人民醫(yī)院設(shè)計規(guī)范粉塵螨滴劑臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范

1、湘潭市第一人民醫(yī)院設(shè)計規(guī)范粉塵螨滴劑臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范文件版本第一版文件編碼hnsetyy-ebyh-gf-002-01制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準(zhǔn) 人日 期起效日期機密文件未經(jīng)許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規(guī)范粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎臨床試驗方案設(shè)計的操作。 2.適用范圍：本專業(yè)臨床試驗。3.責(zé)任人：本專業(yè)研究者。4.依據(jù)：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執(zhí)行的版本5.內(nèi)容：臨床試驗方案（clinical trial protocol，ctp）設(shè)計包括醫(yī)學(xué)設(shè)計，統(tǒng)計設(shè)計，試驗管理設(shè)

2、計與倫理設(shè)計，需要醫(yī)學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協(xié)商制訂，申辦者與主要研究者應(yīng)簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關(guān)文獻(xiàn)。主要研究者查閱與本試驗有關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。5.3臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚?.4臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：5.4.1試驗題目；粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；5.4.3試驗?zāi)康模辉u價粉塵螨滴劑治療兒童過敏性鼻炎的客觀療效及安全性

3、。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結(jié)果5.4.4.3 i期臨床研究結(jié)果5.4.4.4 ii期臨床研究結(jié)果（ii期臨床試驗無需此內(nèi)容）臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平；期試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機對照開放試驗；期不要求設(shè)對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4

4、.6研究人群：5.4.6.1參加治療的過敏性鼻炎新藥研究的應(yīng)為各種程度的過敏性鼻炎患者。慢性鼻竇炎可參與研究。5.4.6.2患有因其他病變引起的耳放射痛不入選以安慰劑為對照的試驗。5.4.6.3應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族等。選擇大于4歲的兒童。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對過敏性鼻炎或慢性鼻竇炎的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨研究。5.4.7試驗設(shè)計和研究周期 治療周期2年5.4.8和其他治療過敏性鼻炎的藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.4.8.1由于兒童過敏性鼻炎治療常需

5、聯(lián)合用藥，所以研究兒童過敏性鼻炎治療在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過正規(guī)的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥來獲得。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1癥狀評分分級計分噴嚏流涕鼻塞鼻癢1分355有意識吸氣時感覺間斷2分61059間歇或交互性蟻行感，但可忍受3分1110幾乎全天用口呼吸蟻行感，難忍注：1次連續(xù)噴嚏的個數(shù)；每日擤鼻次數(shù)5.4.10.2體征評分計分體征1分鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見2分下鼻甲鼻中隔（或鼻底）緊靠，下鼻甲與鼻底（或鼻中隔）之間有小縫隙3分下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變、息肉形成5.4.1

6、0.3變應(yīng)性鼻炎患者療效評價指標(biāo)主要療效評價指標(biāo)：變應(yīng)性鼻炎的癥狀評分；用藥評分；次要療效評價指標(biāo)變應(yīng)性鼻炎患者的體征評分；患者自我療效評價vas評分；血清粉塵螨特異性sigg4、sige.5.4.11.1不良事件評估5.4.11.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的非預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結(jié)束后1個月內(nèi)發(fā)生的任何非預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件，無論與試驗藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應(yīng)詳細(xì)記錄受試者所發(fā)生的

7、任何不良事件和采取的相應(yīng)處理。不良事件的記錄應(yīng)包括：不良事件及所有相關(guān)癥狀的描述，發(fā)生的時間，嚴(yán)重的程度，持續(xù)的時間，采取的措施，最終的結(jié)果和轉(zhuǎn)歸，與研究用藥的相關(guān)性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，也可按照以下標(biāo)準(zhǔn)評定不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導(dǎo)致患者功能障礙或嚴(yán)重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據(jù) 研究過程中癥狀、體征、

8、實驗室檢查出現(xiàn)異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導(dǎo)致受試者退出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)；5.4.12.1.4.3研究人員認(rèn)為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關(guān)性 研究者應(yīng)對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估，參照以下標(biāo)準(zhǔn)：5.4.12.1.5.1肯定有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后改善，重復(fù)給藥再次出現(xiàn)。5.4.12.1.5.2可能有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。

