用于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌工藝及驗證指南

1、1 用于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌工藝及驗證指南 一、范圍一、范圍 由于蒸汽濕熱滅菌本身具備無殘留，不污染環(huán)境，不破壞產品表面，并容易控制和重現(xiàn) 等優(yōu)點，被廣泛應用于最終滅菌藥品（注射劑）的除菌過程中。 本指南為有關人員提供最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽滅菌柜的驗證指南，以及蒸汽滅菌 工藝及驗證的一些操作方法的指南。 本指南依據藥品生產質量管理規(guī)范 （1998 年修訂）的相關準則，但本指南敘述的通用 原則和方法不是法定的。本指南的著重于最終滅菌藥品（注射劑）的蒸汽-濕熱滅菌工藝的 驗證，但有些通用原則和方法對于凍干機的濕熱滅菌、某些設備的在線蒸汽滅菌等可能也 具備參考價值。 二、目的二、目

2、的 蒸汽濕熱滅菌驗證的目的，就是通過一系列驗證試驗提供足夠的數(shù)據和文件依據，從而 找到最有效最合理的滅菌參數(shù)，并把已經驗證過的飽和蒸汽滅菌設備和滅菌工藝參數(shù)應用 到藥品生產的除菌過程中去，以證明用于藥品生產過程中的每一臺飽和蒸汽滅菌設備都能 起到滅菌的效果，并且對不同滅菌物品的滅菌過程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性，即驗 證結果必須證明生產中所采用的滅菌過程對經過滅菌的物品能夠保證殘存微生物污染的概 率或可能性低于百萬分之一。 蒸汽-濕熱滅菌周期的設計和開發(fā)與蒸汽滅菌柜的性能以及被滅菌產品的適用性有關。蒸汽 -濕熱滅菌介質包含以下幾種：飽和蒸汽，空氣-蒸汽混合氣體，過熱水等等。其中：飽和 蒸汽的

3、加熱速度最快，但是對于大型的軟包裝產品，過熱水浸泡滅菌的方法效率更高，然 而在過熱水滅菌法中，熱量的轉移很大程度上依賴于容器中介質的強制運動。 飽和蒸汽是與液體狀態(tài)的水保持平衡時的水蒸汽，因此飽和蒸汽只能存在于水汽的分界線 上，即溫度與壓力之間的關系是固定的。滅菌效果是通過蒸汽，蒸汽-空氣混合物，過熱水 等介質與滅菌物品的熱傳遞或產生冷凝水的水合作用來實現(xiàn)的。 蒸汽-空氣混合物與受壓的水或蒸汽相比，單位體積所包含的熱容量較低，但是，蒸汽-空 氣混合物作為滅菌戒指具有能夠適當調整蒸汽-空氣比例達到不同結果的優(yōu)點。 選擇一種適合的蒸汽滅菌方式，能在滿足產品本身性能的情況下取得滿意的滅菌效果，但 是

4、任何一種滅菌方法，都必須在實際應用前予以驗證。 三、定義三、定義 2 空氣蒸汽混合氣體（空氣蒸汽混合氣體（air-steam mixture） 滅菌用的空氣和飽和蒸汽均勻混合氣體?？諝獾淖饔檬怯糜谄胶饷芊馊萜鲀犬a生的超過飽 和蒸汽的壓力。 當蒸汽中加入空氣從而產生一個高于（一定溫度下）蒸汽飽和壓的壓力，即被稱為蒸汽-空 氣混合物過程（sam） 。為了防止分層和裝載物中形成冷點，減少蒸汽損耗，該過程 （sam）必須使蒸汽和空氣不斷循環(huán)。它的加熱媒介是空氣和蒸汽的混合物，特別適用于 液體滅菌。 初始菌（初始菌（bioburden） 或者稱為生物負載。 用于定義原材料、部件、或包裝等物品上所帶有存活

5、微生物的總數(shù)。 d 值值 以分鐘為單位的一個生物指標，表示為對數(shù)形式。即為使某一個微生物的數(shù)量在規(guī)定條件 下，減少一個數(shù)量級或 90所需要的時間。d 值越大，說明該微生物的耐熱性越強，不同 的微生物在不同環(huán)境條件下具有各不相同的 d 值。在濕熱滅菌條件下，d 值主要與滅菌溫 度相對應。 暴露在持續(xù)的熱致死條件下的微生物死亡過程，被證明可描述成一種一階動力學反應。它 引導出以下的結論：死亡基本上是一種單分子的反應。微生物的死亡速率是微生物耐熱值 和致死率的函數(shù)。微生物的存活曲線可以用下面的半對數(shù)式表示： 0 t )z ,t( f nlog d f nlog nf：被滅菌物品暴露 f 分鐘后殘留微

6、生物的數(shù)量； f（t,z）：滅菌周期中經計算得到的等效致死率，以一定溫度下的時間（分鐘）表示； dt：一定溫度（t）下微生物的耐熱值，單位為分鐘； n0：滅菌周期開始前物品原有的微生物數(shù)量。 z 值值 使 d 值變化一個數(shù)量級所需調整溫度的度數(shù)。 f0值（值（f 值，致死因子）值，致死因子） 滅菌效力的評價值。 f0值是指一滅菌過程對微生物的致死量相當于在 121.1滅菌時的滅菌時間。一般稱為標 準滅菌時間。 f 值通過相應的 z 值經計算得到的等量致死率，為在一定溫度下將某微生物全部殺死所需 的時間。 fphy值是描述致死率的值，這個值的計算是以滅菌工藝中的物理參數(shù)為基礎的。fphy值是 致

7、死速率（l）在時間上的累積，致死速率以相關溫度和 z 值通過以下等式計算得到： z tt 0 10l 3 fbio值也是描述致死率的值。這個致死率是通過實際殺滅的微生物或在生物指示劑挑戰(zhàn)試 驗中測得。fbio值是 d 值與滅菌工藝中微生物或生物指示劑實際的對數(shù)減少量（logn0- logn）計算得到： nndfbiologlog 0 f0值為 z 值為 10k，d 值為 1 分鐘時，在 121.1下計算出的 f 值。 生物指示劑（生物指示劑（biological indicator） 接種已知數(shù)量微生物用于測試滅菌工藝的制品。 化學指示劑化學指示劑 化學指示劑是以非定量形式反映設備滅菌過程參數(shù)

