2021年Brugada綜合征傳統(tǒng)認識與證據(jù)的更新(全文)

1、2021年Brugada綜合征:傳統(tǒng)認識與證據(jù)的更新（全文）Brugada綜合征（Brugada syndrome, BrS ）是與離子通道基因突 變相關(guān)的一種遺傳性心臟離子通道病，主要表現(xiàn)為心電圖右胸（V1V3 ） 導(dǎo)聯(lián)J點抬高伴ST段穹窿樣抬高，臨床上其特征是在可能發(fā)生多形性室 速和室顫,弓I起暈厥,甚至心臟性猝死（sudden cardiac death , SCD ）。 BrS的全球總發(fā)病率約為0.05% 1 ,以東南亞發(fā)病率最高（1/1000 - 2000 ），歐美相對較低（1/5000 - 10000），健康青年男性多見2。Brugada 兄弟于1992年最早報道了 8例心電圖表現(xiàn)

2、為右束支阻滯圖形伴ST段抬 高的患者反復(fù)發(fā)生暈厥和猝死的報告3;1996年由嚴干新教授等率先引入 了 BrS這一概念,隨后于2002年4以及2004年5分別制定了 BrS的兩 個國際專家共識。2015年美國心臟節(jié)律協(xié)會（HRS）、歐洲心臟學(xué)會 （EHRA ）和亞太心律協(xié)會（APHRS ）的18位來自美國等多個國家的相 關(guān)專家在中國上海制定了 J波綜合征（包括BrS和早復(fù)極綜合征）的上海 共識，至今用于指導(dǎo)J波綜合征的硏究及臨床診治，處于核心的地位。2020 年9月29日由中國心電學(xué)會遺傳心律失常心電圖工作委員會舉辦的遺傳 性心律失常專題討論會就BrS的病因（發(fā)病機制和遺傳學(xué)）、診斷（診斷 標準

3、、鑒別診斷）、危險分層以及治療等同時結(jié)合兩個臨床病例進行了系 統(tǒng)的闡述、講解和討論，本文予以總結(jié)，希望能增進臨床工作者對BrS的 進一步了解并予以重視關(guān)注。1BrS的發(fā)病原因1.1遺傳學(xué)上海共識明確了 18個與BrS相關(guān)的基因分別是SCN5A ,SCN10A , SCN1B ,SCN2B ,SCN3B ,GPD1 L ,RANGRF ,SLMAP ,KCNE3 ,KCNJ8 , KCNE5 ,KCND3 ,HCN4 ,CACNA1C ,CACNB2B ,CACNA2D1 JRPM4 和PKP2的變異多為鈉、鉀、鈣離子通道相關(guān)基因的變異20。其中SCN5A 基因的變異最常見，檢出率約為18% -

4、 28%21 ,是中國指南唯一推薦檢 測的BrS相關(guān)基因6，但這個基因的假陽性率為3% - 5%22。上海共識7 認為：應(yīng)以概率論來解讀基因結(jié)果在診斷BrS的作用，不能單純根據(jù)基因 檢測結(jié)果進行診斷或排除診斷，基因結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床資料作為支持診斷的 證據(jù)。1.2. BrS發(fā)病的電生理學(xué)機制發(fā)病機制尚未完全闡明，目前較認可的三種假說包括：復(fù)極化假說、 去極化假說和神經(jīng)啃假說。這三種理論在BrS的發(fā)生中并非獨立存在,也 可能通過相互協(xié)同而發(fā)揮作用9。1.2.1復(fù)極化假說復(fù)極化假說認為BrS的形成與內(nèi)向鈉、鈣電流以及外向鉀電流異常有 關(guān)。產(chǎn)生Ito的鉀通道在右心室流出道外膜區(qū)域分布較內(nèi)膜多，故心外膜

5、1相有明顯的尖峰（動作電位1相）和尖峰后切跡（圖1 - A ） 101 ,內(nèi)、 外膜間的尖峰電位差是心電圖J波形成的原因。在正常心臟，J波幅度小 或與QRS波融合，但當(dāng)動作電位0期Na +內(nèi)流減少時（如SCN5A基因 突變或使用鈉通道阻滯劑）,造成峰電位幅度降低，或Ca2+內(nèi)流減少導(dǎo) 致2相幅度降低時，It。相對增大,內(nèi)、外膜電位差更明顯，因此1相膜 電位迅速下降，形成明顯切跡，2相圓頂波下移，穹窿變小；心電圖上J 波也更突出。如若峰電位進一步被抑制，It。相對更大，Ca2 +內(nèi)流明顯減 少乃至完全不能內(nèi)流，至平臺期完全消失，膜電位提前復(fù)極,APD縮短, 復(fù)極的透壁離散度明顯增加。心外膜細胞2