9、5.4.12.1.5.3可能無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)不太符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.4.12.1.5.4肯定無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)有符合非試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其它治療方式反應(yīng)消除，重復(fù)使用其它治療方法反應(yīng)出現(xiàn)。5.4.12.1.5.5無法判定：反應(yīng)出現(xiàn)的時間與用藥的時間順序無明確關(guān)系，反應(yīng)與試驗藥物已知的反應(yīng)類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應(yīng)。5.4.12.2嚴(yán)重不良事件評估5.4.12.2.1嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重

10、不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發(fā)生的導(dǎo)致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續(xù)存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2.1若發(fā)生嚴(yán)重不良事件應(yīng)在獲知后24小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督藥品注冊部門、衛(wèi)生行政管理部門、申辦者和倫理委員會。嚴(yán)重不良事件處理結(jié)束，受試者情況應(yīng)提交后續(xù)報告。5.4.12.2.2.2sae的記錄應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀的描述、嚴(yán)重的程度、發(fā)生的時間、處理的時間、采取的

11、措施、隨訪的時間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。 對嚴(yán)重不良事件應(yīng)該每2-4周追蹤隨訪一次，直到該事件解決或者研究者判斷該事件不再改變。在追蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)有新的情況出現(xiàn)：出院、死亡等，也應(yīng)在24小時內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報告表按照初始報告的要求進(jìn)行報告，此為嚴(yán)重不良事件的跟蹤報告。5.4.13質(zhì)量要求5.4.13.1 質(zhì)量控制5.4.13.1.1參加臨床試驗的人員應(yīng)當(dāng)相對固定，必須認(rèn)真學(xué)習(xí)和討論臨床方案，統(tǒng)一記錄方式與判斷標(biāo)準(zhǔn)。5.4.13.1.2研究者應(yīng)在crf中如實、詳細(xì)、認(rèn)真地逐項填寫。5.4.13.1.3臨床試驗中所有觀測結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，以保證數(shù)據(jù)的可靠性，確保臨床試驗中各項結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)。

12、在臨床試驗和數(shù)據(jù)處理階段均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)管理措施。5.4.13.1.4病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，一般不得更改。做任何更正時，不得改變原始記錄，只能采用附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫(yī)師簽名并注明日期。5.4.13.1.5為了保證受試者的依從性，應(yīng)使受試者充分理解試驗的意義及按時用藥的重要性。住院病人每次用藥由護士按時發(fā)給；出院期間病人嚴(yán)格按規(guī)定用藥，并由家屬督促用藥。受試者要將用藥情況記錄于日記卡上。對未完全按照要求用藥者要及時進(jìn)行說服，并詳細(xì)記錄其原因。5.4.13.1.6各中心應(yīng)將本中心正常范圍、異常判定標(biāo)準(zhǔn)和入選標(biāo)準(zhǔn)報告提交給臨床試驗負(fù)責(zé)單位及臨床統(tǒng)計單位，以保證實驗室檢查的準(zhǔn)確

13、性、可靠性與異常判斷標(biāo)準(zhǔn)。5.4.13.1.7實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄在crf中。正常范圍的實驗室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以復(fù)查核實，由參加臨床試驗的醫(yī)師做必要的說明并隨訪復(fù)查至正?；蚧謴?fù)穩(wěn)定。5.4.13.2 質(zhì)量保證5.4.13.2.1 建立多中心協(xié)調(diào)委員會 由組長單位總負(fù)責(zé)，組織各臨床試驗中心及申辦者組成臨床協(xié)調(diào)委員會。協(xié)調(diào)委員會的主要任務(wù)是協(xié)調(diào)整個臨床試驗的實施，研究解決臨床試驗中出現(xiàn)的有關(guān)問題。申辦者負(fù)責(zé)與國家食品藥品監(jiān)督管理局保持聯(lián)系。5.4.13.2.2 制定臨床監(jiān)查員監(jiān)查制度由申辦者委派監(jiān)查員，監(jiān)督臨床試驗的全過程。包括保證受試者的權(quán)益得以保障，保證臨床

