痛風(fēng)病的發(fā)病病理與病機

1、痛風(fēng)病的發(fā)病病理與病機人類罹患的關(guān)節(jié)炎有近百種，唯痛風(fēng)的病因最清楚。這是一種由于尿酸代謝異常而導(dǎo)致的疾病。痛風(fēng)是一種核酸代謝障礙引起的疾病。核酸是細胞核內(nèi)的一種酸性物質(zhì)，故稱之為核酸。核酸由單核苷酸鏈接而成，是遺傳信息的載體，在生命現(xiàn)象中起重要作用。核苷酸由核苷、五碳糖（戊糖）、磷酸組成。核苷酸根據(jù)其核苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)為嘌呤或嘧啶，分為嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸，或根據(jù)其五碳糖為核糖或脫氧核糖分為核糖核苷酸和脫氧核糖核苷酸。其中嘌呤在人體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物最主要是尿酸。尿酸主要由體內(nèi)核酸的分解代謝產(chǎn)生，通過產(chǎn)生與排泄的平衡、維持在一個穩(wěn)態(tài)。當(dāng)體內(nèi)嘌呤分解代謝過旺，尿酸的生成過多或排泄受阻時，可致血尿酸水

2、平升高，進一步引起組織損傷時就產(chǎn)生了痛風(fēng)。尿酸的化學(xué)分子式為2，6，8三氧嘌呤，弱酸性，解離常數(shù)pKa5.7。有趣的是，痛風(fēng)和高尿酸血癥是人類所特有的疾病。人類之所以發(fā)生痛風(fēng)是人體缺乏尿酸分解酶的結(jié)果。嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物是尿酸，它是一種在體液中溶解度極低的化合物，人類缺乏尿酸分解酶，則不可能將尿酸氧化成可溶的尿囊素，而使人類蒙受結(jié)昌型尿酸鹽在組織內(nèi)沉積的威脅。當(dāng)嘌呤代謝發(fā)生紊亂時，就必然會導(dǎo)致尿酸生成過多，從而引起高尿酸血癥與痛風(fēng)。而在其他動物體內(nèi)有尿酸分解酶，可以將尿酸進一步分解為水溶性的尿囊素。尿囊素易于通過尿液排出體外，故很少在體內(nèi)蓄積。即使尿囊素產(chǎn)生較多，由于它有良好的水溶性，不產(chǎn)

3、生結(jié)晶，也不會沉積在組織內(nèi)造成損害。嘌呤代謝速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）和谷氨酰胺的量，以及鳥嘌呤核苷酸、腺嘌呤苷酸和次黃嘌呤核苷酸對酶的負反饋控制來調(diào)節(jié)。PRPP和谷氨酰胺受磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶催化生成1-氨基-5-磷酸核糖，為嘌呤代謝的首步反應(yīng)；腺嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸對它有抑制作用，是負反饋調(diào)節(jié)之一。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶，為嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶，是嘌呤代謝過程中的關(guān)鍵酶。痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥。在血液Ph7.4的情況下，血中尿酸以尿酸鈉離子形式存在，故高尿酸血癥即高尿素鈉血癥。痛風(fēng)的一切臨床表現(xiàn)，皆由其鈉鹽從超飽和

4、的細胞外液析出并沉積于組織引起。痛風(fēng)的腎臟病變除尿酸鹽結(jié)晶作用，尚有少數(shù)病例是由于尿酸本身的結(jié)晶沉淀所致，如急性尿酸性腎病。許多尿酸性腎結(jié)石，亦系尿酸結(jié)晶所致。尿酸在人體組織、器官內(nèi)生成后釋放入血。在血液中，尿酸以兩種形式存在：一種為游離型，一種為結(jié)合型。結(jié)合型的尿酸是與血漿蛋白結(jié)合在一起的部分，主要是與血漿白蛋白，少數(shù)與-球蛋白結(jié)合。游離型尿酸易沉積在組織內(nèi)，而結(jié)合型尿酸須先與蛋白分離為游離型后，才可在組織內(nèi)沉積。在正常情況下，游離型與結(jié)合型保持一定的比例。當(dāng)血漿蛋白，尤其是白蛋白濃度有明顯變化時，可影響結(jié)合型尿酸。例如，當(dāng)血漿白蛋白明顯升高時，結(jié)合型尿酸也增多。1 尿酸的生理功能 一般認為

