醫(yī)學(xué)免疫學(xué)--補體系統(tǒng)匯編

1、 第一節(jié)第一節(jié) 補體概述補體概述 一、補體的發(fā)現(xiàn)一、補體的發(fā)現(xiàn)（1894年，年，Bordet） 霍亂弧菌霍亂弧菌+新鮮新鮮免疫免疫血清血清 細(xì)菌先凝集后溶解細(xì)菌先凝集后溶解 霍亂弧菌霍亂弧菌+新鮮新鮮免疫免疫血清血清 細(xì)菌只凝集細(xì)菌只凝集 (56C,30min) 細(xì)菌又溶解細(xì)菌又溶解+新鮮新鮮普通普通血清血清 發(fā)現(xiàn)補體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其發(fā)現(xiàn)補體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其溶細(xì)胞現(xiàn)象溶細(xì)胞現(xiàn)象，提出早期補體概念，認(rèn)為補體為單一組分，可提出早期補體概念，認(rèn)為補體為單一組分，可被抗原抗體形成的復(fù)合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶被抗原抗體形成的復(fù)合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶細(xì)胞現(xiàn)象（即細(xì)胞現(xiàn)象（即經(jīng)典激活途徑經(jīng)典激活途徑）

2、 6060年代后證實補體由年代后證實補體由多種成分組成多種成分組成 7070年代發(fā)現(xiàn)補體的年代發(fā)現(xiàn)補體的旁路激活途徑旁路激活途徑 近年發(fā)現(xiàn)補體的近年發(fā)現(xiàn)補體的MBLMBL激活途徑激活途徑補體（補體（complement，C）的概念）的概念 是存在于血清、組織液、細(xì)胞膜表是存在于血清、組織液、細(xì)胞膜表面的一組具有精密調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反面的一組具有精密調(diào)控機制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)。活化后應(yīng)系統(tǒng)?；罨缶哂姓{(diào)理吞噬具有調(diào)理吞噬、介導(dǎo)炎介導(dǎo)炎癥癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、清除免疫復(fù)合物清除免疫復(fù)合物等功等功能。包括能。包括3030余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故又被稱為補體系統(tǒng)。白

3、，故又被稱為補體系統(tǒng)。二、補體系統(tǒng)的組成二、補體系統(tǒng)的組成 按生物學(xué)功能分三類按生物學(xué)功能分三類: 1、補體、補體固有成分固有成分: 參與補體激活的蛋白質(zhì)參與補體激活的蛋白質(zhì) v經(jīng)典激活途徑：經(jīng)典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2；vMBL激活途徑：激活途徑：MBL、絲氨酸蛋白酶；、絲氨酸蛋白酶；v旁路激活途徑：旁路激活途徑：B因子、因子、D因子、因子、 P因子因子；v共同末端通路：共同末端通路：C3、C5-C9。 2、補體、補體調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白： C1抑制物、抑制物、I因子、因子、C4結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白、H因子、因子、S蛋蛋白等。白等。3、補體受體補體受體(CR): CR1CR5、

4、C3aR、C2aR、C4aR等。等。三、補體系統(tǒng)的命名三、補體系統(tǒng)的命名 1、固有成分：、固有成分：v按發(fā)現(xiàn)先后：按發(fā)現(xiàn)先后：C1(q、r、s)、C2-C9；v旁路成分（英文大寫字母）：如旁路成分（英文大寫字母）：如B因子、因子、 D因子、因子、P因子、因子、H因子；因子；2、調(diào)節(jié)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白（多以其功能命名）：（多以其功能命名）：如如C1抑制物、抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等；結(jié)合蛋白、促衰變因子等；3、裂解片段、裂解片段： 如如C3a、C3b4、滅活片段、滅活片段：如：如iC3b四、補體的理化性質(zhì)四、補體的理化性質(zhì) 均為糖蛋白均為糖蛋白 占血清總蛋白占血清總蛋白5%-6% 血清中含量

5、相對穩(wěn)定血清中含量相對穩(wěn)定(有變化可示疾病有變化可示疾病)； 各組分含量不一各組分含量不一(C3最高最高，D因子最低）；因子最低）； 分子量不一分子量不一(C4bp最大，最大， D因子最小因子最小) 極不穩(wěn)定：對溫度（極不穩(wěn)定：對溫度（56C，30min失活失活）、）、 酸堿、酸堿、Ca、Mg離子、震蕩等敏感；離子、震蕩等敏感； 活化后才具有酶活性?；罨蟛啪哂忻富钚?。五、補體的代謝五、補體的代謝1、來源：、來源： 多種細(xì)胞合成多種細(xì)胞合成 肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補體的主要細(xì)胞肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補體的主要細(xì)胞。2、補體生物合成的調(diào)節(jié)、補體生物合成的調(diào)節(jié) 1) 基因表達(dá)存在組織特異性；基因表