14、試驗嚴(yán)格按照臨床試驗方案的要求及有關(guān)法律、法規(guī)進(jìn)行。5.4.13.2.1.3建立的獨立療效評估委員會 由耳鼻咽喉科和呼吸免疫科專家組成，在盲態(tài)下對完全緩解（cr），部分緩解（pr）及疾病穩(wěn)定（sd）的受試者再進(jìn)行評價。其評估結(jié)果將用于確認(rèn)研究者的評價結(jié)果。5.4.14 揭盲 數(shù)據(jù)在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后由保存盲底的工作人員人員做第一次揭盲，并交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書進(jìn)行統(tǒng)計分析，最后由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析報告，交主要研究者做第二次揭盲，寫出臨床試驗研究報告。5.4.15 統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；5.4.16數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；5.4.17試驗相關(guān)的倫理學(xué)；5

15、.4.18臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；5.4.19試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；5.4.20各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定； 湘潭市第一人民醫(yī)院設(shè)計規(guī)范治療慢性咽喉炎藥物的臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范文件版本第一版文件編碼制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準(zhǔn) 人日 期起效日期機密文件未經(jīng)許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規(guī)范治療慢性咽喉炎藥物臨床試驗方案設(shè)計的操作。 2.適用范圍：本專業(yè)臨床試驗。3.責(zé)任人：本專業(yè)研究者。4.依據(jù)：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執(zhí)行的版本5.內(nèi)容：臨床試驗方案（clinica

16、l trial protocol，ctp）設(shè)計包括醫(yī)學(xué)設(shè)計，統(tǒng)計設(shè)計，試驗管理設(shè)計與倫理設(shè)計，需要醫(yī)學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協(xié)商制訂，申辦者與主要研究者應(yīng)簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關(guān)文獻(xiàn)。主要研究者查閱與本試驗有關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。5.3臨床試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚?.4臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：5.4.1試驗題目；xxx治療慢性咽喉炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址

17、；5.4.3試驗?zāi)康?；評價xxx治療咽喉部疾病的客觀療效及安全性。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結(jié)果5.4.4.3 i期臨床研究結(jié)果5.4.4.4 ii期臨床研究結(jié)果（ii期臨床試驗無需此內(nèi)容）臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平；期試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機對照開放試驗；期不要求設(shè)對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對

18、 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1參加慢性咽喉炎新藥研究的應(yīng)為各種程度的咽喉部疾病患者。早期試驗中大多數(shù)應(yīng)為輕中度慢性咽喉炎患者。在后期的試驗中，患有伴隨疾?。ㄗ枞运吆粑鼤和＞C合征等）的患者應(yīng)參與研究，除非他們所服用的藥物干擾療效的評價（如：鼾癥早期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療需服用一或幾種能改善打鼾癥狀，產(chǎn)生能與研究藥物相似藥理效應(yīng)的藥物）。5.4.6.2患有慢性咽喉炎所引起的繼發(fā)性靶器官損害者不入選以安慰劑為對照的試驗，除非是極短期的試驗；但是這些患者可入選陽性藥對照試驗。5.4.6.3應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括不同性別、年齡、人種或種族

19、等。也可選擇高齡患者（75歲）進(jìn)行研究。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對慢性單純性咽喉炎、慢性肥厚性咽喉炎、萎縮性急干燥性咽炎和兒童慢性咽喉炎患者的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨研究。5.4.7試驗設(shè)計和研究周期5.4.7.1在療效的探索性試驗中，常在兩周至四周的清洗期后，采用隨機、雙盲和對照藥進(jìn)行比較研究。試驗的時間應(yīng)該根據(jù)各自藥物的特點決定，一般治療咽喉炎的作用在1-2周發(fā)揮。在劑量遞增試驗中，對于每一個劑量水平，治療時間都要足夠長，每種劑量至少持續(xù)四周。以估計出此劑量的效果。研究可采

20、用新藥單一治療，也可與基礎(chǔ)治療相結(jié)合。5.4.7.2在確證性臨床研究中，藥物治療至少應(yīng)持續(xù)一至兩個月，以確認(rèn)治療慢性咽喉炎的療效，在以比較藥物的長期不良反應(yīng)為目的的試驗中，使用對照藥進(jìn)行研究應(yīng)持續(xù)至少3個月。5.4.8和其他治療慢性咽喉炎藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.4.8.1由于治療慢性咽喉常需聯(lián)合用藥，所以研究慢性咽喉炎新藥在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過正規(guī)的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥來獲得。5.4.8.2對使用其他藥物未能很好控制咽喉炎的患者，加入（add on）試驗可提供試驗藥物作用的信息。使用試驗藥時加入其他的藥物以達(dá)到治療目的也是有用的。5.4.9與