8、的裝置?；瘜W指示劑提供即時結果作為 參數(shù)標識（例如顏色變化） ，用來表示負載或產品經過了滅菌過程。 化學指示劑不能顯示產品是否無菌，它們只能說明起始溫度已經達到，或者該溫度能夠持 續(xù)的時間。 在濕熱滅菌的驗證中，化學指示劑不能代替生物指示劑和溫度/壓力等的儀器測量。 無菌無菌 無微生物存活的狀態(tài)。 歐洲藥典用“無菌保證水平” （sterility assurance level, sal）的概念來評價滅菌周期的 效果，采用濕熱滅菌法的 sal 不大于 10-6。 滅菌滅菌 經確認使產品無存活微生物的處理過程。 滅菌周期滅菌周期 在滅菌器內所進行的各運行階段的程序。 過度殺滅程序過度殺滅程序 對

9、于一個滅菌過程，最壞情況生物負載的假設可以用來確定達到 sal10-6所需要的致死 率，一般可以接受的 fphy和 fbio均大于 12 分鐘。歐洲藥典 2005 版規(guī)定的指標是生物負 載不小于 5105，d121值為 1.5 分鐘，則 f0不小于 15 分鐘。 預真空過程預真空過程 滅菌工藝中的一個預處理過程，在該過程中空氣被真空泵或其他設備從滅菌艙室中抽走。 這個方法尤其適用于能夠貯存空氣的物品，例如膠管、過濾器和灌裝機的附件等。 過熱水過程過熱水過程 以過熱水作為加熱介質的滅菌過程，過熱水被空氣持續(xù)不斷地循環(huán)加壓，這個過程需要壓 力使水保持液態(tài)。適合于液體產品的滅菌。 工藝驗證過程工藝驗

10、證過程 在特定的操作環(huán)境中根據書面和已被證明的技術規(guī)范，按照工藝過程的要求持續(xù)操作或控 制，并對獲得的結果進行記錄和分析整理。 4 否是 否是 是 否 四、產品與設備四、產品與設備 產品以及包裝的蒸汽滅菌適用性產品以及包裝的蒸汽滅菌適用性 產品的設計必須在經過對該產品所規(guī)定的最多次數(shù)的滅菌后，仍符合其技術規(guī)格和安全要 求。若滅菌前需做某種處理（例如清洗） ，該種處理亦必須確認是否會影響滅菌過程和滅菌 效果，若否則作為再次滅菌步驟中的一部分予以確認。 被滅菌產品中，產品的設計及選用的材料，必須能適應滅菌工藝滅菌柜室內的環(huán)境變化。 采用蒸汽-濕熱滅菌的產品，除非產品為水溶液，經加熱后能自身產生飽和

11、蒸汽，應采用適 當?shù)陌b允許產品內部空氣排出并讓蒸汽滲入，以使水蒸汽與污染微生物直接接觸。 采用蒸汽-濕熱滅菌的產品，若為多孔或堅硬物質，則至少必須有一層內包裝和一層外包裝 組成。包裝必須允許產品內部空氣排出并讓蒸汽透入，或可用熱力傳導達到滅菌條件的產 品。同時，內外兩層包裝在滅菌后應仍然符合規(guī)定。對器材或部件進行蒸汽-濕熱滅菌時， 物品將承受溫度、壓力甚至抽真空的應力，經過蒸汽-濕熱滅菌后，還應考慮對其包裝材料 作充分干燥處理，以保持其無菌屏障的性能。 以下為蒸汽-濕熱滅菌工藝的決策樹，這個決策樹對被滅菌產品和滅菌工藝的關鍵因素進行 了總結，以便指導滅菌工藝的設計： 溶液劑型產品滅菌方法選擇

12、的決策樹 產品是否可以在 121濕熱滅菌 15 分鐘 產品是否可以濕熱滅菌 fo8分鐘，達到 sal106 采用高壓滅菌鍋121 15 分鐘 處方是否可以通過 微生物滯留過濾器過濾 采用濕熱滅菌 fo8 分鐘 無菌配藥和灌封 除菌過濾和無菌工藝相結合 無菌配藥和灌封 除菌過濾和無菌工藝相結合 5 否 否 否 否 否 是 是 是 是 是 非溶液劑型、半固體或干粉產品滅菌方法選擇的決策樹 產品是否可以在160 干熱滅菌120 分鐘 產品是否可以在另一種時間 和溫度條件下標準周期干熱 滅菌達到 sal106 采用 160干熱滅菌 120 分鐘 除菌過濾和無菌工藝相結合 采用經過驗證的輻射 劑量滅菌

13、采用最小輻射吸收劑量 25kgy進行輻射滅菌 采用另一種替代時間和溫度條件 進行標準周期干熱滅菌達到 sal106 無菌配藥和灌封 處方是否可以通過微生物滯 留過濾器過濾 產品是否可以使用經過驗證 的稍低輻射劑量滅菌 （參見iso11137） 產品是否可以用其他非干熱 方法滅菌，如電離輻射，吸收 最小劑量25kgy 6 使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能成為選擇無菌工藝的唯一理由。無菌藥品的生產企業(yè)，首先 應根據特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料。 采用過度殺滅法時，應考慮到對產品及包裝袋或包裝箱產生熱力損害的可能性，熱力的超 量暴露還會增強化學降解。 蒸汽滅菌器以及相關輔助設施：公用系

14、統(tǒng)（蒸汽、水、空氣等）蒸汽滅菌器以及相關輔助設施：公用系統(tǒng)（蒸汽、水、空氣等） 對蒸汽滅菌器的安裝、驗證和維護對蒸汽滅菌器的安裝、驗證和維護 一、必須對選用的蒸汽滅菌器以下內容進行確認： 1 蒸汽滅菌器的安裝和維護，濕熱滅菌的常規(guī)控制和確認，以及已滅菌產品的放行，必須 經過培訓并具有操作經驗； 2 每個蒸汽滅菌器至少要有一個銘牌，永久固定并標明： 生產商的名稱和地址 序號或其他唯一性編碼 滅菌柜室設計壓力和最高工作溫度 夾套額定壓力（若必需） 合格檢定標識等 3 具備足以保證蒸汽滅菌器操作安全有效的安裝指導和操作指南；包括設備耐溫和耐壓的 極限，安全注意事項；修理手冊（包括可更換的部件一覽表）

15、 ；滅菌柜室的詳細結構和元 件圖，管道和控制系統(tǒng)的示意圖；自控系統(tǒng)的控制元件和源文件等； 4 若可能，對蒸汽的純度和質量作出規(guī)定并實施監(jiān)測； 5 蒸汽滅菌器必須配備一套測量裝置，以檢驗滅菌周期內控制儀表所測數(shù)值是否在額定的 范圍內。滅菌程序的控制探頭與滅菌溫度或壓力記錄儀的探頭必須獨立； 6 通過足夠數(shù)量的滅菌周期測試，證實該滅菌工藝具備可重復性； 7 在每次滅菌周期測試前后，均必須對溫度測量裝置（驗證設備）進行校準； 8 對最大裝載，最小裝載兩者，或者是混合裝載均必須進行足夠數(shù)量的滅菌周期測試，并 評估是否符合規(guī)定； 9 對再次確認，改變工藝，產品或包裝變更，裝載變更等，必須作出明確規(guī)定，其

