硫化氫可能成為一種新的神經(jīng)保護(hù)藥物

1、 硫化氫可能成為一種新的神經(jīng)保護(hù)藥物 急性腦梗死是臨床常疾病，其死亡率、致殘率、復(fù)發(fā)率高，嚴(yán)重影響著人類的生存質(zhì)量。迄今世界范圍內(nèi)對本病尚缺少療效明顯且安全的藥物醫(yī)治方式。目前最有效的方法就是對閉塞血管的快速再通 和適時的再灌注，這種超早期溶栓治療確實使少部分患者獲益，但由于溶栓有嚴(yán)格的適應(yīng)癥和禁 忌癥，同時也可致再灌注損傷，其應(yīng)用受到很大的限制。故急性腦梗死的治療方案是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點。腦缺血后處理（ischemic postconditioning, ipo）可以減輕腦缺血/再灌注損傷。ipo 通過激活蛋白激酶，阻斷凋亡， 抑制炎癥和氧化應(yīng)激等縮小腦梗死體積，減少神經(jīng)元丟失和減輕神經(jīng)功能缺

2、損。在動物實驗中已經(jīng)證實，硫化氫，低氧1， 異氟烷2，異丙酚3等作為后處理可減輕腦缺血再灌注損傷。對急性缺血卒中最有效的方法就是對 閉塞血管的快速再通和適時地再灌注，但后者也可致再灌注損傷4。由于急性卒中難以預(yù)測，使缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning, ipc)的應(yīng)用受到限制。研究已經(jīng)證實，后處理是腦缺血再灌 注治療中安全有效的腦保護(hù)策略。因此開展各種后處理方式的基礎(chǔ)及臨床研究，將有利于開發(fā)后處理“模擬”藥物，減輕腦缺 血再灌注損傷，改善卒中患者的存活及長期預(yù)后。目前 ipo 及一些藥學(xué)策略后處理的神經(jīng)保護(hù)作 用已經(jīng)在多種動物模型中得到證實，包括局灶腦缺血的后處理模型

3、；全腦缺血的后處理模型等， 但是各種后處理方式的神經(jīng)保護(hù)機制仍未完全闡明，對其保護(hù)機制的研究有助于明確機體潛在的 內(nèi)源性保護(hù)作用，為臨床藥物的研發(fā)開拓新的思路。硫化氫神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)的研究現(xiàn)狀： 長久以來，硫化氫（hydrogen sulfide, h2s)被認(rèn)為是一種有毒物質(zhì)，直到最近，研究發(fā)現(xiàn)低濃 度的 h2s 在正常生理過程中扮演著重要角色5。h2s 在多種細(xì)胞中產(chǎn)生，扮演著一個內(nèi)源性抗炎性反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)因子的角色6。它高度親脂，具有神經(jīng)調(diào)節(jié)效應(yīng)5。它高度可溶，所以直接 吸入 h2s 的安全性不清楚7。試驗中更多的用硫氫化鈉（sodium hydrosulfide, nahs)替代 h2s

4、。ren 等8發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性的 h2s 濃度發(fā)生在缺血后發(fā)生 了改變，在損傷后 12h 顯著增加，然后在損傷之后 24h 減少。同時觀察到低劑量的 nahs（25 umol/kg） 的保護(hù)效應(yīng) 和高劑量的 nahs（180 umol/kg）毒性效應(yīng)。在體外氧葡萄糖剝奪（oxygen glucose deprivation, ogd）模型，nahs 也保護(hù)神經(jīng)元免于 ogd 損傷9。在一個體內(nèi)卒中模型，發(fā)現(xiàn) nahs 保護(hù)了海馬神經(jīng)元和改善了學(xué)習(xí)記憶障礙10。在帕金森病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)吸入 h2s 有神經(jīng)保護(hù)作 用11。但與這些神經(jīng)保護(hù)角色證據(jù)相反的是，有研究觀察到腦缺血后在皮層中 h2s 合成增加