21、其他藥物的相互作用應(yīng)注意新藥與治療中可能合并應(yīng)用的其他藥物之間潛在的相互作用。如在非臨床研究中提示藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征上存在可能相互作用，或臨床試驗中出現(xiàn)了可疑的相互作用問題，就應(yīng)進(jìn)行藥代和藥效動力學(xué)上有關(guān)相互作用的特殊研究。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1治療慢性咽喉炎旨在降低慢性咽喉的復(fù)發(fā)率和解除給人們不易治愈的印象。通常將臨床癥狀改善作為治療慢性咽喉炎藥物有效性的主要療效指標(biāo)，有效性評價的基本內(nèi)容是藥物對咽喉部不適感、異物感、癢感、燒灼感、干燥感或刺激感、聲嘶的作用。5.4.10.2有效性評價的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)評價治療效果的主要指標(biāo)是與治療前臨床癥狀相比，給藥間隔末（谷值

22、時）咽喉部癥狀緩解的程度與對照組進(jìn)行比較，必須具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義。5.4.10.3靶器官保護觀察藥物對心、腦、腎、血管等靶器官的損傷是否具有保護作用，監(jiān)測主要臟器和組織損傷的進(jìn)展和恢復(fù)程度，可提供該藥物療效的更多信息，心肌核素顯像（ect）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄等均成為靶器官保護的重要評價方法。靶器官保護的評價手段正在不斷地發(fā)展，藥物研究中所采用的新的手段和方法要能被臨床所認(rèn)可和接受，并具有可評價性。5.4.10.4并發(fā)癥的發(fā)生率即使試驗藥物治療慢性咽喉炎的療效已經(jīng)證實，對心腦血管、胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率仍然需要進(jìn)一步研究。需要注意的是，若藥物有可能對心腦血管際胃腸道并發(fā)癥的

23、發(fā)生率有不利影響，則需在上市前完成這種研究。5.4.11安全性評價5.4.11.1一般而言，對于長期用藥，通常至少需要5001500名受試者(其中應(yīng)該包括300-600個患者6個月, 100個患者1年)的安全性數(shù)據(jù)，但是對于大量無癥狀的慢性咽喉炎人群長期用藥，則該數(shù)據(jù)量可能太小。除了常用的安全性評價指標(biāo)外，還應(yīng)特別關(guān)注胃腸道反應(yīng)及反彈現(xiàn)象，對于某些藥物，還應(yīng)研究其對心臟的節(jié)律、對胃腸道的反應(yīng)及心血管疾病的危險因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官損傷的作用。應(yīng)特別著重研究該藥物由于作用機制而可能發(fā)生的潛在副作用或不良反應(yīng)。5.4.11.2對于危險性高的病人組，如老年病人、肝腎功能不全、心力衰竭和冠

24、心病患者，應(yīng)特別關(guān)注安全性的問題。5.4.11.3. 對伴隨疾病的作用伴隨疾病包括阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、咽峽炎單核細(xì)胞增多癥，慢性扁桃體炎、環(huán)杓關(guān)節(jié)炎聲帶小結(jié)、喉息肉。臨床試驗中入選合并上述伴隨疾病的慢性咽喉炎病人，有利于觀察藥物對于并發(fā)癥的作用，必要時，應(yīng)該開展合并癥患者的專門研究。5.4.11.4對伴隨危險因素的作用 由于伴隨而來的危險因素往往是同時出現(xiàn)的，應(yīng)對葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝、尿酸代謝及水電解質(zhì)平衡進(jìn)行特別研究。5.4.12安全性評估5.4.12.1不良事件評估5.4.12.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的非

25、預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結(jié)束后1個月內(nèi)發(fā)生的任何非預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件，無論與試驗藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應(yīng)詳細(xì)記錄受試者所發(fā)生的任何不良事件和采取的相應(yīng)處理。不良事件的記錄應(yīng)包括：不良事件及所有相關(guān)癥狀的描述，發(fā)生的時間，嚴(yán)重的程度，持續(xù)的時間，采取的措施，最終的結(jié)果和轉(zhuǎn)歸，與研究用藥的相關(guān)性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，也可按照以下標(biāo)準(zhǔn)評定

26、不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導(dǎo)致患者功能障礙或嚴(yán)重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據(jù) 研究過程中癥狀、體征、實驗室檢查出現(xiàn)異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導(dǎo)致受試者退出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)；5.4.12.1.4.3研究人員認(rèn)為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關(guān)性 研究者應(yīng)對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估，參照以下標(biāo)準(zhǔn)：5.4.12.1.5.