5、，尿酸作為嘌呤分解代謝的廢物，本身并沒有什么生理功能。但近年來，有人提出尿酸可能具有一定的生物作用。靈長類動物在進化過程中，體內(nèi)尿酸含量明顯逐步增加。這種進化的生理意義可能在于尿酸是體內(nèi)一些有害活性物質(zhì)的有效清除劑。有害的活性物質(zhì)包括羥自由基超氧負離子、單態(tài)氧及高鐵血紅素等。實際上，尿酸具有類似維生素C的抗氧作用。有人認為，尿酸、膽紅素、維生素C構(gòu)成人體中三類主要的抗氧化劑。2 高尿酸血癥 當(dāng)血尿酸超過標(biāo)準(zhǔn)就稱為高尿酸血癥(hyperuricemia)。高尿酸血癥的血尿酸濃度可分為相對增高和絕對增高兩大類；相對增高是指血尿酸濃度超過正常人群的上限（平均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差）；絕對增高是指血尿酸濃度超

6、過尿酸的可溶性。在超飽和狀態(tài)下，血中的尿酸就會有針狀晶體析出。很容易在組織、關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎內(nèi)沉積，尤其是關(guān)節(jié)組織及腎內(nèi)沉積而造成損害，引起疼痛和功能障礙，最后導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)性腎臟病變。當(dāng)尿酸排泄過多時，易在泌尿道形成尿酸結(jié)石。痛風(fēng)就是由于嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排出減少，致血尿酸增高而引起組織損傷的一種異質(zhì)性疾病。尿酸為嘌呤代謝的產(chǎn)物，主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤化合物，以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用，由黃嘌呤和次黃嘌呤經(jīng)由黃嘌呤氧化酶連續(xù)的氧化過程而形成。在人體，尿酸的來源主要為內(nèi)源性，大約占總尿酸的80%，而從外源性富含嘌呤或核酸的食物而來的僅占20%。故高尿酸血癥的發(fā)生

7、，內(nèi)源性（嘌呤代謝紊亂）較外源性更為重要。尿酸生成增多是指限制嘌呤飲食5天后，如每日尿酸排泄超過3.57mmol(600mg)。外源性嘌呤對體內(nèi)尿酸貯存亦起相當(dāng)作用，限制嘌呤飲食可使正常人和原發(fā)性痛風(fēng)病人血尿酸水平下降35.7107mol/L。我國入藏內(nèi)地居民痛風(fēng)發(fā)病率增加，可能與高原缺氧致紅細胞增多、紅細胞內(nèi)腺苷酸磷酸核苷酸轉(zhuǎn)移酶功能紊亂和（或）飲食構(gòu)成改變、攝入富含嘌呤食物有關(guān)。一般認為，由于人類缺乏尿酸酶，所以尿酸是嘌呤代謝的是最終產(chǎn)物，且大部分以尿酸的形式隨尿排出體外，僅有很少一部分被分解為尿囊素、氨和二氧化碳。腸道細菌是分解尿酸的主要部位。據(jù)報道，人體內(nèi)也含有一些分解尿酸的酶類，例如

8、綠過氧化物酶（verdoperxidase）和細胞色素-細胞色素氧化酶(cytochrome-cytochrome oxidase)，在生理情況下，它們可在體外分解尿酸。正常白細胞和紅細胞在離體條件下，與尿酸較長時間溫浴，可使尿酸分解形成尿囊素和尿素。人體內(nèi)通過此途徑而分解尿酸的確切數(shù)量尚不清楚，估計不多于體內(nèi)尿酸代謝池(uric acid pool)的2%。尿酸的排泄血清中的尿酸一部分與白蛋白結(jié)合而存在，其余部分以游離形式存在。尿酸的排泄大部分經(jīng)過腎臟，一小部分由肝臟分解破壞，還有一小部分通過腸道隨糞便排出體外。腎臟對尿酸的排泄至關(guān)重要，是最主要的排出途徑，大約60%70%的尿酸由腎臟排出。

9、腎臟功能正常時，尿酸的腎小管分泌量與血尿酸濃度呈正相關(guān)?，F(xiàn)在認為，80%左右的痛風(fēng)患者腎小管尿酸排泄障礙與尿酸分泌不足有關(guān)，認為這是導(dǎo)致高尿酸血癥的直接原因。腎功能正常的病人，尿酸排泄減少主要是由于腎小管分泌尿酸減少所致，腎小球濾過減少，腎小管重吸收增加亦可能參與。此組疾病屬多基因遺傳缺陷，但確切的發(fā)病機制尚未闡明。一些藥物如噻嗪類利尿劑、呋噻米、小劑量乙酰水楊酸、乙胺丁醇、乙醇，以及在饑餓、糖尿病酮癥酸中毒、酒精性酮性脂肪酸、乳酸等，均可對腎小管分泌尿酸起竟?fàn)幮砸种谱饔枚鼓蛩崤懦鰷p少。近年有報道，腎移植后，病人的痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率高，分別為4%10%、30%40%，據(jù)分析可能與免疫抑

