252.《免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020版）》要點匯編

1、本word文檔 可編輯 可修改252.免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020版）要點（ICIs）是近年來腫瘤治療的重要進展，其主要機制是通過抗體抑制免疫檢查點（IC）的活性，恢復(fù)并提高效應(yīng)T淋巴細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的能力，從而增強全身抗腫瘤免疫應(yīng)答系統(tǒng)的反應(yīng)。ICIs適應(yīng)證已從最初的黑色素瘤擴展到非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、默克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌和三陰性乳腺癌等諸多惡性腫瘤，更多的適應(yīng)證仍在繼續(xù)探索之中。ICIs為患者帶來顯著生存獲益的同時，對各器官的免疫

2、毒性成為臨床中不可回避的新問題，特別是ICIs相關(guān)心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最高，成為導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡的重要原因，病例報告數(shù)量的快速增長提示其真實發(fā)生率很可能被低估。ICIs相關(guān)心肌炎的識別和處理已成為臨床醫(yī)師的共同挑戰(zhàn)。1ICIs的分類和代表藥物1.1細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4抑制劑細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）是一種主要表達在被活化的T淋巴細胞或自然殺傷（NK）細胞上的跨膜受體，當(dāng)與抗原呈遞細胞表面的B7-1（CD80）/B7-2（CD86）結(jié)合后會減弱T淋巴細胞活化，導(dǎo)致T淋巴細胞免疫應(yīng)答能力下降，阻斷CT-LA-4可以再次激活T淋巴細胞的免疫應(yīng)答能力。CTLA

3、-4抑制劑有伊匹木單抗和曲美木單抗。1.2程序性細胞死亡蛋白1及配體PD-L1抑制劑程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）是一種單體糖蛋白，表達于T淋巴細胞、NK細胞、B細胞、樹突細胞、單核細胞和腫瘤細胞上。目前已證實PD-1在T淋巴細胞進入腫瘤微環(huán)境后，活化過程后期下調(diào)T淋巴細胞免疫應(yīng)答能力，其相應(yīng)配體有PD-L1和PD-L2，PD-1只有與PD-L1結(jié)合才能對T淋巴細胞產(chǎn)生抑制作用。PD-1/PD-L1抑制劑均可以阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，使T淋巴細胞恢復(fù)活性。目前批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗和卡瑞利珠單抗；PD

4、L1抑制劑有度伐利尤單抗、阿替利珠單抗和阿維魯單抗。2ICIs相關(guān)心肌炎的流行病學(xué)3ICIs相關(guān)心肌炎的病理特點和發(fā)生機制4ICIs相關(guān)心肌炎的臨床特點4.1臨床表現(xiàn)臨床上可呈無癥狀、輕微癥狀、明顯癥狀或暴發(fā)性心肌炎表現(xiàn)。初起癥狀多為非特異性，易被忽視，如乏力、心悸和氣短等，進一步發(fā)展可能出現(xiàn)端坐呼吸、下肢浮腫，甚至猝死等臨床表現(xiàn)。典型心肌炎臨床綜合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭，以及心包炎、心包積液等一系列表現(xiàn)。4.2心電圖約90%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)心電圖異常，可以表現(xiàn)為各種類型的心律失常，可以出現(xiàn)QT間期延長、ST段抬高或T波倒置、R波幅度減低、異常Q波、低電壓，但相對特異

5、性表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯。4.3心臟生物標(biāo)志物約90%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)肌鈣蛋白（cTn）水平升高，伴臨床癥狀患者通常明顯升高，約70%的心肌炎患者出現(xiàn)利鈉肽（BNP或NT-proBNP）水平升高。4.4超聲心動圖僅有不到50%的ICIs相關(guān)心肌炎患者出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降，其中部分患者表現(xiàn)為嚴(yán)重左室收縮功能異常（LVEF35%），可能有節(jié)段室壁運動異常、彌漫性左室收縮功能減退、心腔擴大或室壁增厚等改變。4.5心臟核磁共振成像心臟核磁共振成像（CMR）是無創(chuàng)診斷傳統(tǒng)病因所致心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，在ICIs相關(guān)心肌炎診斷中的敏感性可能下降。4.6可能伴隨其他器官免疫不良反應(yīng)5ICIs相

6、關(guān)心肌炎的診斷、分級分型和鑒別診斷5.1何時要懷疑心肌炎及所需進一步檢查接受ICIs治療后患者出現(xiàn)以下一種或多種情況時需警惕心肌炎可能：1）無法用其他原因解釋的新發(fā)癥狀，如胸痛、呼吸困難、心悸、下肢浮腫和不明原因心源性休克等；2）與基線比較，心臟損傷生物標(biāo)志物明顯異常，如Mb、CK及CK-MB、乳酸脫氫酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、cTn、利鈉肽升高等；3）心電圖出現(xiàn)新發(fā)的各種類型傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變、QRS波群增寬或心動過速等；4）超聲心動圖新出現(xiàn)節(jié)段運動異常、左室壁增厚或心室擴張或LVEF下降等；5）胸部影像（X線或CT）新出現(xiàn)的心影增大；6）免疫性肌炎或重癥肌無力。當(dāng)懷疑發(fā)生ICIs相關(guān)心

