)用短效或速效胰島素以控制餐后高血 糖。糖。 餐后血糖是患者發(fā)生心血管事件的重要預(yù)測指標(biāo)。餐后血糖是患者發(fā)生心血管事件的重要預(yù)測指標(biāo)。 空腹血糖和餐后血糖均與空腹血糖和餐后血糖均與HbA1c水平相關(guān)。當(dāng)水平相關(guān)。當(dāng)HbA1c較高較高 時（時（8.5%）空腹血糖對）空腹血糖對HbA1c的貢獻最的貢獻最更更大，當(dāng)大，當(dāng) HbA1c較低時（較低時（7.0%）餐后血糖對）餐后血糖對HbA1c的影響的影響貢獻貢獻更更 大。大。 如果將餐后血糖控制在如果將餐后血糖控制在5.010.0mmol/L后患者后患者HbA1c仍

13、仍 不能達(dá)標(biāo)，可以考慮將其進一步降低至不能達(dá)標(biāo)，可以考慮將其進一步降低至5.08.0mmol/L。 03060 90120 0 100 NGT IGT DM 100 Insulin concentration (mU/L) 03060 90120 (m) 0 白人白人日本人日本人 Fukushima Metabolism 2003 Diabetes Res Clin Pract 2004 (Botnia Study) Diabetes 2000 (Age, weight adjusted) Insulin concentration (mU/L) 肥胖的程度更輕肥胖的程度更輕 年齡更輕年齡更輕

14、 快速城市化和西方化的生活方式快速城市化和西方化的生活方式 很強的遺傳易感性很強的遺傳易感性 Beta細(xì)胞功能衰竭更早細(xì)胞功能衰竭更早 Yoon KH et al. Lancet 2006;368:168188 目的：綜述了目的：綜述了2型糖尿病患者對比餐時預(yù)混胰島素類似物型糖尿病患者對比餐時預(yù)混胰島素類似物 （門冬胰島素和賴脯胰島素）和基礎(chǔ)胰島素類似物（甘精（門冬胰島素和賴脯胰島素）和基礎(chǔ)胰島素類似物（甘精 胰島素、地特胰島素和魚精蛋白賴脯胰島素混懸液）聯(lián)合胰島素、地特胰島素和魚精蛋白賴脯胰島素混懸液）聯(lián)合 或不聯(lián)合餐時胰島素類似物的有效性和安全性的臨床試驗或不聯(lián)合餐時胰島素類似物的有效性和

15、安全性的臨床試驗 方法：系統(tǒng)的檢索了方法：系統(tǒng)的檢索了Ovid, MEDLINE和和EMBASE (1995- 2007) 發(fā)表的隨機對照臨床試驗，對比在發(fā)表的隨機對照臨床試驗，對比在2型糖尿病患者使型糖尿病患者使 用餐時預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物用餐時預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物 Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70. 預(yù)先設(shè)定的研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為治療至少預(yù)先設(shè)定的研究的入選標(biāo)準(zhǔn)為治療至少12周，使用有效的周，使用有效的 標(biāo)準(zhǔn)確診標(biāo)準(zhǔn)確診2型糖尿病，使用基礎(chǔ)胰島素類似物（聯(lián)合或不型糖尿病，使用基礎(chǔ)胰島素類似物（聯(lián)合或不 聯(lián)合速效胰島素）作為試驗的對

16、照組，使用廣為接受的終聯(lián)合速效胰島素）作為試驗的對照組，使用廣為接受的終 點（例如點（例如HbA1c，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。，低血糖，餐前血糖和餐后血糖）。 在檢索出的隨機對照臨床試驗中，在檢索出的隨機對照臨床試驗中，3個試驗是預(yù)混胰島素個試驗是預(yù)混胰島素 類似物（含有類似物（含有70%或或75%基礎(chǔ)和基礎(chǔ)和30%或或25%速效胰島素類速效胰島素類 似物）與基礎(chǔ)胰島素類似物對比的研究似物）與基礎(chǔ)胰島素類似物對比的研究 3個試驗是評價預(yù)混胰島素類似物（含有個試驗是評價預(yù)混胰島素類似物（含有50%基礎(chǔ)和基礎(chǔ)和50% 速效胰島素類似物）與基礎(chǔ)胰島素類似物對比的研究速效胰島素類似物）與基礎(chǔ)胰島

