成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國(guó)專家共識(shí)(2012修訂版)解讀

1、成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治 中國(guó)專家共識(shí)（中國(guó)專家共識(shí)（2012修訂版）解讀修訂版）解讀 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 侯侯 明明 提綱 概述概述 診斷要點(diǎn)診斷要點(diǎn) 疾病分期疾病分期 治療原則治療原則 療效判斷療效判斷 概述 獲得性自身免疫性出血性疾病獲得性自身免疫性出血性疾病 占出血性疾病占出血性疾病1/3，老年人高發(fā)，老年人高發(fā) 以皮膚黏膜出血為主以皮膚黏膜出血為主 患者可有明顯乏力癥狀患者可有明顯乏力癥狀 Average annual ITP incidence by age group and gender (n = 1145) Life Qual

2、ity in Chronic ITP Patients Healthy General Population Cancer Hypertension Arthritis ITP ITP Diabetes Limo CHF McMillan et al. American Journal of Hematology DOI 10.1002/ajh/20992 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān)出血癥狀一般與血小板計(jì)數(shù)負(fù)相關(guān) 部分重度血小板減少患者無(wú)出血癥狀或部分重度血小板減少患者無(wú)出血癥狀或 僅輕度出血僅輕度出血 老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者老年患者出血發(fā)生率明顯高于年輕患者

3、 注意：乏力與血栓形成注意：乏力與血栓形成 Estimated annual rate of bleeding according to age group ITP ITP 出血評(píng)分量表出血評(píng)分量表 因因 素素 分分 值值 年年 齡齡瘀瘀 點(diǎn)點(diǎn)/瘀瘀 斑斑器器 官官 出出 血血 65歲頭面部其它部位 鼻衄/牙齦出血/口腔血皰 內(nèi)臟出血（肺、胃腸道、泌尿生 殖系統(tǒng)） 中樞系統(tǒng)中樞系統(tǒng) 偶發(fā)、可自止 多發(fā)、持續(xù)不 止 不伴貧血伴有貧血危及生命 1 2 3 4 5 王琳侯明.原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評(píng)分系統(tǒng)臨床應(yīng) 用分析。中華血液學(xué)雜志。2012 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 對(duì)自身抗原免疫耐受缺失對(duì)自身抗原

4、免疫耐受缺失 血小板生成減少血小板生成減少 血小板破壞增多血小板破壞增多 Oligoclonal expansions of GP-specific CD4+T cells FogartyPF,etal.ClinAdvHematolOncol2003;1:365-71 T-cell activation in ITP Sempleetal.Blood1991;78:2619-25 Sempleetal.Blood1996;87:4245-54 Lost of T-cell tolerance to self antigen in ITP Peng，etal.Blood2003；101：2721

5、-26 Zhang，etal.JThrombosisHaemostasis2007；6:15865 Disturbed apoptosis of T cells Olsson,etal.ThrombHaemost2005;93:139-44 Loss of T-cell tolerance 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 對(duì)自身抗原免疫耐受缺失對(duì)自身抗原免疫耐受缺失 血小板生成減少血小板生成減少 血小板破壞增多血小板破壞增多 Platelet production is suboptimal in ITP patients Autologous 111In-platelet studies show pla

6、telet production normal in 2/3 patients TPO levels normal in 75% of ITP patients (relative TPO deficiency) Autoantibodies inhibit both Mk growth and Mk apoptosis Trail-mediated megakaryocyte para-apoptosis leading to in vitro dysmegakaryocytopoiesis and impaired platelet production Thrombopoietin le

7、vels in ITP patients Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-4 Decreased platelet production Trail-mediatedmegakaryocytepara-apoptosisleadingtoinvitro dysmegakaryocytopoiesis plasmaantibodyRemoval of antibody The number of megakaryocytes Megakaryocyte apoptosis Antibodies inhibit the Generation of meg

8、akaryocytes Yang, et al. Blood 2010;116:4307-16 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 對(duì)自身抗原免疫耐受缺失對(duì)自身抗原免疫耐受缺失 血小板生成減少血小板生成減少 血小板破壞增多血小板破壞增多 Increased platelet destruction Autoantibody-mediated platelet clearance Zucker-Franklin, et al. N Engl J Med 1977;297:517-23 CTL-mediated platelet lysis Olsson, et al. Nat Med 2003;9:1123-27