27、1肯定有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后改善，重復(fù)給藥再次出現(xiàn)。5.4.12.1.5.2可能有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.4.12.1.5.3可能無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)不太符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.4.12.1.5.4肯定無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)有符合非試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其它治療方式反

28、應(yīng)消除，重復(fù)使用其它治療方法反應(yīng)出現(xiàn)。5.4.12.1.5.5無法判定：反應(yīng)出現(xiàn)的時間與用藥的時間順序無明確關(guān)系，反應(yīng)與試驗藥物已知的反應(yīng)類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應(yīng)。5.4.12.2嚴(yán)重不良事件評估5.4.12.2.1嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發(fā)生的導(dǎo)致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續(xù)存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2

29、.1若發(fā)生嚴(yán)重不良事件應(yīng)在獲知后24小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督藥品注冊部門、衛(wèi)生行政管理部門、申辦者和倫理委員會。嚴(yán)重不良事件處理結(jié)束，受試者情況應(yīng)提交后續(xù)報告。5.4.12.2.2.2sae的記錄應(yīng)詳細(xì)記錄癥狀的描述、嚴(yán)重的程度、發(fā)生的時間、處理的時間、采取的措施、隨訪的時間和方式以及轉(zhuǎn)歸情況。 對嚴(yán)重不良事件應(yīng)該每2-4周追蹤隨訪一次，直到該事件解決或者研究者判斷該事件不再改變。在追蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)有新的情況出現(xiàn)：出院、死亡等，也應(yīng)在24小時內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報告表按照初始報告的要求進(jìn)行報告，此為嚴(yán)重不良事件的跟蹤報告。5.4.13質(zhì)量要求5.4.13.1 質(zhì)量控制5.4.13.1.1參加臨床

30、試驗的人員應(yīng)當(dāng)相對固定，必須認(rèn)真學(xué)習(xí)和討論臨床方案，統(tǒng)一記錄方式與判斷標(biāo)準(zhǔn)。5.4.13.1.2研究者應(yīng)在crf中如實、詳細(xì)、認(rèn)真地逐項填寫。5.4.13.1.3臨床試驗中所有觀測結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，以保證數(shù)據(jù)的可靠性，確保臨床試驗中各項結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)。在臨床試驗和數(shù)據(jù)處理階段均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)管理措施。5.4.13.1.4病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，一般不得更改。做任何更正時，不得改變原始記錄，只能采用附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫(yī)師簽名并注明日期。5.4.13.1.5為了保證受試者的依從性，應(yīng)使受試者充分理解試驗的意義及按時用藥的重要性。住院病人每次用藥由護士按時發(fā)給；出院期

31、間病人嚴(yán)格按規(guī)定用藥，并由家屬督促用藥。受試者要將用藥情況記錄于日記卡上。對未完全按照要求用藥者要及時進(jìn)行說服，并詳細(xì)記錄其原因。5.4.13.1.6各中心應(yīng)將本中心正常范圍、異常判定標(biāo)準(zhǔn)和入選標(biāo)準(zhǔn)報告提交給臨床試驗負(fù)責(zé)單位及臨床統(tǒng)計單位，以保證實驗室檢查的準(zhǔn)確性、可靠性與異常判斷標(biāo)準(zhǔn)。5.4.13.1.7實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄在crf中。正常范圍的實驗室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以復(fù)查核實，由參加臨床試驗的醫(yī)師做必要的說明并隨訪復(fù)查至正?；蚧謴?fù)穩(wěn)定。5.4.13.2 質(zhì)量保證5.4.13.2.1 建立多中心協(xié)調(diào)委員會 由組長單位總負(fù)責(zé)，組織各臨床試驗中心及申辦者組成臨