6、達(dá)存在組織特異性； 2) 多種因素調(diào)多種因素調(diào)節(jié)節(jié)3、補體的分解代謝、補體的分解代謝 代謝率極快，每天約有一半被更新代謝率極快，每天約有一半被更新 第二節(jié)第二節(jié) 補體激活途徑補體激活途徑 補體活化的特點補體活化的特點: :1 1、激活后才具有酶活性、激活后才具有酶活性2 2、嚴(yán)格的級聯(lián)反應(yīng)、嚴(yán)格的級聯(lián)反應(yīng)3 3、生物放大效應(yīng)、生物放大效應(yīng)4、可通過三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應(yīng)、可通過三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應(yīng) 經(jīng)典經(jīng)典途徑途徑 MBL途徑途徑 旁路旁路途徑途徑 5、 在進化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序在進化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序: 旁路途徑旁路途徑MBL途徑經(jīng)典途徑途徑經(jīng)典

7、途徑一、經(jīng)典激活途徑一、經(jīng)典激活途徑 激活物、參與組分與激活條件激活物、參與組分與激活條件1、激活物：激活物：Ag-Ab復(fù)合物復(fù)合物(immune complex，IC)2、參與的固有成分、參與的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9 3、激活條件：、激活條件： 抗體參與：抗體參與：IgM、IgG1、2、3 一個一個C1q須同時結(jié)合二個以上須同時結(jié)合二個以上Ig的補體的補體 結(jié)合點才可被激活。結(jié)合點才可被激活。 IgM：1個；個； IgG 2個個(以上以上) 僅僅Ag-Ab的的IC才可激活補體才可激活補體Ag+Ab Ag-AbAg+Ab Ag-Ab C1q C1q C1r C1r

8、C1s(C1 C1s(C1酯酶）酯酶）（二）激活過程（二）激活過程C1C1的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)經(jīng)典途徑識別階段經(jīng)典途徑識別階段2.2.活化階段活化階段: : 活化階段活化階段 C4a C3aC4 C4b C3 C3b C1S C4b2aC2 C2a C2b C4b2a3b （C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）（C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）3、膜攻擊階段膜攻擊階段(共同末端效應(yīng)）共同末端效應(yīng)） C5a C6 C7 C8 C9n(n=12-15)C5 C5b C5b6789n (MAC)C4b2a3b（C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶）MACMAC的效應(yīng)機制的效應(yīng)機制: :1、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解；2、致死量鈣離子

9、被動向胞內(nèi)彌散，細(xì)胞死亡。、致死量鈣離子被動向胞內(nèi)彌散，細(xì)胞死亡。二、補體活化的旁路途徑二、補體活化的旁路途徑不經(jīng)不經(jīng)C1、C4、C2途徑，而由途徑，而由C3、B因子、因子、D因子參與的激活過程。因子參與的激活過程。（一）激活物及參與的成分（一）激活物及參與的成分v激活物：激活物：某些細(xì)菌、內(nèi)毒素（某些細(xì)菌、內(nèi)毒素（LPS）、酵母多）、酵母多 糖、葡聚糖，糖、葡聚糖， 凝聚的凝聚的 IgA、IgG4及其及其 他哺乳動物細(xì)胞。他哺乳動物細(xì)胞。 激活物作用：激活物作用：為補體激活提供保護性環(huán)境和接為補體激活提供保護性環(huán)境和接觸觸 表面。表面。 v參與成分：參與成分：B、 D、 P因子、因子、C3、

10、C5C9 激活過程激活過程1、生理準(zhǔn)備：、生理準(zhǔn)備：正常情況下正常情況下C3微量水解的微量水解的C3b迅速被迅速被滅活滅活，濃度極低，卻提供激活的物質(zhì)，濃度極低，卻提供激活的物質(zhì)準(zhǔn)備。準(zhǔn)備。2、正式激活：、正式激活：病原體提供級聯(lián)反應(yīng)場所病原體提供級聯(lián)反應(yīng)場所病原體表面缺乏滅活蛋白病原體表面缺乏滅活蛋白C3bC3bBb C3 spontaneous hydrolysis The alternative pathway of complement activation. C3bBbPC3bnBb 旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點:v 旁路途徑可以識別自己與非己旁路途徑可以識別自己

11、與非己自身細(xì)胞自身細(xì)胞表面分布調(diào)節(jié)蛋白表面分布調(diào)節(jié)蛋白 終止終止級聯(lián)反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)病原體病原體的表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白的表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白 激活激活旁路途徑旁路途徑v 旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制 C3b正反饋正反饋 三、凝集素途徑（三、凝集素途徑（MBLMBL途徑）途徑） 激活物與參與成分激活物與參與成分 1、激活物：病原體表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖、激活物：病原體表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖 2、參與的固有成分、參與的固有成分:甘露糖結(jié)合凝集素甘露糖結(jié)合凝集素(MBL) IL-1,IL-1,IL-IL-6,TNF-6,TNF-MM、PMNPMNMBLMBLC