9、 GPIb desialyation leading to platelet apoptosis Heyu Ni, et al. JCI. 2013 on published GPIb desialyation Kupffer cell PLT PLT Increased platelet destruction Chow, et al. Blood 2010;115:1247-53 GPIIIa knockout mice Immunized with platelets CD19(+) Splenocytes CD8(+) Splenocytes SCID mice Thrombo- cy

10、topenia Thrombo- cytopenia Mouse model of ITP 提綱 概述概述 診斷要點(diǎn)診斷要點(diǎn) 疾病分期疾病分期 治療原則治療原則 療效判斷療效判斷 診斷要點(diǎn) 血小板計(jì)數(shù)減少，形態(tài)無(wú)異常血小板計(jì)數(shù)減少，形態(tài)無(wú)異常 脾臟不大脾臟不大 骨髓檢查：骨髓檢查：巨核細(xì)胞增多/正常，成熟障礙 排除繼發(fā)性血小板減少排除繼發(fā)性血小板減少 藥物相關(guān)性血小板減少 病毒（HIV、HCV）相關(guān)性血小板減少 繼發(fā)于SLE、MPD的血小板減少 診斷要點(diǎn) 特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：特殊實(shí)驗(yàn)室檢查： 血小板抗體檢測(cè)（MAIPA法和流式微球法） 檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性較高 鑒別免疫性與非免疫性血小板

11、減少 血小板生成素（TPO）不作為常規(guī)檢測(cè) 有助于鑒別ITP與不典型AA或低增生性MDS 提綱 概述 診斷要點(diǎn) 疾病分期 治療原則 療效判斷 疾病分期 新診斷新診斷ITP：確診后3個(gè)月以內(nèi) 持續(xù)性持續(xù)性ITP：確診后312個(gè)月血小板持續(xù)減少 慢性慢性ITP：血小板減少持續(xù)超過(guò)12個(gè)月 重癥重癥ITP：血小板10109/L，出血癥狀 難治性難治性ITP：脾切除無(wú)效或復(fù)發(fā) 需治療以降低出血危險(xiǎn) 除外其他原因 0月 3月 12月 新診斷ITP持續(xù)性ITP慢性ITP 2012年指南年指南 1996年指南年指南 0月 6月 12月 慢性ITP 急性ITP 提綱 概述概述 診斷要點(diǎn)診斷要點(diǎn) 疾病分期疾病分

12、期 治療原則治療原則 療效判斷療效判斷 治療原則治療原則 治療原則治療原則 緊急治療緊急治療 新診斷新診斷ITP的一線治療的一線治療 成人成人ITP的二線治療的二線治療 治療原則治療原則 隨訪觀察：隨訪觀察：血小板30109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，不從 事增加出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng) 增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素：增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素： 年齡和患病時(shí)間 血小板功能缺陷 凝血因子缺陷 未被控制的高血壓 外科手術(shù)或外傷 感染 必須服用抗凝藥物 緊急治療緊急治療 重癥重癥ITP（血小板計(jì)數(shù)（血小板計(jì)數(shù)10109/L），活動(dòng)性），活動(dòng)性 出血或需要急診手術(shù)出血或需要急診手術(shù) 方案方案： 血小板輸注 IVIg1.0g

13、/(kgd)23天和/或甲基強(qiáng)的松龍(1.0g/d3天) 其他方案 重組人活化因子（rhFa） 新診斷新診斷ITPITP的一線治療的一線治療 短程腎上腺糖皮質(zhì)激素：短程腎上腺糖皮質(zhì)激素： 潑尼松劑量從1.0mg/(kgd)，穩(wěn)定后劑量快速減少至最 小維持量（15mg/d），不能維持考慮二線治療 HD-DXM，40mg/d4d，無(wú)效者半月后可重復(fù) 靜脈輸注丙種球蛋白（靜脈輸注丙種球蛋白（IVIg）治療）治療 Antibody species on response to steroid *R = Response; *NR = No response ITP patients with anti

14、-GPIb antibodies are less responsive to steroid therapy Zeng, et al. American Journal of Hematology 2011 GP Ib(+) GP Ib(-)Total GPIIbIIIa (-) GPIIbIIIa(+) GPIIbIIIa (-) GPIIbIIIa(+) R*9 (26.5%) 16 (29.6%) 36 (80%) 31 (72.1%) 92 NR*2538 91284 Total3454 454376 GP IIb/IIIa(-) GP IIb/IIIa(+)Total GP Ib/