17、素類似物對比的研究 Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70. 使用餐時預(yù)混胰島素類似物降低總體和餐后血糖效果更好使用餐時預(yù)混胰島素類似物降低總體和餐后血糖效果更好 對比每日兩次預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物的對比每日兩次預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物的 試驗顯示試驗顯示HbA1c的變化范圍分別為的變化范圍分別為 -1.00% -2.79% 和和 - 0.42% -2.36%(P 0.01)。 對比每日三次預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物的試對比每日三次預(yù)混胰島素類似物和基礎(chǔ)胰島素類似物的試 驗顯示驗顯示HbA1c的變化范圍分別為的變化范圍分別為 -0.7

18、2% -1.2% 和和- 0.3%-0.75% (P 0.01)。 在這些試驗中總體低血糖的發(fā)生率預(yù)混胰島素類似物治療在這些試驗中總體低血糖的發(fā)生率預(yù)混胰島素類似物治療 組是增加的，但是夜間或嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率沒有增加。組是增加的，但是夜間或嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率沒有增加。 預(yù)混胰島素類似物的劑量在調(diào)整劑量期是根據(jù)目標(biāo)血糖值預(yù)混胰島素類似物的劑量在調(diào)整劑量期是根據(jù)目標(biāo)血糖值 來調(diào)整的。來調(diào)整的。 Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70. 這篇系統(tǒng)性綜述文章的結(jié)果表明含有餐時預(yù)混胰島素這篇系統(tǒng)性綜述文章的結(jié)果表明含有餐時預(yù)混胰島素 類似物的方案與單獨使用基礎(chǔ)胰島素類似物

19、方案相比，類似物的方案與單獨使用基礎(chǔ)胰島素類似物方案相比， 既提供了基礎(chǔ)胰島素也提供了餐時胰島素，可以作為既提供了基礎(chǔ)胰島素也提供了餐時胰島素，可以作為 2型糖尿病患者的初始胰島素治療方案來更好的控制型糖尿病患者的初始胰島素治療方案來更好的控制 總體、餐前和餐后血糖?？傮w、餐前和餐后血糖。 預(yù)混胰島素類似物是預(yù)混胰島素類似物是2型糖尿病患者胰島素初始和強型糖尿病患者胰島素初始和強 化治療方案的有效的選擇?；委煼桨傅挠行У倪x擇。 Clin Ther. 2007;29 Spec No:1254-70. Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44. Clin Ther.

20、2004 Dec;26(12):2034-44. 甘精甘精+MET 賴脯賴脯Mix25+MET 賴脯賴脯Mix25+MET 甘精甘精+MET Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44. 甘精胰島素甘精胰島素+二甲雙胍二甲雙胍 賴脯胰島素賴脯胰島素75/25+二甲雙胍二甲雙胍 Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44. 甘精胰島素甘精胰島素+二甲雙胍二甲雙胍 賴脯胰島素賴脯胰島素75/25+二甲雙胍二甲雙胍 Mix 75/25 聯(lián)合二甲雙胍比甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)合二甲雙胍比甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍 降低降低HbA1c效果更好，早餐后和晚餐

21、后血糖升高幅度效果更好，早餐后和晚餐后血糖升高幅度 更低，更低，HbA1c或或=7.0%的患者比例更高，總體低血的患者比例更高，總體低血 糖發(fā)生率輕度增高，但是夜間低血糖發(fā)生率沒有增加。糖發(fā)生率輕度增高，但是夜間低血糖發(fā)生率沒有增加。 Clin Ther. 2004 Dec;26(12):2034-44. Holman RR et al. N Engl J Med 2007; 357:1716-30. N Engl J Med 2009;361:1736-47. 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 18歲歲 2型型DM 12 個月個月 HbA1c 7-10% 二甲雙胍二甲雙胍 A1c 6.5%而

22、沒有而沒有 低血糖的患者比例低血糖的患者比例; 體重增加體重增加 Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30. 68%64%61% 94%90%93% 5%6%4% 1%2%1% 1%2%2% 15%19%18% 17%23%17% 9%10%10% 22%18%19% 98%100%99% 96%95%97% Holman RR et al (N Engl J Med 2007;357:1716) Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30. Holman et al. N Engl J Med 2007