16、中必須 包含需重復確認的內容以及必要性。 二、以下是對蒸汽滅菌器的相關內容的總結，用以指導蒸汽滅菌器的選型、安裝和驗證： 1 對蒸汽滅菌設備的各項控制內容詳細規(guī)定： 1.1排水報警； 1.2空氣去除以及控制，或報警； 1.3自動控制器（腔室內溫度、壓力或時間等） ； 1.4設備腔室的深度、寬度和高度的確認，以符合被滅菌產品的需要； 1.5設備本身有足夠的熱容量，以便有利于滅菌周期的設計和極限挑戰(zhàn)周期的確認； 有利于研究等效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間； 1.6對蒸汽供應管路有相應的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南； 1.7對門的壓力試驗有相應的規(guī)定，并制訂行之有效的檢查指南； 1.

17、8各類報警失效的風險分析以及管理； 1.9參考測點位置的確認； 7 1.10 壓力試驗（真空度） 、泄漏率； 1.11 安裝偏差以及處理； 2空氣過濾器的過濾效率不小于 99.5%（0.3m） ； 3真空度不小于 7kpa；真空度的顯示范圍在 0400kpa；精度不小于 1.6%；若數(shù)字顯 示，則不能小于 1kpa； 4安裝環(huán)境的照度不低于 215lx； 5溫度測量點的響應時間不大于 5s； 6溫度顯示可以是數(shù)字的或其他類似物，范圍在 50150，精度不小于 1；溫度若 數(shù)字顯示，則不能小于 0.1； 7排水口與地漏間應有空氣阻斷以防止虹吸； 8滅菌時間顯示的精度應在2.5%(5 分鐘以下)和

18、 1（5 分鐘以上含 5 分鐘）等。 9溫度波動應在0.51.0之內（空載熱分布測試，環(huán)境溫度變化變化盡可能小） ； 10壓力波動應在5kpa 之內（空載熱分布測試） ； 對蒸汽或過熱水等滅菌介質的規(guī)定對蒸汽或過熱水等滅菌介質的規(guī)定 有些蒸汽可以被用于濕熱滅菌，其中包括工業(yè)蒸汽和純蒸汽，但不局限于此。在一定溫度 下，不同加熱介質（滅菌介質）的熱能有很大差別。過熱水、飽和蒸汽和蒸汽-空氣混合物 含有不同的熱能。只有飽和蒸汽作為滅菌介質時，蒸汽的溫度和壓力之間存在對應關系。 工業(yè)蒸汽一般不與被滅菌產品直接接觸。它用于各種能量轉移的目的。對于蒸汽-濕熱滅菌 法，通常認為工業(yè)蒸汽適合于提供滅菌器外殼（

19、滅菌艙室中的蒸汽與外殼的蒸汽不采用同 一種蒸汽） ，也適合于采用過熱水滅菌方法時提供熱交換器非潔凈部位的熱水。 純蒸汽，也叫做潔凈蒸汽和高質量蒸汽。純蒸汽的冷凝液符合中國藥典注射用水的要求。 純蒸汽主要通過為特定目的設計的蒸汽發(fā)生器產生。 有關蒸汽質量的測試一般是指純蒸汽的質量測試。包含過熱值(superheat)；蒸汽干燥 值（dryness value） ；不冷凝氣體（non-condensable gases） ；蒸汽質量測試（化學項目， 含中國藥典注射用水項下的絕大部分內容）等內容。為了提高滅菌介質的保障度，也可以 在添加電導率項目的控制指標，或對重金屬指標的控制更加嚴格等。 不冷凝氣

20、體（non-condensable gases）是被遺留在蒸汽中的非凝結狀態(tài)的氣體（比如空 氣、氮氣或二氧化碳等） ，這些氣體會將純蒸汽變?yōu)檎羝蜌怏w的混合物。 蒸汽的干燥值（dryness value）是蒸汽中液相水量的測量值。這個液相水由蒸汽攜帶，干 燥值小于 1 的蒸汽所含的能量會小于純凈的飽和蒸汽。蒸汽的干燥值與它具有的潛伏熱有 關，具有飽和壓力下相當于潛伏熱 50能量的蒸汽，干燥值為 0.5，表示混合物中水和蒸 汽的比例為 50：50。干燥值通過測量得到。 蒸汽質量的指標是：蒸汽的干燥值（dryness value）不低于 0.95；不冷凝氣體（non- condensable ga

21、ses）不大于 3.5%(v/v)；蒸汽壓力波動不超過 10；且其降低比例不大 于 2：1。 8 蒸汽滅菌器中的水和氣體蒸汽滅菌器中的水和氣體 蒸汽滅菌器中的水和氣體均要求無菌、包括噴淋水，防止二次污染。 真空系統(tǒng)的水質也應控制，且不低于 15；硬度值不大于 0.2nmol/l。 壓縮空氣和空氣都應經過空氣過濾器送入腔室，空氣過濾器的過濾效率不小于 99.5%（0.3m） ；油分應低于 0.5mg/l。 用于驗證的測試儀器用于驗證的測試儀器 具備進行熱均勻性試驗的驗證裝置并符合規(guī)定要求：測量儀器的精度大于被測滅菌設備的 允差范圍（一般小于 0.5） ； 五、滅菌工藝的開發(fā)和驗證五、滅菌工藝的開

22、發(fā)和驗證 1，兩種滅菌方法兩種滅菌方法 蒸汽-濕熱滅菌工藝開發(fā)和應用，可采用兩種方法：過度殺滅法（the overkill method）和 生物負載法（the bioburden method） 。生物負載法也可稱為存活概率法。 1.1 過度殺滅法 工業(yè)上蒸汽滅菌周期的設定和應用，一般使用過度殺滅法（the overkill method） 。使用過 度殺滅法的目標是確保達到一定程度的無菌保證，而不管裝載物的實際負載生物的數(shù)量多 少和抗熱性如何。假定生物負載的數(shù)量和耐熱值設為如下水平： n0106 d1211 分鐘 z10 為了達到無菌保證水平 sal 小于 10-6，nf10-6，利用上面

23、這些數(shù)值，可以計算出為達到 致死率所需的 fphy和 fbio如下： f0d121（logn0log nf）12 分鐘 很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超過 0.5 分鐘的 d121值。過度殺滅法假設的生物負載數(shù)量 和抵抗力都要高于實際。大多數(shù)微生物的耐熱性都要比這低，因此能夠提供很高程度的無 菌保證。 即便采用蒸汽-濕熱滅菌工藝為過度殺滅法（the overkill method） ，仍然需要對被滅菌產品 的初始菌進行周期監(jiān)測，并定期采用生物指示劑測試。 1.2 生物負載法 通常來說不耐熱產品或物品的滅菌就不能使用過度殺滅法了。這就需要我們所建立的滅菌 周期必須能恰當?shù)貧缥⑸镓撦d，但是不能導