15、IX (-) GP Ib/IX (+) GP Ib/IX (-)GP Ib/IX (+) R3610 301389 NR716 101649 Total4326 4029138 Overall response rate ：64.5% GP Ib/IX(+) response rate ：41.8% GP Ib/IX(-) response rate：79.5% (-)(-) response rate ：83.7% Our unpublished data Antibody species on response to IVIg 成人成人ITPITP的二線治療的二線治療 脾切除脾切除*： 正

16、規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，病程遷延6個(gè)月以上 強(qiáng)的松有效，維持量30mg/d 糖皮質(zhì)激素禁忌 藥物治療藥物治療 利妥昔單抗利妥昔單抗#，TPO和和TPO受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑，硫唑嘌呤，環(huán)孢素A ，達(dá)那唑，長(zhǎng)春堿類 *GodeauB,etal.Blood.2008;112:999-1004. #GudbrandsdottirS,etal.Blood.2013,121:1976-81. SalehMN,etal.Blood.2013,121:537-45. Zaja, et al. Haematologica 2008;93:930-33 Taube , et al. Haematologica 20

17、05;90:281-3 Decrease the destruction of plateletRituximab(Standard dose) Long-term follow-up analysis after rituximab salvage therapy Zaja, F., et al. (2012). Am J Hematol 87(9): 886-889. Long term response to rituximab Patel, V. L., et al. (2012). Blood 119(25): 5989-5995. Libor Cervinek, et al. In

18、t J Hematol. 2012 87(9): 886-889. Estimated event-free survival curves with standard dose or low dose Platelet Response and Romiplostim Dose Remained Stable Over Time Note:datapointswithn5notplotted Mean Dose (g/kg) 0 2 4 6 8 10 12 n = 291 279 272 262 254 244 230 227 206 162 136 118 111 108 103 100

19、9795898783786858 5141 2822222321 1916159 181624324048566472808896 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240 248 256 264 272 081624324048566472808896 104 112 120 128 136 144 152 160 168 176 184 192 200 208 216 224 232 240 248 256 264 272 280 0 50 100 150 200 250 300 350

20、n = 291 2271948174412422109580572625722810082673123321092754522156 1291108683172314131911 Study Week Median (Q1, Q3) Platelet Count x 109/L D.Kuteretal.ASH2010. 299 adult ITP patients were involved, 87% of patients achieved a PC50109/L; Median PC increased to PC50109/L by week 2 and remained consist

21、ently through 164 weeks; The incidence of any bleeding symptoms declined from 56% at baseline to 16% and 20% at week 52 and week 104 respectively. Saleh et al. ASH2010，Abstract# 67 Eltrombopag 不同措施治療ITP的起效時(shí)間 治療措施治療措施起效時(shí)間起效時(shí)間*（天）（天）達(dá)峰時(shí)間（天）達(dá)峰時(shí)間（天） 硫唑嘌呤硫唑嘌呤30-9030-180 達(dá)那唑達(dá)那唑14-9028-180 地塞米松地塞米松2-144-28

22、 艾曲波帕艾曲波帕7-2814-90 大劑量靜丙大劑量靜丙1-32-7 潑尼松潑尼松4-147-28 利妥昔單抗利妥昔單抗7-5614-180 羅米司汀羅米司汀5-1414-60 脾切除脾切除1-567-56 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿7-147-42 長(zhǎng)春花堿酰胺長(zhǎng)春花堿酰胺7-147-42 BusselJB,ProvanD,KovalevaL,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648. KuterDJ,BusselJB,LyonsRM,SenecalFM,etal.Lancet.2008;371(9610):395-403. WangSJ,YangRC,ZouP,etal

23、.IntJHematol.2012;96(2):222-2228. ArnoldDM,DentaliF,CrowtherMA,MeyerRM,CookRJ,SigouinC,etalAnnInternMed.2007;146:25-33 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗 血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗 地塞米松聯(lián)合血小板生成素地塞米松聯(lián)合血小板生成素 Dexamethasone plus rituximab Zaja, et al. Blood 2010;115:2755-62 Dexamethasone plus rituximab yie

24、lds higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia rhTPO plus Rituximab Rituximab rhTPO Decrease platelet destructionIncrease platelet production High response rate with a long TTR and SR High response rate with a short TTR , and relapse soon after withdrawal Open-label,non-randomized,non-placebo-controlled; rhTPO：300U/Kg/d，d1-14; Rituximab：375mg/m2,qw*4(d1,8,15,22); Rituximab combined rhTPO in corticosteroid non-responsive ITP rhTPO plus Rituximab *Unpublished data * Arnold, et al. Ann