23、;357:1716-30. Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30. 17 % 41.7 % 23.9 % 48.7 % 8.1 % 27.8 % 0 20 40 60 80 HbA1c % HbA1c 7,0 %HbA1c 6,5 % 100 Holman RR et al (N Engl J Med 2007;357:1716) Biphasic Insulin (N=235) Prandial Insulin (N=239) Basal Insulin (N=234) Biphasic Insulin (N=235) Prandial In

24、sulin (N=239) Basal Insulin (N=234) p=0.08 * * p0.001* N Engl J Med 2009;361:1736-47. N Engl J Med 2009;361:1736-47. 圖：圖：HbA1c、FPG、PPG和體重及低血糖發(fā)生率和體重及低血糖發(fā)生率 3年時與基線相比的變化值年時與基線相比的變化值 N Engl J Med 2009;361:1736-47. 第第第第 圖：在圖：在第第1年和年和第第3年時年時HbA1c、低血糖和體重變化、低血糖和體重變化 4-T研究的研究的1年結(jié)果，對比了作為年結(jié)果，對比了作為2型糖尿病患者胰島素型糖尿

25、病患者胰島素 初始治療的三種胰島素類似物治療方案，表明大多數(shù)患初始治療的三種胰島素類似物治療方案，表明大多數(shù)患 者需要一種以上類型的胰島素來使血糖控制達(dá)標(biāo)。者需要一種以上類型的胰島素來使血糖控制達(dá)標(biāo)。 3年的結(jié)果：支持口服降糖藥基礎(chǔ)上胰島素初始治療的年的結(jié)果：支持口服降糖藥基礎(chǔ)上胰島素初始治療的 方案可以從基礎(chǔ)胰島素再過渡至基礎(chǔ)方案可以從基礎(chǔ)胰島素再過渡至基礎(chǔ)-餐時的強化胰島餐時的強化胰島 素治療來使血糖控制達(dá)標(biāo)。素治療來使血糖控制達(dá)標(biāo)。 Holman et al. N Engl J Med 2007;357:doi:10.1056/NEJMoa075392 第第1年的結(jié)果提示：三種治療方案對

26、于基線年的結(jié)果提示：三種治療方案對于基線HbA1c8.5% 的患者降糖效果沒有差異，但是的患者降糖效果沒有差異，但是HbA1c8.5%的患者預(yù)的患者預(yù) 混胰島素類似物治療組降糖效果更佳，反映了控制餐后血混胰島素類似物治療組降糖效果更佳，反映了控制餐后血 糖的重要性。糖的重要性。 4T研究中接受基礎(chǔ)研究中接受基礎(chǔ)-餐時胰島素方案治療的患者撤出的比餐時胰島素方案治療的患者撤出的比 例（而不是患者數(shù)）是接受雙相胰島素方案治療患者的例（而不是患者數(shù)）是接受雙相胰島素方案治療患者的2 倍。倍。 雖然該因素可能并不會影響試驗結(jié)果，但是很重要的一點雖然該因素可能并不會影響試驗結(jié)果，但是很重要的一點 是需要明確撤出率的增高是否是因為基礎(chǔ)是需要明確撤出率的增高是否是因為基礎(chǔ)-餐時胰島素治餐時胰島素治 療方案更復(fù)雜，而使患者感到不方便。療方案更復(fù)雜，而使患者感到不方便。 關(guān)于短期臨床試驗的一項薈萃分析顯示：使用餐時和預(yù)混關(guān)于短期臨床試驗的一項薈萃分析顯示：使用餐時和預(yù)混 （雙相）胰島素與使用基礎(chǔ)胰島素相比能夠使（雙相）胰島素與使用基礎(chǔ)胰島素相比能夠使HbA1c下降下降 幅度更大幅度更大1。 而有些研究中雙相胰島素治療方案效果不佳的原因是其使而有些研究中雙相胰島素治療方案效果不佳的原因是其使 用的胰島素劑量不足，通常用的胰島素劑量不足，通