24、致不可接受的產品分解。這樣的滅菌周期 9 的建立就有賴于研究產品上的微生物數(shù)量和耐熱能力。一旦微生物負載的數(shù)量和耐熱能力 得以明確，就可以設計出一個能達到 sal 小于 10-6的滅菌周期。 按 cgmp 規(guī)范生產的產品實際生物負載數(shù)量應該是很低的，每個包裝約在 1100cfu， 對產品給予 80100下 1015 分鐘熱休克，可以殺滅耐熱值低的微生物。例如： 產品的生物負載測試中，測得： n0102 d1211 分鐘 z10 則達到無菌保證水平 sal 小于 10-6，nf10-6，利用上面這些數(shù)值，可以計算出為達到致 死率所需的 fphy和 fbio如下： f0d121（logn0log

25、nf）8 分鐘 生物負載法需有實測產品活菌計數(shù)和耐熱性篩選程序。必須取得足夠的有關生物負載數(shù)據， 亦建立歷史資料。對生物負載篩選次數(shù)的要求，取決于歷史資料的質量和變化情況，被滅 菌產品的種類、生產工藝和滅菌工藝的類型等等。若生產環(huán)境發(fā)生了變化，應考慮對生物 負載進行補充監(jiān)測。 對生物負載耐熱性的測定，可將含生物負載產品樣本在推薦滅菌工藝下作分級遞增暴露時 間處理，然后進行無菌檢查試驗，以測定在不同的暴露時間內存活的菌量，或存在的陽性 樣本比例。作為一種替代方法，生物負載微生物的耐熱性可通過分離和繁殖，隨后接種在 產品上或適當載體上進行測定。不過，要注意繁殖會改變生物負載的抗性。此外，還應對 常

26、規(guī)生物負載的微生物耐熱性進行測定。 就生物負載而論，具有濕熱高度耐熱性的微生物菌株有：生胞梭菌（clostridium sporogenes） ，凝結芽孢桿菌（becillus coagulans） ，枯草芽孢桿菌和嗜熱芽孢桿菌等。 以生物負載法為依據的滅菌工藝，需經常進行微生物篩選，以測定與產品有關的生物負載 數(shù)量和種類。在常規(guī)生產中，應從每一種生產設備中抽取具有代表性的產品樣本，并設計 生物負載監(jiān)測程序，對產品部件及生產中，包括環(huán)境和生產過程中，任何可明顯地影響生 物負載地變化進行評定。 2，用于注射劑生產的輔助物料的滅菌工藝用于注射劑生產的輔助物料的滅菌工藝 用于注射劑生產的部分輔助物料

27、在生產過程中與藥品直接接觸，因此同樣需要滅菌。它們 包括：過濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機械部件、清潔用品等等。一般通 過與飽和蒸汽直接接觸而實現(xiàn)滅活，濕熱蒸汽的能量通過傳導或對流作用傳遞熱量。常用 方法是建立能夠提供相同的最小滅菌保證水平的標準周期，再加上一定的安全系數(shù)，不管 裝載物的內容是什么。 對于這類物品，獲得可重復和可預測無菌保證的最大障礙是物品中潛在的空氣，所以適合 10 的滅菌過程是先采用預真空過程，然后飽和蒸汽滅菌的方法。預真空過程的效果明顯優(yōu)于 重力置換過程。 對于預真空滅菌程序，滅菌過程開始之前對裝載物的處理是很重要的。如果每次的真空度 為 0.1 個大氣壓，那

28、么每個脈沖將使滅菌器內的空氣減少 90或者 1 個對數(shù)單位?？梢栽?加為三個真空脈沖（蒸汽注入高于大氣壓，以避免空氣進入滅菌腔室） ，使裝載物處于正常 狀態(tài)。通過這個方法，空氣去除的效率會提高，平衡時間會縮短。 典型的重力置換程序建立在如下的理論基礎上：腔室中的冷空氣重于進入的蒸汽并且將沉 降到腔室的底部。蒸汽進入腔室的時候，空氣和冷凝液一起從腔室底部的蒸汽疏水閥排出。 去除空氣過程的成功取決于對蒸汽疏水閥的準確操作和合適的蒸汽分布。蒸汽一般通過導 流板或多孔管注入滅菌器腔室，如果蒸汽增加得過于迅速或者沒有合理分布，裝載物的頂 部附近可能會產生氣穴，如果蒸汽增加得過于緩慢，空氣可能會被加熱而混

29、入蒸汽中，從 而使空氣去除更加困難。重力置換去除空氣的效率低于其他方法，不推薦用于空氣去除困 難的物品。 對于多孔/堅硬物品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）： 滅菌程序/階段控制參數(shù)對參數(shù)的說明 外殼溫度/壓力外殼溫度不能超過或者明顯低于滅菌器腔 室的滅菌溫度。要控制溫度避免過度加熱 或過度冷卻。 滅菌程序全部 監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便 記錄滅菌程序全部的溫度/壓力變化值 真空/脈沖的次數(shù)、范 圍和持續(xù)時間（若使用） 用于多孔/堅硬物品滅菌時的空氣去除 正壓力脈沖的次數(shù)、范 圍和持續(xù)時間（若使用） 用于在滅菌程序開始之前控制裝載物 加熱階段 腔室加熱對

30、于飽和蒸汽的滅菌方法，可以根據溫度 和壓力的變化設置報警點 滅菌時間對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 滅菌階段的溫度對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 滅菌階段的腔室溫度波 動 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 滅菌階段 f0值的累積對于滅菌器自帶的測量探頭，最小 f0值的 記錄有利于滅菌程序的評價 冷卻階段干燥時間可以選擇加熱、真空等手段來干燥裝載物 11 真空解除速率若需要，可以用來保護包裝或過濾器的完 整性 若最后采用噴淋水降溫，則必須監(jiān)控噴淋水的質量。但是多孔/堅硬物質不適合采用噴淋水 降溫，一般采用抽真空或夾套降溫。比如過濾器，膠塞，膠管，服裝，不銹鋼器皿，填充 機械配件，清潔用品等等