7、肌炎時，需暫緩ICIs治療，直至排除心肌炎診斷。5.2ICIs相關(guān)心肌炎的診斷診斷較為困難，基于能夠獲得的臨床資料可將其分為“明確的心肌炎”、“可能性較大的心肌炎”“、有可能的心肌炎”以及“亞臨床心肌損傷”（表1）。在實際臨床工作中，符合“明確的心肌炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例可能有限，更多的是“可能性較大的心肌炎”和“有可能的心肌炎”。5.3ICIs相關(guān)心肌炎的分級和臨床分型5.3.1ICIs相關(guān)心肌炎的分級可將ICIs相關(guān)心肌炎分為4級（表2）。5.3.2ICIs相關(guān)心肌炎的臨床分型根據(jù)病情嚴(yán)重程度建議將ICIs相關(guān)心肌炎分為：1）亞臨床心肌損傷；2）輕癥型心肌炎；3）重癥型心肌炎；4）危重型心肌炎

8、。5.4ICIs相關(guān)心肌炎的鑒別診斷1）ACS：2）肺栓塞（PE）：3）其他原因所致的心功能不全或心力衰竭：4）其他原因所致的心律失常：5）其他疾病所致的cTn和利鈉肽輕度升高：6）其他原因所致的心肌炎：6ICIs相關(guān)心肌炎的預(yù)防和治療6.1ICIs相關(guān)心肌炎的預(yù)防預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致潛在的ICIs抗腫瘤療效下降，除非患者存在特殊適應(yīng)證（如曾有輸液反應(yīng)或同時化療），不推薦常規(guī)使用激素預(yù)防ICIs相關(guān)免疫不良反應(yīng)。6.2一般治療措施立即停用ICIs，請心血管內(nèi)科醫(yī)師會診，必要時請重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師會診。除亞臨床心肌損傷外，患者均需臥床休息。對有心律失常和血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者進行心電、血壓、

9、血氧監(jiān)護，臨時起搏指征可適當(dāng)放寬，存在心力衰竭的患者按照心力衰竭指南進行處理。6.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質(zhì)激素有助于改善心肌炎預(yù)后。對不穩(wěn)定的亞臨床心肌損傷（cTn進行性升高），推薦口服潑尼松12mg/kg/d，57天后開始減量，首次減量25%40%，以后每周減量一次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。對輕癥型心肌炎推薦靜脈注射甲基強的松龍12mg/kg/d，或視情況口服等效潑尼松57天（甲基強的松龍4mg=潑尼松5mg），病情改善后開始減量，每12周減量1次，減量過程不宜短于4周，直至心臟損傷生物標(biāo)

10、志物恢復(fù)到基線水平后停用。對重癥型和危重型心肌炎患者推薦靜脈注射甲基強的松龍（1g/d）沖擊治療35天，病情改善后甲基強的松龍改為12mg/kg/d（視情況緩慢過渡到口服等效潑尼松），待傳導(dǎo)阻滯及心功能恢復(fù)后開始減量，每12周減量1次，減量過程可能持續(xù)68周，甚至更長，直至心臟損傷生物標(biāo)志物恢復(fù)到基線水平后停用。6.4其他治療方案的選擇6.4.1化學(xué)藥物1）MMF需要與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，常用劑量每次0.51.0g，每12小時1次。2）他克莫司需要與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，使用時需要監(jiān)測血藥濃度，如其他藥物無法獲得或者療效不佳時，可在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。6.4.2生物制劑1）抗胸腺細胞球蛋白（

11、ATG）獲得多個指南或共識推薦作為ICIs相關(guān)嚴(yán)重心肌炎的附加治療方案。2）英夫利昔單抗是ICIs相關(guān)心肌炎的二線用藥推薦。3）阿侖單抗和阿巴西普建議僅在聯(lián)合其他藥物無效的重癥型或危重型心肌炎中才能考慮應(yīng)用。6.4.3免疫球蛋白靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）總量為2g/kg，前2天2040g/d，此后改為1020g/d連續(xù)應(yīng)用57天后停用。6.4.4血漿置換和淋巴細胞清除主要用于治療ICIs所致的重癥肌無力、格林巴利綜合征、肌炎、腦炎、橫貫性脊髓炎等神經(jīng)系統(tǒng)免疫不良反應(yīng)。臨床實踐中也用于ICIs相關(guān)心肌炎的治療。6.4.5生命支持治療在條件許可的情況下，危重型心肌炎建議轉(zhuǎn)診至擁有呼吸、循環(huán)輔助支持（如呼吸機、主動脈內(nèi)球囊反搏、體外膜肺氧合等設(shè)備）的心血管?？苹蛑匕Y監(jiān)護室。6.5聯(lián)合治療方案推薦除糖皮質(zhì)激素外，尚無證據(jù)表明聯(lián)合哪一類藥物的療效更優(yōu)，因此選擇聯(lián)合藥物時主要依據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)的藥物可及性和醫(yī)生用藥經(jīng)驗及判斷。7ICIs相關(guān)心肌炎的PMS7.1基線評估和患者教育7.2PMS策略8關(guān)于重啟ICIs治療的建議8.1亞臨床心肌損傷患者重啟ICIs治療的建議8.2明確診斷的心肌炎治愈后重啟ICIs治療的建議8.3重啟ICIs治療后的注意事項9非ICIs相關(guān)心肌炎