6、相圓頂波不均一丟失，處于圓 頂期的外膜細胞與丟失圓頂期的外膜細胞之間存在電位梯度,電流從前者 流向后者,發(fā)生2相折返，使后者再次除極，出現(xiàn)R-on-T的室性早搏, 弓I發(fā)室速/室顫（圖1 -B） 12-14。圖1 BrS發(fā)生的復(fù)極化假說。1.2.2去極化假說除極化假說認為右室流出道（RVOT ）處的傳導(dǎo)延緩是BrS發(fā)生的重 要原因。Nademanee等15發(fā)現(xiàn)BrS患者在RVOT外膜由于傳導(dǎo)延遲心 電圖可觀察到晚電位和碎裂雙電位，對該處射頻消融后，患者VT/VF易感 性降低,且心電圖恢復(fù)正常。由于RVOT處興奮傳導(dǎo)減慢引起的延遲除極 （圖2-K, 2-B）,使RVOT與右心室之間存在電位差，使

7、得興奮由右 心室傳至RVOT ,再回到右心室,構(gòu)成傳導(dǎo)的閉環(huán)（圖2 - C ）。此時對 應(yīng)RVOT體表投影的V1 - V3導(dǎo)聯(lián)則出現(xiàn)ST段上抬（圖2 - D ）。在下 個心動周期，RVOT電位高于右心室，閉環(huán)傳導(dǎo)方向反轉(zhuǎn)（圖2 - E ）, 則ECG出現(xiàn)T波倒置（圖2-F）16o RVOT部位的興奮傳導(dǎo)減慢可能與 SCN5A基因突變17、Cx43的減少和心肌纖維化18有關(guān)。圖2 BrS發(fā)生的除極化假說。1.2.3神經(jīng)哨細胞假說這個假說整合了去極化和復(fù)極化假說，認為RVOT及其周圍組織與心 臟其他部位胚胎來源不同，故而電生理、解剖特性也有所不同。BrS的發(fā) 生是由于胚胎發(fā)育中RVOT及其附近組織

8、神經(jīng)哺細胞異常表達，導(dǎo)致了縫 隙連接蛋白，尤其是Cx43的異常表達使得心肌復(fù)極不均一且合并RVOT 部位傳導(dǎo)延緩，最終導(dǎo)致ECG改變和惡性心律失常19。在討論壞節(jié)中，嚴干新教授指出復(fù)極異常是主要機制，下列證據(jù)不支 持除極假說：奎尼丁治療有效是阻斷Ito電流，而其他的I類藥物如氟卡 尼、普羅帕酮卻誘發(fā)Brs波；RVOT區(qū)域射頻消融治療BrS不能作為除極 化假說的支持證據(jù)，只能說明BrS病變局限在RVOT處。2型和3型BrS 相當(dāng)于是在其他導(dǎo)聯(lián)上的J波抬高和ST段抬高,類似于傳統(tǒng)意義上的早 復(fù)極綜合征，危險性不高。在下壁導(dǎo)聯(lián)上可罕見1型BrS波，在慢頻率下 可出現(xiàn)，頻率快時又消失，呈動態(tài)變化。嚴教

9、授認為Brs和早復(fù)極綜合征 機理相通。用病例證實奎尼丁雖然是鈉通道阻滯劑，但能阻斷Ito電流是 強有力的治療藥物。3、BrS的診斷3.1診斷標準上海共識7更新了 BrS的診斷標準，即：(1 )在第2、3或第4肋 間的右胸導(dǎo)聯(lián)(V1 - V2 ) 6個位置中，有個導(dǎo)聯(lián)觀察到自發(fā)性1型 Brugada心電圖(J點抬高2mm伴ST段穹隆樣抬高)即可確定診斷； (2 )若由鈉通道阻滯劑、發(fā)熱或飽餐激發(fā)出的1型Brugada心電圖,需 同時具備以下至少一項表現(xiàn)方可診斷為BrS :有VF或多形性室速的證 據(jù)；暈厥很可能由心律失常引起； 45歲的家族成員中發(fā)生SCD且 尸檢陰性；家族成員表現(xiàn)為穹窿型ECG改

10、變，或夜間瀕死呼吸。如果 上述患者由電生理檢查中給予1 - 2個期前收縮可誘發(fā)出VT/VF ,則更支 持BrS的診斷。（3 ）對2型（馬鞍型）或3型ST段抬高者，若經(jīng)發(fā)熱 或鈉通道阻滯劑激發(fā)后轉(zhuǎn)變?yōu)?型Brugada心電圖可認為是1型改變, 但誘發(fā)1型改變的患者心律失常發(fā)作的危險性低，如果診斷為BrS可能造 成過度診斷。此次共識還給出了 Brs診斷的評分標準（如表2）:總分n 3.5時可確診或極可能為BrS ; 2 - 3分為可能BrS ; 2分無診斷意義， 并建議這些標準中必須包含一項ECG改變。I分值I.心電圖改變（標準12導(dǎo)妙態(tài)）A.門發(fā)的杯準位陽戒丫肛hmaBrugada心電圖改變3.