31、。 對于滅菌裝載方式，需要注意以下幾點： 裝載物的類型和結構要加以確認并記錄在案； 裝載物不能接觸到滅菌艙室內壁； 金屬箱表面與底座之間的接觸應減小到最低程度，通常使用有孔的支架，必要時也可 以用可調節(jié)的支架； 為了便于空氣去除，冷凝水排出和蒸汽穿透，要明確地確定裝載物地方位并記錄在案； 質量大的裝載物應放置在滅菌器中較低的架子上，以盡量減少被冷凝水弄濕； 控制滅菌器中物品的數(shù)量，如果裝載物的大小能夠改變，則需要確定最小和最大的裝 載物，確認中間裝載物的合理插入法應包括最低負載中的最難滅菌物品； 如果確認研究表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載的形式可能是可變的； 裝載記錄可以作為操作人員的

32、參考。 3，用于注射劑的滅菌工藝用于注射劑的滅菌工藝 充滿液體的裝載物通常是同類型的，尺寸相同，容量相同，并來自于同一批產品。注射劑 （液體）的滅菌工藝也根據產品的技術要求設計滅菌周期。如果產品不是水溶液（如一些 油性產品） ，需要特別考慮是否適合采用蒸汽-濕熱滅菌法。 注射劑的滅菌是通過能量由加熱介質傳遞給包裝內部水溶液的過程來實現(xiàn)的。對于懸浮液 和乳濁液的滅菌，裝載物需要保持運動狀態(tài)（比如翻轉，選裝或一定角度的搖擺）來促進 內部的熱循環(huán)?？梢圆捎眠^熱水過程或空氣蒸汽混合滅菌程序來實現(xiàn)。 對于蒸汽空氣混合物（sam）程序，主要用風扇使蒸汽空氣混合物循環(huán)。蒸汽空氣 混合物程序可以使用多種方法來

33、冷卻滅菌后的產品。最常用的方法是通過向滅菌器外殼或 線圈上加冷水來使再循環(huán)空氣冷卻，還有一些使用蒸汽空氣混合物程序的滅菌器通過在 產品上噴灑冷水使其降溫。 用容器中充滿的可循環(huán)的過熱水來滅菌，對一些產品來說是很有效的方法。再循環(huán)過熱水 的方法有很多種，最常用的是通過泵來實現(xiàn)水從滅菌器底部（低于裝載物的區(qū)域）到裝載 物區(qū)域上方的噴霧器噴口的不斷循環(huán)。 循環(huán)水的加熱和冷卻可以直接通過蒸汽的噴射和冷水，也可以間接通過熱交換器來實現(xiàn)。 使用間接加熱和冷卻法（通過一個干凈的熱交換器）時，幾乎任何形式的蒸汽或水都可以 在熱交換器非潔凈的部位使用。間接冷卻是首選辦法，因為直接接觸密封容器的冷卻水可 以和產品

34、儀器被滅菌。 12 另外一種循環(huán)過熱水方法是將產品完全浸入水中。 對于幾乎所有的溶劑型產品，產品的頂部空間存在氣體（空氣、氮氣或其他氣體） 。液體被 加熱時，頂部空間中的氣體膨脹，容器中的壓力增大。 對于大多數(shù)液體裝載物，如預充式過濾器、一些玻璃瓶、塑料袋和半剛性容器，需要增大 滅菌器腔室的壓力從而維持容器的形狀和完整性，容器內部壓力和滅菌器腔室壓力之間的 差異 減少到最低程度。為了補償內部容器壓力所需的空氣超壓，不同的產品類型（如玻璃瓶和 塑料袋）壓力明顯不同?？諝獬瑝哼^程中常用無油壓縮空氣，空氣質量很重要，比如微生 物等。 所有這些循環(huán)過熱水方法都使用在滅菌過程中可以控制的空氣超壓。循環(huán)水

35、方法與其他的 蒸汽滅菌法相比，最大的優(yōu)點之一是加熱和冷卻的速率容易控制，而且如果參數(shù)合適，不 會被產品和其他設施的參數(shù)變化所影響。 對于溶劑型產品的滅菌，需要確定以下操作參數(shù)（但不僅限于此）： 滅菌程序/階段控制參數(shù)對參數(shù)的說明 外殼溫度/壓力在過熱水滅菌程序中，外殼溫度/壓力的控 制不是決定性的因素。如果需要控制，則 外殼的溫度不應高于滅菌器腔室的溫度 蒸汽空氣混合物程序 （sam）中風扇的轉 速 風扇最好包含故障報警裝置 攪拌/旋轉速率最好包含低速限度故障報警裝置 過熱水再循環(huán)流動速率泵應包含低限啟動故障報警裝置 滅菌程序全部 監(jiān)控探頭/記錄探頭必須獨立，并帶有合適尺寸的記錄紙以便 記錄滅

36、菌程序全部的溫度/壓力變化值 腔室的水位（過熱水法）應包含最小水位的報警裝置 加熱時間對于飽和蒸汽的滅菌方法，可以根據溫度 和壓力的變化設置報警點； 對于 sam，可以監(jiān)控蒸汽空氣的比例； 對于過熱水法，可以監(jiān)控加熱時間的波動 腔室加熱速率（/分）sam 和過熱水法均為關鍵參數(shù) 加熱階段 壓力增加速率sam 和過熱水法均為關鍵參數(shù) 滅菌階段滅菌時間對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 13 滅菌階段的溫度對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 滅菌階段的 腔室溫度波動 對每個滅菌程序都是重要的控制參數(shù) 滅菌階段的 腔室壓力波動 對于飽和蒸汽滅菌法是重要的控制參數(shù)； 對于空氣超壓的循環(huán)也是重要的控制參數(shù)

37、滅菌階段間接加熱介質 的溫度 若使用間接加熱，則為重要的控制參數(shù) f0值的累積對于滅菌器自帶的測量探頭，最小 f0值的 記錄有利于滅菌程序的評價 f0值的累積（最大值）對于不小于 3 個滅菌器自帶的測量探頭， 最大 f0值的記錄有利于滅菌程序的評價 溫度下降速率（/分）對于 sam 和過熱水方法是重要的控制參 數(shù) 壓力下降速率若需要，可以保護包裝的完整性 冷卻階段 裝載物的冷卻時間可以通過冷卻時間的控制獲得理想的產品 溫度 產品最終滅菌最重要的是建立滅菌工藝，以保證能夠為裝載物中溫度最低的冷點產品提供 足夠的致死率，同時確認裝載物中溫度最高的產品能夠保持其產品性質，因此，必須做到 以下幾點：