10、制劑環(huán)孢菌素的使用有關(guān)。環(huán)孢菌素可抑制腎小管分泌尿酸。通過腸道隨糞便排出的尿酸約占30%40%。這一途徑不重要，但在嚴重腎功能衰竭時，此途徑可能成為尿酸代謝的主要去路。簡言之，尿酸在細胞外液的濃度，取決于尿酸生成速度和經(jīng)腎臟排泄之間的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和（或）排泄減少，或排泄雖不減少但生成超過排泄，均可導(dǎo)致高尿酸血癥尿酸值升高的兩種情形：其一是體內(nèi)制造的尿酸太多；另外一種是尿酸排泄不暢。日本人大都是后一種原因所引起的痛風(fēng)。體內(nèi)通常蓄積了1200mg的尿酸，每天有一半的尿酸（即600mg）在進行著新舊交替。當(dāng)這個平衡瓦解時，尿酸積存，就會引起高尿酸血癥，最后變成痛風(fēng)。正常人血清尿酸鈉

11、水平在一個較窄的范圍內(nèi)波動，國內(nèi)正常男性平均值為339mol/L（5.7mg/d），女性平均值為256mol/L（4.3mg/d）正常血尿酸高限男性為417 mol/L（7.0mg/dl），女性為357mol/L（6.0mg/d）。采用磷鎢酸還原法測定，血清尿酸的正常參考值為，男性150420mol/L（2.75.7mg/dl），女性為90360mol/L（1.56.0mg/dl）。采用尿酸酶法測定，血清尿酸的正常參考值為：男性180440mol/L（3.07.4mg/dl），女性150360mol/L（2.56.0mg/dl），兒童120320mol/L（2.05.5mg/dl）。血中尿酸水

12、平的高低受種族、飲食習(xí)慣、年齡、體表面積等綜合因素的影響。一般而言，尿酸水平隨年齡增加而增高，尤以女性絕經(jīng)期后更為明顯。故臨床上，以超過上述正常標(biāo)準(zhǔn)或高于同性別正常人均值加兩個標(biāo)準(zhǔn)（SD）以上為高尿酸血癥，即男性血清尿酸值超過7mg/dl時，女性超過6mg/dl，稱為相對性高尿酸血癥。急性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制尿酸鈉鹽微結(jié)晶是引起關(guān)節(jié)組織炎癥的重要致病因素。而血尿酸值的急劇波動是引起關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的重要原因。尿酸鈉在關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成微晶體沉淀，引起非特異性關(guān)節(jié)炎癥是個復(fù)雜過程，可能是多種因素綜合作用的結(jié)果。1、尿酸鈉微結(jié)晶體的形成血液或滑囊液中，尿酸鈉濃度達到飽和狀態(tài)，即出現(xiàn)結(jié)晶沉淀。故急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)

13、作，與高尿酸血程度呈正相關(guān)。（1）蛋白多糖學(xué)說。Roberts認為軟骨和滑囊液中含有多種蛋白多糖。每個蛋白糖分子，不但占有較大空間，而且?guī)в写罅控撾姾?。蛋白多糖的陰離子間隙可以明顯增加尿酸鈉的可溶性，從而抑制其結(jié)晶的形成。若蛋白多糖分子結(jié)構(gòu)不完整，或經(jīng)胰蛋白酶消化，同時尿酸鹽溶解度降低，即抑制微結(jié)晶形成的功能下降，則可能導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作。（2）溫度相關(guān)學(xué)說。人體內(nèi)中心體溫與肢體遠端及外周關(guān)節(jié)腔內(nèi)溫度之間，有一定差度。如足趾、耳緣等溫度明顯低于中心體溫。痛風(fēng)病人典型的足部關(guān)節(jié)炎常在夜間發(fā)作，即可能與溫度降低有關(guān)。（3）創(chuàng)傷及其他影響因素。Halz認為結(jié)締組織的機械性損傷是引起發(fā)作的促發(fā)因素。損傷促使關(guān)節(jié)腔滑囊表面尿酶鹽結(jié)晶脫落，引起痛風(fēng)發(fā)作。急性痛風(fēng)常在宿野外時發(fā)作并且累及第一趾跖趾關(guān)節(jié)，這與病人行走時，此關(guān)節(jié)承受體重