32、床協(xié)調(diào)委員會。協(xié)調(diào)委員會的主要任務(wù)是協(xié)調(diào)整個臨床試驗的實施，研究解決臨床試驗中出現(xiàn)的有關(guān)問題。申辦者負(fù)責(zé)與國家食品藥品監(jiān)督管理局保持聯(lián)系。5.4.13.2.2 制定臨床監(jiān)查員監(jiān)查制度由申辦者委派監(jiān)查員，監(jiān)督臨床試驗的全過程。包括保證受試者的權(quán)益得以保障，保證臨床試驗嚴(yán)格按照臨床試驗方案的要求及有關(guān)法律、法規(guī)進(jìn)行。5.4.13.2.1.3建立的獨立療效評估委員會 由藥物學(xué)和耳鼻咽喉科專家組成，在盲態(tài)下對完全緩解（cr），部分緩解（pr）及疾病穩(wěn)定（sd）的受試者再進(jìn)行評價。其評估結(jié)果將用于確認(rèn)研究者的評價結(jié)果。5.4.14 揭盲 數(shù)據(jù)在研究數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后由保存盲底的工作人員人員做第一次揭盲

33、，并交統(tǒng)計分析人員按統(tǒng)計計劃書進(jìn)行統(tǒng)計分析，最后由統(tǒng)計分析人員寫出統(tǒng)計分析報告，交主要研究者做第二次揭盲，寫出臨床試驗研究報告。5.4.15 統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；5.4.16數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；5.4.17試驗相關(guān)的倫理學(xué)；5.4.18臨床試驗預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；5.4.19試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；5.4.20各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；湘潭市第一人民醫(yī)院設(shè)計規(guī)范左氧氟沙星滴耳液臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范文件版本第一版文件編碼制 訂 人日 期審 核 人日 期批 準(zhǔn) 人日 期起效日期機密文件未經(jīng)許可不得擅自使用、泄露、公布及出版1.目的：規(guī)范左氧氟沙星滴耳液治療

34、兒童急性中耳炎臨床試驗方案設(shè)計的操作。 2.適用范圍：本專業(yè)臨床試驗。3.責(zé)任人：本專業(yè)研究者。4.依據(jù)：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice 以下簡稱gcp）sfda2003 年頒布并執(zhí)行的版本。5.內(nèi)容：臨床試驗方案（clinical trial protocol，ctp）設(shè)計包括醫(yī)學(xué)設(shè)計，統(tǒng)計設(shè)計，試驗管理設(shè)計與倫理設(shè)計，需要醫(yī)學(xué)專家、統(tǒng)計學(xué)家、試驗管理人員共同參與完成。5.1臨床試驗方案由申辦者和研究者共同協(xié)商制訂，申辦者與主要研究者應(yīng)簽章并注明日期；5.2申辦者向主要研究者提供研究者手冊、藥物相關(guān)文獻(xiàn)。主要研究者查閱與本試驗有關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。5.3臨床

35、試驗方案必須報倫理委員會審批后方能實施。若確有需要，可按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚?.4臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：5.4.1試驗題目；左氧氟沙星滴耳液治療兒童急性中耳炎的隨機、雙盲、對照、多中心/期臨床試驗方案；5.4.2申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；5.4.3試驗?zāi)康?；評價左氧氟沙星滴耳液治療兒童急性中耳炎的客觀療效及安全性。5.4.4試驗背景；5.4.4.1前言5.4.4.2國外臨床研究結(jié)果5.4.4.3 i期臨床研究結(jié)果5.4.4.4 ii期臨床研究結(jié)果（ii期臨床試驗無需此內(nèi)容）臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能

36、危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；5.4.5試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平；期試驗必須設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機對照試驗；期試驗原則上與期盲法隨機對照試驗相同，但期試驗的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機對照開放試驗；期不要求設(shè)對照組；按sfda的要求：期臨床試驗最少不低于100對 期臨床試驗最少不低于300例 期臨床試驗大于2000例。5.4.6研究人群：5.4.6.1參加治療的急性中耳炎新藥研究的應(yīng)為各種程度的急性中耳炎患者。慢性化膿性中耳炎急性發(fā)作可參與研究。5.4.6.2患有因其他病變引起的耳放射痛不入選以安慰劑為對照的試驗。5.4.6.3應(yīng)在不同的人群中進(jìn)行研究，包括