38、在驗證和常規(guī)滅菌過程中，裝載物要在同一位置； 裝載物的熱輸入是統(tǒng)一的； 產品的生物負載符合滅菌能力； 足夠的空氣超壓使得產品的破損和變形減小到最低程度； 允許裝載物的有效冷卻，以保證產品的質量； 產品具有熱穩(wěn)定性 滅菌器艙室內的托盤和支架應根據產品和加熱介質（飽和蒸汽、蒸汽空氣混合 物或過熱水）的類型來設計； 4，滅菌驗證的方法滅菌驗證的方法 滅菌過程的驗證和常規(guī)控制的相關內容包括滅菌設備的確認、滅菌工藝的驗證、包裝適用 性、裝載試驗、空氣過濾器的檢查、蒸汽的質量及管理、真空檢查和再驗證周期等等內容。 4.1 在蒸汽滅菌驗證進行之前，需要確認以下內容： 蒸汽滅菌器制造商的質量保證、 蒸汽滅菌器

39、的檢查、安裝和性能確認、 14 安裝于蒸汽滅菌器的空氣過濾器的泄漏試驗、 空氣流速或流型試驗（若必需） 、 壓力或真空度測試、 蒸汽質量測試（若必需） 、 生物指示劑（化學指示劑）的挑戰(zhàn)性試驗、 不同裝載的驗證、 升溫時間的控制（若必需） 、 保溫時間內的溫度波動范圍、 對滅菌器進行熱分布/熱穿透測試儀器的校準， iq/oq/pq 的方案 具備證實能夠進行 iq、oq 和 pq 的所有內容并能對偏差進行處理及糾正的能力。 4.2 一般來說：驗證（iq/oq/pq）必須包含： 4.2.1 被測滅菌設備和公用系統(tǒng)的測試必須包含： 1.1滅菌設備供應商的評價； 1.2滅菌設備的容積、真空度、壓力以及

40、泄漏率； 1.3用什么作為滅菌介質（如蒸汽、高壓空氣、過熱水等）并能證實有效； 1.4滅菌設備如有夾層、夾層與氣室之間的壓力與溫度保持在什么水平上是安全的； 1.5使用何種類型的過濾器？多長時間進行挑戰(zhàn)性試驗？ 1.6使用何種類型的監(jiān)測和控制傳感器？如何校正？是否符合相關規(guī)定？ 1.7如滅菌設備中裝有蒸汽分流器，則必須消除系統(tǒng)運行安全的風險； 1.8時間、溫度、壓力、壓力消減速率的控制（若必需） ； 1.9空氣質量、水質量的控制以及報警（若必需） ； 1.10 以上所有情況的變化是否評價再驗證的必要； 4.2.2 對滅菌工藝的驗證必須包含： 2.1 空載熱分布研究 2.2 熱穿透研究 每種裝載

41、容器的每種裝載方式； 每種方式的運行次數(shù)； 每種方式的冷點是否確定； 2.3 升溫、降溫速度對生產工藝、產品的影響； 2.4 噴淋冷卻速度對被滅菌產品的影響； 2.5 冷卻用水是否能有效地控制微生物； 2.6 溫度測量系統(tǒng)是否提供每一個測點的打印數(shù)據； 2.7 溫度測量系統(tǒng)是否每次運行都進行前后校正； 2.8 溫度測量系統(tǒng)的校正是否符合相關規(guī)定； 2.9 生物指示劑的使用： 類型； 來源； 密度和 d 值； 是否采用生物負載法？是否測試被滅菌產品的初始菌？ 如發(fā)生意外（陽性） ，如何處理； 15 2.10 若出現(xiàn)熱穿透偏差如何處理； 2.11 若必需，提供污染菌（微生物負載）的特性及鑒別；微生

42、物負載的報警及采取措 施的限度；生物指示劑的鑒別、耐熱性及穩(wěn)定性；污染菌與生物指示劑耐熱性的比較； 微生物挑戰(zhàn)性試驗，用以證明在最短的滅菌周期內在最差條件下（如產品處在生物指 示劑最難殺滅的位置或它屬于最難滅菌的產品或二者兼?zhèn)涞那闆r） ； 2.12 對過度殺滅的風險分析及管理； 2.13 滅菌后的干燥程序對滅菌效果的影響； 2.14 研究產品耐受性變更導致的滅菌工藝變化； 2.15 總體評價并指導最佳滅菌效果的裝載量； 2.16 驗證及其相關項目的培訓 4.2.3 對于滅菌工藝的驗證，應符合以下規(guī)定： 1，保溫時間內溫度波動應在0.51.0之內（環(huán)境溫度變化變化應盡可能小） ； 2，保溫時間內

43、壓力波動應在5kpa 之內（若必需） ； 3，滅菌工藝驗證包含最小裝載、飽和裝載和典型裝載三種；或者采用最大裝載，最小裝 載和混合裝載的兼容性研究； 4，極限最低溫度與最大值相差不大于 3k； 5，等效滅菌時間的偏差不大于 15s（對最大的滅菌設備不大于 30s） ； 6，空氣過濾器的流速應不大于 0.13kpa/min（若必需） ； 7，空氣移除速度的檢查（若必需，適合多孔/堅硬物質） ； 8， 生物指示劑的布置； 9， 若必需，則需測被滅菌物品的初始菌（微生物負載） ； 10， 以冷點為控制溫度；即確認所有測點均達到滅菌溫度后才計算標準滅菌時間。 5，滅菌驗證形成的相關文件滅菌驗證形成的相

44、關文件 51相關文件要點 以下是對蒸汽滅菌器或蒸汽-濕熱滅菌工藝的相關驗證文件的分類，可以根據實際情況作出 篩選，但必須評估相關內容是否完整： 滅菌器制造商及其設備信息； 滅菌器的安裝報告； 首次滅菌的情況、所有操作及控制文件，包括儀表、閥門、報警裝置以及相關設施的校驗 等； 產品的安全耐受性研究報告 真空度以及壓力保障措施的驗證 泄漏率測試報告 蒸汽、水、壓縮空氣等輔助系統(tǒng)的質量測試報告 包含冷點、裝載分布、熱分布、熱穿透等項目研究的 iq、oq、pq 方案及報告 對驗證結果的總結和風險分析，提出裝載指導報告 完整的操作記錄（也可以是表格） 維護保養(yǎng)程序以及記錄，包含預防性維護、條件維護等內

45、容 任何變更、任何故障的處理報告 培訓記錄以及效果評價報告 16 再驗證周期的規(guī)定 其他 52 驗證文件要點 滅菌參數(shù)與被滅菌物品特性的確認 真空度（泄漏率） 蒸汽滅菌的初始菌控制（滅菌前物品的生物負荷的數(shù)量） 蒸汽滅菌中對于水、空氣過濾器等的要求 產品的安全耐受值 對過度殺滅的限制 挑戰(zhàn)試驗 再驗證周期 新的滅菌工藝的開發(fā) 驗證實施步驟 偏差處理、風險分析以及驗證報告 其他 17 附錄一附錄一 幾種滅菌程序介紹幾種滅菌程序介紹 1 飽和蒸汽重力置換飽和蒸汽重力置換 本滅菌工藝適用于可耐受飽和蒸汽的各類產品。但對排除纖維及空隙中的空氣尚不能 肯定完全去除，因此主要推薦用于表面接觸式滅菌。本滅菌