11、5B.發(fā)熱誘發(fā)拆準位W戒田決1.榜廠的EBrugada心電陽3C坷物滋發(fā)麻漸雋為1巾的2或3型BmgadN心電團改變2鼻該分炎屮僅能獲得次城高分仆IL必須滿足該分知1啲 頂II.病史*A.不明悚U1的心.誡pVTA/F3B-夜問頻死呼戰(zhàn)2C.讖似心律失鄒性暈顧26總岡或機軻術(shù)明的卡臧1| 忙匸 mu齊 1 E.30歲發(fā)工的幾貓兇或誘闔的卜/龍漁0. 5丄該分矣出僅繼蕊晝二找城昌分4L一m.家族史A或璨親M瑚診BrS2B. 或級親JK發(fā)生nfMSCD （發(fā)熱.夜閘笈生、應(yīng)用激發(fā)BrB的藥物）1C lOmin 或200-J00mgl無普魯卡因酰胺lOmgXg持續(xù)靜脈滴注A lOmin無毗西卡尼1

12、mgKg持續(xù)靜脈滴注 1 Omin無普羅帕酮2mg/kg靜脈注射IOmin,無陽性反應(yīng)再給05mgKg靜脈注射2.5inin可重復(fù)1次，總 ILR上癥狀633ICDI級）柿床及ECG袴點 （年離、性埶.扼蚣汨NQRS）逍倫儀時誘發(fā)說訕呃右4導(dǎo)聯(lián)ST以炸岳的約初MYWbruqadadrugor避血使janjm和飾-及時使H他燒萸物泊幷發(fā)熾 （W 運如有ICD指征,拒絕或禁忌癥; RFCA、奎尼丁 Ola類）門處性和交熾請龍】電 Brugada. 72 個 ES nf 誘笈的 VTA/F-掘尼 （II&級）銚丁 （Ha綣RVOT消融（lib駿） 陽涪他醴4T-心臟刪先花.持續(xù)性NAR斤內(nèi)，:腺柴I

13、VTS推冏可施心岸圖5 BrS治療流程:高?；颊逫CD治療,必要時藥物預(yù)防;低危患者 隨訪；中?；颊咧委熯x擇應(yīng)個體化選擇，決定ICD、藥物還是密切隨訪。7、病例分享浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院心內(nèi)科潘小宏教授分享了Brugada綜合征 合并右束支阻滯：危險性增高案例4&患者于2015年無誘因反復(fù)暈厥, 意識喪失。心電圖表現(xiàn)為竇性心律，記錄到I型Brugada波合并CRBBB 圖形（圖6 - A ） , ICD植入后仍反復(fù)發(fā)作電風(fēng)暴。后給予奎尼?。?100mg , 每日3次）口服治療后10個月無發(fā)作;停用奎尼丁后再次反復(fù)發(fā)作多形 性室性心動過速電風(fēng)暴觸發(fā)ICD放電（圖6-B）,再次服用相同劑量奎尼丁后

14、隨訪1年余無心律失常發(fā)作（圖6 - C ）。該病例提示：1、BrS合 并CRBBB少見且容易漏診，BrS心電圖可被CRBBB掩蓋，且發(fā)生室性心 律失常可能性較大；2、ICD能終止BrS患者VT/VF發(fā)作；3、若患者安 裝ICD后反復(fù)發(fā)作ICD放電、電風(fēng)暴,可考慮低劑量奎尼丁治療，對預(yù) 防BrS患者室性心律失常有效。*44-L|a4a緊“.r，.彳/_I/S圖6A :患者入院ECG ,為1型BrS伴CRBBB ; B :患者停藥后再發(fā)多型性室性心動過速；C :患者再次服用奎尼丁一年后隨訪靜息狀態(tài)ECG深圳市人民醫(yī)院心內(nèi)科梁新劍教授分享了一例Brugada綜合征介 入治療的案例,該患者是一名30歲

15、的男性，因心悸氣促就醫(yī)，20歲時 曾有1次暈厥，家族有猝死史（具體不詳），有典型的BrS樣心電圖改變, 伴陣發(fā)性房撲、房顫合并室內(nèi)差異性傳導(dǎo)。對該患者行心房撲動消融術(shù)后 植入ICD ,在射頻消融術(shù)中可見RVOT有低電壓區(qū)并進行基質(zhì)消融?；?檢測提示該患者在SCN5A基因上存在一個已知的與Brugada綜合征相關(guān) 的致病性變異。該患者射頻消融術(shù)后采用倍他樂克常規(guī)治療，后期經(jīng)過近 3年的臨床隨訪預(yù)后良好。通過基因檢測，患者的臨床表型與基因檢測的 疾病比較吻合，這為患者的臨床診斷與治療也提供了重要的參考。綜上兩病例患者基于當(dāng)時條件限制沒有行心臟核磁共振檢查，與會專 家建議由于此類患者Brugada綜合征和致心律失常右室心肌病都是右胸 導(dǎo)聯(lián)心電圖異常，在條件允許下最好能行心臟核磁共振檢查，觀察