37、不同性別、年齡、人種或種族等。選擇大于3歲的兒童。為了方便在相同的環(huán)境下進(jìn)行人群亞組的比較，通常在同一試驗中應(yīng)盡可能涵蓋全部的亞組人群，而不是僅在亞組中進(jìn)行研究。5.4.6.4如果要了解藥物對急性中耳炎或化膿性中耳炎的作用，則應(yīng)分別進(jìn)行相應(yīng)單獨研究。5.4.7試驗設(shè)計和研究周期 治療周期10天5.4.8和其他治療中耳炎的藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.4.8.1由于兒童急性中耳炎治療常需聯(lián)合用藥，所以研究兒童急性中耳炎治療在此情況下的療效和安全性也是很重要的。聯(lián)合用藥的信息可通過正規(guī)的析因研究或在長期或短期的臨床研究中聯(lián)合用藥來獲得。5.4.10有效性評價的一般原則5.4.10.1耳痛。耳痛緩解。5.4.1

38、0.2聽力無異常，進(jìn)行聲導(dǎo)抗檢查5.4.10.3全身癥狀改善。5.4.10.4 血常規(guī)檢查。5.4.11.1不良事件評估5.4.11.1.1不良事件的定義 不良事件（adverse event，ae）是指臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的非預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件。本試驗從受試者簽署知情同意書、接受試驗藥物治療開始，至治療結(jié)束后1個月內(nèi)發(fā)生的任何非預(yù)計不良醫(yī)學(xué)事件，無論與試驗藥物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件， 包括癥狀、體征、診斷、異常的實驗室檢查。5.4.12.1.2研究人員應(yīng)詳細(xì)記錄受試者所發(fā)生的任何不良事件和采取的相應(yīng)處理。不良事件的記錄應(yīng)包括：不良事件及所有相關(guān)癥狀的描述，發(fā)生的時間，嚴(yán)重

39、的程度，持續(xù)的時間，采取的措施，最終的結(jié)果和轉(zhuǎn)歸，與研究用藥的相關(guān)性。5.4.12.1.3不良事件評估方法5.4.12.1.3.1參照nci-ctc3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價5.4.12.1.3.2如果無法根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，也可按照以下標(biāo)準(zhǔn)評定不良事件級別。5.4.12.1.3.2.1輕度：對患者日常生活只有輕微影響。5.4.12.1.3.2.2中度：明顯影響患者日常生活。5.4.12.1.3.2.3重度：導(dǎo)致患者功能障礙或嚴(yán)重干擾日常生活。5.4.12.1.4判定不良事件依據(jù) 研究過程中癥狀、體征、實驗室檢查出現(xiàn)異常的并同時伴隨以下情況，則視為不良事件。5.4.12.1.4.1該異常導(dǎo)致受試者退

40、出研究；5.4.12.1.4.2符合嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)；5.4.12.1.4.3研究人員認(rèn)為具有臨床意義。5.4.12.1.5藥物與不良事件相關(guān)性 研究者應(yīng)對不良事件與試驗藥物之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估，參照以下標(biāo)準(zhǔn)：5.4.12.1.5.1肯定有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，減量或停藥后改善，重復(fù)給藥再次出現(xiàn)。5.4.12.1.5.2可能有關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間符合用藥的時間順序，反應(yīng)符合試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.4.12.1.5.3可能無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)不太符合試驗藥物已知的反

41、應(yīng)類型，患者臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。5.4.12.1.5.4肯定無關(guān)：反應(yīng)出現(xiàn)的時間不符合用藥的時間順序，反應(yīng)有符合非試驗藥物已知的反應(yīng)類型，患者的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)，疾病狀態(tài)改善或停止其它治療方式反應(yīng)消除，重復(fù)使用其它治療方法反應(yīng)出現(xiàn)。5.4.12.1.5.5無法判定：反應(yīng)出現(xiàn)的時間與用藥的時間順序無明確關(guān)系，反應(yīng)與試驗藥物已知的反應(yīng)類型相似，同時使用的其它藥物也可能引起相同的反應(yīng)。5.4.12.2嚴(yán)重不良事件評估5.4.12.2.1嚴(yán)重不良事件的定義嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，sae）的定義為：在任何一個劑量水平上發(fā)生的導(dǎo)致以下后果的不良事件：5.4.12.2.1.1死亡；5.4.12.2.1.2危及生命；5.4.12.2.1.3住院或使住院時間延長；5.4.12.2.1.4明顯的或持續(xù)存在的功能障礙及畸形。5.4.12.2.2報告制度5.4.12.2.2.1若發(fā)