46、工藝主要分為三個階段： 加熱階段：打開排氣口，飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達到規(guī)定的溫度，隨后關閉 排氣口，飽和蒸汽繼續(xù)通入滅菌器腔室（或在腔室內發(fā)生） ，直至達到規(guī)定的滅菌溫度以及 相應的飽和蒸汽壓； 滅菌階段：通過飽和蒸汽在規(guī)定的時間內維持滅菌器腔室內的溫度； 冷卻階段：本階段可根據產品的類型來選擇冷卻方式。為避免降溫造成的快速減壓， 需向滅菌器腔室內通入空氣，然后恢復至正常大氣壓狀態(tài)。當對密閉容器中的藥品進行冷 卻時，通入滅菌器腔室的壓縮空氣需過濾，當滅菌器腔室內恢復常壓時，密閉容器達到安 全溫度時，冷卻結束。 下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時間的變化曲線： 2 飽和蒸汽預真空程序飽和蒸汽

47、預真空程序 本滅菌工藝適用于多孔/堅硬物品的滅菌。本本滅菌工藝主要分為五個階段： 空氣去除階段：去除滅菌器腔室內和待滅菌物品中的空氣，可采用一次高度真空或多 18 次脈動真空，也可采用脈動真空與蒸汽的組合； 充蒸汽階段：飽和蒸汽通入滅菌器腔室，直至達到滅菌所需要的溫度和壓力； 滅菌階段：通過飽和蒸汽在規(guī)定的時間內維持滅菌器腔室內的溫度； 抽蒸汽階段：從滅菌器腔室內抽出蒸汽，并使真空度降至預定水平； 干燥階段：對需干燥的物品，應使夾套中的溫度和滅菌器腔室的真空維持一段預定的 時間； 真空解除階段：向滅菌器腔室內通入過濾的空氣，直到恢復至正常大氣壓狀態(tài)。 下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時間的變化曲線

48、： 3 蒸汽空氣混合物程序（蒸汽空氣混合物程序（sam） 本滅菌工藝分為三個階段： 加熱階段：蒸汽進入滅菌器腔室，直至達到規(guī)定的滅菌溫度。產品在此階段需要超壓， 當留存空氣分壓不足時，應輸入壓縮空氣。正常情況下，需要利用循環(huán)方式保持均勻的滅 菌環(huán)境； 滅菌階段：通過飽和蒸汽在規(guī)定的時間內維持滅菌器腔室內的溫度；若需超壓，應仍 使用壓縮空氣； 冷卻階段：為完成產品冷卻，可使用冷卻的壓縮空氣或進行噴水。為保持產品的形態(tài)， 應仍使用壓縮空氣維持所需的滅菌壓力，以避免快速減壓對產品造成的損害。壓力維持到 產品充分冷卻，然后通風恢復至常壓。 下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時間的變化曲線： 19 4 過熱水

49、程序過熱水程序 本滅菌工藝分為四個階段： 注水階段：在滅菌器腔室內輸入一定量的水（或由蒸汽產生的冷凝水） ，使產品整個浸 沒在水中； 加熱階段：將水通過熱交換器加熱，并將壓縮空氣通入滅菌器腔室； 滅菌階段：啟動循環(huán)系統(tǒng)，使水在規(guī)定的時間內維持滅菌器腔室內的溫度； 冷卻階段：通過壓縮空氣維持滅菌器腔室內的壓力，使循環(huán)水按預定速度降溫，使產 品冷卻，當產品降至安全溫度時，滅菌器腔室減壓。 下圖為滅菌器腔室溫度/壓力與時間的變化曲線： 20 附錄二附錄二 水浴式滅菌器的驗證方案示例水浴式滅菌器的驗證方案示例 滅菌器是大容量注射劑生產中的關鍵設備。常用的滅菌器之一有脈動真空滅菌器，通 常用于過濾器、膠

50、塞、灌裝機可拆卸部件、灌裝區(qū)用的手套、口罩、潔凈工作服等物品的 滅菌，這種滅菌器一般采用飽和蒸汽作為滅菌介質，并有防止二次污染的滅菌冷卻系統(tǒng) （如空氣濾器等） ；另一類是用以滅菌產品的滅菌器如水浴噴淋式滅菌器或過熱水滅菌器， 這種滅菌器采用純化水或注射用水作為加熱、滅菌和冷卻介質，可以有效防止產品滅菌后 的二次污染。它以過熱水在滅菌器腔室內循環(huán)對產品不斷地進行均勻的噴淋來達到滅菌目 的，同時，借助于潔凈壓縮空氣的作用保持腔室內處于適當?shù)貕毫顟B(tài)而防止水的汽化， 在保證被滅菌產品受熱均勻性的同時，又通過自動控制系統(tǒng)確保產品受熱時內外壓力的基 本平衡，減少產品在滅菌過程中破損。 常規(guī)的驗證工作有以

51、下幾個步驟； a：設立驗證的組織機構（驗證小組等） ； b：制定驗證計劃，確定所需的儀器設備、系統(tǒng)、過程和進度時間表； c：制定驗證方案，必須確定為達到預期目的的具有可操作性的驗證方法；包括驗證 目的、適用范圍、系統(tǒng)或設備、驗證方法、可接受標準、實施步驟等 d：按照驗證方案實施； e：收集驗證數(shù)據出具驗證報告，包括驗證結果、偏差處理、驗證評價和建議，再驗 證周期等。 驗證的組織機構（驗證小組）開始工作以后，首先要確定滅菌柜的方案起草、會簽人員， 然后方案批準后實施。 滅菌器的驗證包含預確認、安裝確認、運行確認和性能確認（產品滅菌工藝的確認）等 幾個階段。 預確認方案具備以下內容： 首先應根據產

52、品的工藝來考慮滅菌器的選型，主要是裝量的大小、滅菌溫度與時間的可 控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌時腔室內溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、 控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。 21 安裝/運行確認具備以下內容： 是否符合設備本身的驗收標準、安全標準以及國家相關法規(guī)（包含壓力容器）的規(guī)定； 電源、真空、壓縮空氣，冷卻水等公用系統(tǒng)的驗收和與滅菌器的配合性試驗是否通過；各 種附件、備件、可清洗件是否完整以及記錄；輔助設備（如純蒸汽發(fā)生器、空氣過濾器等） 的性能檢查等；儀器儀表的校驗；設備的維護保養(yǎng)手冊/培訓手冊/操作手冊是否完備；監(jiān) 控探頭/記錄探頭/報警裝置的驗收等。 性能確認（產品滅菌工藝的確認）