5、和激 活，并認(rèn)為這是缺血損傷的指示劑。在一個永久性局灶性腦缺血模型中，抑制 h2s 的合成有效的 減少了梗死面積12。這些結(jié)果的不同或許是由于模型不同，給藥程序不同，內(nèi)源性 h2s 在缺血區(qū) 域的濃度不同，這意味著 h2s 的效應(yīng)非常復(fù)雜。所以我們在研究中分別探索了不同部位 h2s 的效 應(yīng)，為的是為潛在臨床應(yīng)用探索一個最佳最安全的策略。如前所述，若干個體內(nèi)和體外研究已經(jīng) 表明，h2s 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)是劑量依賴性的。其中，一個相對低濃度的 h2s 或許 產(chǎn)生有益的效應(yīng)，而高劑量的 h2s 卻產(chǎn)生毒性，h2s 神經(jīng)保護(hù)作用的潛在機制可能包括維持細(xì)胞 內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，抗炎性反應(yīng)，上調(diào)抗氧

6、化酶和抗凋亡13。在小膠質(zhì)細(xì)胞，h2s 抑制 no 和 tnf-a 釋 放，并且減少 p38/jnk 的激活，因此，在小膠質(zhì)細(xì)胞顯示抗炎性效應(yīng)14, 15。在 ogd 模型，nahs 通過激活 katp/pkc/erk1/hsp90 路徑減少了 ogd 之后的神經(jīng)元損傷9。有研究用 k-h 緩沖液 再灌注離體鼠心臟 15 s 之后再用含有 10 um nahs 的 k-h 緩沖液再灌注 15 s，這樣共 4 個循環(huán)的 后處理。發(fā)現(xiàn) h2s 后處理經(jīng)由激活 jak2/stat3 信號路徑有效的保護(hù)了離體的缺血再灌注鼠心臟， h2s 顯著減少了梗死面積和凋亡指數(shù)16。急性腦梗溶栓時間窗窄，部分地區(qū)

7、取栓難以實現(xiàn)，急需新的治療方案或治療藥物。硫化氫在動物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用明確，但其在人體中有無保護(hù)作目前暫無證據(jù)支持。目前我們對腦血管疾病干預(yù)手段有限，硫化氫的神經(jīng)保護(hù)機制仍需繼續(xù)研究，可以用來新藥研發(fā)提供新的思路。參考文獻(xiàn)：1. leconte c, tixier e, freret t, et al. delayed hypoxic postconditioning protects against cerebral ischemia in the mouse. stroke, 2009, 40: 3349-3355.2. lee jj, li l, jung hh, et al. po

8、stconditioning with isoflurane reduced ischemia-induced brain injury in rats. anesthesiology, 2008, 108: 10551062.3. wang hy, wang gl, yu yh, et al. the role of phosphoinositide-3-kinase/akt pathway in propofol-induced postconditioning against focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats. brai

9、n res, 2009, 1297: 177-184.4. kuroda s, siesjo bk. reperfusion damage following focal ischemia: pathophysiology and therapeutic windows. clin neurosci, 1997, 4: 199212.5. qu k. hydrogen sulfide: neurochemistry and neurobiology. neurochem, 2008, 52: 155165.6. lee m. astrocytes produce the antiinflamm

10、atory and neuroprotective agent hydrogen sulfide. neurobiol, 2009, 30: 15231534.7. reiffenstein rj. toxicology of hydrogen sulfide. annu rev pharmacol toxicol. 1992, 32:109134.8. ren. dynamic change of hydrogen sulfide during global cerebral ischemiareperfusion and its effect in rats. brain res, 201

11、0, 1345: 197205.9. tay as. hydrogen sulfide protects neurons against hypoxic injury via stimulation of atp-sensitive potassium channel/protein kinase c/extracellular signal-regulated kinase/heat shock protein 90 pathway. neuroscience, 2010, 167: 277286.10. li z. protective effects of exogenous hydro

12、gen sulfide on neurons of hippocampus in a rat model of brain ischemia. neurochem. res, 2011, 36: 18401849.11. kida k. inhaled hydrogen sulfide prevents neurodegeneration and movement disorder in a mouse model of parkinsons disease. antioxid. redox signal, 2011, 15: 343352.12. qu k. hydrogen sulfide

13、 is a mediator of cerebral ischemic damage. stroke, 2006, 37: 889893.13. 秦浩，顧麗澤，高麗等. 硫化氫預(yù)處理對大鼠全腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機制. 中國 醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報, 2013, 35(3): 249-253.14. hu lf. hydrogen sulfide attenuates lipopolysaccharide-induced inflammation by inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase in microglia. j neurochem, 2007, 100: 11211128.15