53、具備以下內容： 見本文 4.2.2。 驗證方案包含以下內容，但不僅限于此： 1, 引言：包含概述和驗證目的、驗證依據、接受標準、驗證小組人員及其職責等。 概述中對待驗證滅菌器的選型。功能以及是否符合滅菌工藝參數(shù)進行描述； 驗證目的則陳述驗證要達到的幾項指標，也可以包括挑戰(zhàn)試驗的內容。例如： 檢查并確認該設備所用材質、設計、制造符合 gmp 要求 檢查改設備的文件資料齊全且符合 gmp 要求 檢查并確認設備的安裝符合要求，公用工程系統(tǒng)配套齊全且符合設計要求 確認該設備的各種儀器、一般經過校正且合格 確認該設備的各種控制功率符合設計儀器 確認該設備在穩(wěn)定的操作范圍內能穩(wěn)定的運行且能達到設計標準 確

54、認該設備的滅菌能力達到工藝要求 為設備維修、改造和再驗證提供數(shù)據資料 2, 安裝確認： 2.1 文件的確認 文件名稱存放地點持有人 操作手冊 安裝計劃 維修指南 備件清單 壓力容器檢驗 操作 sop 培訓記錄 安裝圖 輔助設施清單及性能報告 2.2 主要部件檢查（最好填寫詳細信息、型號等） 部件名稱設計指標是否有校驗證書及編號結論 腔體 22 水噴淋設施 熱交換器 循環(huán)泵 空氣過濾器 滅菌車 監(jiān)控探頭 記錄探頭 其他 2.3 安全系統(tǒng)檢查（最好填寫詳細信息、型號等） 部件名稱設計指標是否有校驗證書及編號結論 腔體安全閥 門封條 門封壓力控制系統(tǒng) 壓縮空氣連鎖 腔室壓力開關 報警系統(tǒng) 溫度開關

55、緊急制動開關 水位控制開關 其他 2.4 儀表的檢查與校驗（最好填寫詳細信息、型號等） 部件名稱生產廠家是否有校驗證書及編號結論 溫度記錄儀 監(jiān)控/記錄溫度或 壓力探頭 真空開關 壓力表 23 溫度表 其他 2.5 公用系統(tǒng)的連接檢查（最好填寫詳細信息、型號等） 名稱設計指標安裝情況結論 電源電壓 壓縮空氣 水（接觸產品） 蒸汽 冷卻水（不接觸產品） 管道材料/連接 蒸汽過濾器 冷卻水過濾器 真空系統(tǒng) 其他 2.6 控制系統(tǒng)檢查（最好填寫詳細信息、型號等） 部件名稱型號或系列號設計指標結論 模擬輸入 模擬輸出 數(shù)字輸入/輸出 plc 模塊 通信卡 打印機 軟件 記錄紙 其他 3, 運行確認（功

56、能測試） 包含真空度測試、腔室泄漏測試以及對規(guī)定的滅菌程序進行測試，確認符合規(guī)定。 24 4, 性能確認（產品滅菌工藝的確認） 包含驗證依據、接受標準、驗證小組人員及其職責等。 4.1 熱分布試驗 空載：必須包含測點位置圖和接受標準、溫度記錄等，通過數(shù)據找到冷點。 裝載：與上相同，但包含最小裝載、典型裝載和最大裝載三種，每種重復三次。 計算 f0值，結果分析與評價。 4,2 熱穿透試驗（與生物指示劑同時進行） 裝載：必須包含測點位置圖和接受標準、溫度記錄等，通過數(shù)據找到冷點。但宜 包含最小裝載、典型裝載和最大裝載三種，每種重復三次。 計算 f0值，結果分析與評價。 4.3偏差分析 偏差報告表偏

57、差報告表 測試中出現(xiàn)偏差的位置:偏差號. 偏差描述: 發(fā)現(xiàn)偏差人/日期:審核人/日期: 調查結果, 整改措施和總結: 填寫人/日期:審核人/日期: 負責人:預計解決日期: 總結: 編寫人: 日期: 25 批準人/日期:批準人/日期: 工程部質量保證部 注: 如果需要本頁可以復制. 但應注明頁碼及總頁數(shù) 4.4測試記錄表 測試項目清單完成人/日期檢查人/日期是否符合備注 空載熱分布 裝載熱分布（最小裝載） 裝載熱分布（典型裝載） 裝載熱分布（最大裝載） 熱穿透試驗（最小裝載） 熱穿透試驗（典型裝載） 熱穿透試驗（最大裝載） 生物指示劑試驗 挑戰(zhàn)試驗 4.6 參加驗證人員清單 姓名職務參加項目簽字

58、備注 26 4.7 報告附件清單 文件名稱頁數(shù)備注 人員資質證書 驗證依據 原始記錄 儀器校驗報告 附錄三附錄三 歐盟醫(yī)藥產品管理法規(guī)第四卷歐盟醫(yī)藥產品管理法規(guī)第四卷 歐盟有關人用和獸用醫(yī)藥產品歐盟有關人用和獸用醫(yī)藥產品 gmp 指南指南 附錄附錄 1 無菌藥品生產無菌藥品生產 有關滅菌方面的條款摘錄 原則原則 為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無菌藥品的生產應有各種特殊要求。這在 很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度。質量保證極為重 要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規(guī)程進行。產品的無 菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗。 無

59、菌藥品生產所需的潔凈區(qū)一般可分為 4 個級別： a 級 高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林 瓶的區(qū)域及無菌裝配/連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺/罩來維護該區(qū)的 環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為 0.36- 0.54m/s（指導值） 。應有數(shù)據證明層流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操 作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。 b 級 指無菌配制和灌裝 a 級區(qū)所處的背景區(qū)域。 c 級和 d 級 指生產無菌產品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。 最終滅菌產品最終滅菌產品 28原料和大多數(shù)產品的準備/配制至少應在 d 級區(qū)進行，以降低粒子和微生物污染的 風險

60、，并與過濾及滅菌操作的要求相適應。微生物污染風險比較高時，如容易長菌的產品、 配制后要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配制操作的產品， 配制必須在 c 級環(huán)境中進行。 29最終滅菌產品的灌裝應至少在 c 級區(qū)進行。 27 30當環(huán)境對產品污染的風險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或是須暴 露數(shù)秒鐘后方可壓塞的產品，必須在 c 級區(qū)內局部 a 級條件下灌封。軟膏、霜劑、懸濁液 以及乳劑一般應在 c 級區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌。 80應監(jiān)控滅菌前產品的微生物污染水平并確立控制標準，此標準與所采用滅菌方法 的效果相關。必要時，還應監(jiān)控熱原?？赡芮闆r下，應在緊挨灌裝點