12、 C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白急性期急性期蛋白蛋白微生物感染微生物感染MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP ） C2-C9C反應(yīng)蛋白可直接激活C1q 激活過程激活過程MBL +病原體甘露糖殘基病原體甘露糖殘基 MASP MASP2具有具有C1S相同的生物學(xué)活性相同的生物學(xué)活性， 故后過程與經(jīng)典途徑的相同。故后過程與經(jīng)典途徑的相同。 MASP1直接裂解直接裂解C3 MBLC1q C1sMBLC1C1q(rs)2MASP：MBL-associated serine protease (similar to C1r and C1s).aaC3bBb3bC4b2aC4b2a3bC3bBb三條補體激

13、活途徑的比較三條補體激活途徑的比較 區(qū)別點區(qū)別點 經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑 MBLMBL途徑途徑 旁路途徑旁路途徑激活物激活物 抗原抗體復(fù)合物抗原抗體復(fù)合物 病原體表面的病原體表面的 細(xì)菌、真菌或細(xì)菌、真菌或 特殊糖結(jié)構(gòu)特殊糖結(jié)構(gòu) 病毒感染細(xì)胞等病毒感染細(xì)胞等參與的補體成分參與的補體成分 C1C1C9C9 C2C2C9C9、絲氨酸絲氨酸 C3C3、C5C5C9C9 蛋白酶、蛋白酶、MBL BMBL B因子、因子、D D因子因子C3C3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBbC3bBbC5C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb

14、3b C3bBb3b C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b 作用作用 適應(yīng)性體液適應(yīng)性體液 固有免疫固有免疫 固有免疫固有免疫 免疫的效應(yīng)階段免疫的效應(yīng)階段 意義意義 參與感染后期或參與感染后期或 早期抗感染早期抗感染 早期抗感染早期抗感染 二次感染的防御二次感染的防御第第3 3節(jié)節(jié) 補體激活的調(diào)節(jié)補體激活的調(diào)節(jié)（了解）（了解） 機體對補體系統(tǒng)活化存在著機體對補體系統(tǒng)活化存在著精細(xì)精細(xì)的調(diào)控機的調(diào)控機制，主要包括：制，主要包括：控制補體活化的啟動；控制補體活化的啟動；補體活性片段發(fā)生補體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變自發(fā)性衰變；血漿和細(xì)胞膜表面存在多種血漿和細(xì)胞膜表面存在多種

15、補體調(diào)節(jié)蛋白補體調(diào)節(jié)蛋白，通過控制級聯(lián)酶促反應(yīng)過程中通過控制級聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性酶活性和和MACMAC組組裝裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 補體調(diào)節(jié)蛋白及其功能補體調(diào)節(jié)蛋白及其功能 補體調(diào)節(jié)蛋白的作用：補體調(diào)節(jié)蛋白的作用： 1、C1INH：阻止：阻止C1q結(jié)合結(jié)合C1r、C1s （-）C1酯酶酯酶 2、C4bp： 阻止阻止C4b與與C2結(jié)合結(jié)合 （- -）C4b2a 3、I因子：裂解因子：裂解C3b與與C4bC3b/C4b滅活因子滅活因子4、H因子：促進因子：促進I因子裂解因子裂解C3b、C4bC3b/C4b滅活促進因子滅活促進因子5、P因子：穩(wěn)定因子：穩(wěn)定C3bB

16、b,正反饋正反饋6、C8bp： 干擾干擾C8與與C9結(jié)合，阻止結(jié)合，阻止MAC形成形成7、DAF： 衰變加速因子，促進衰變加速因子，促進C3bBb或或C4b2a的解離的解離8、MCP： 膜輔蛋白，膜輔蛋白，促進促進I因子裂解因子裂解C3b第四節(jié)第四節(jié) 補體的生物學(xué)意義補體的生物學(xué)意義(一一) 補體的生物學(xué)功能補體的生物學(xué)功能1. 1. 細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用的意義細(xì)胞毒作用的意義MACMAC可導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，參與免疫防御，抗菌、可導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，參與免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生蟲。抗其他致病微生物和寄生蟲。某些病理情況下，補體系統(tǒng)可引起宿主細(xì)胞某些病理情況下，補體系統(tǒng)可引起宿

17、主細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。2.2.調(diào)理作用調(diào)理作用(opsonization):C3bC3b、C4bC4b、iC3biC3b可與中性可與中性粒細(xì)胞（粒細(xì)胞（PMNPMN）和和MM表面的相應(yīng)受體結(jié)合：表面的相應(yīng)受體結(jié)合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促進促進PMNPMN和和MM對對ICIC和和AgAg的吞的吞噬清除。噬清除。 這種調(diào)理作用是機體抵御全身性細(xì)菌或真這種調(diào)理作用是機體抵御全身性細(xì)菌或真菌感染的主要防御機制。菌感染的主要防御機制。 3.炎癥介質(zhì)作

18、用炎癥介質(zhì)作用C3aC3a和和C5aC5a被稱為過敏毒素被稱為過敏毒素，它們可與，它們可與肥大細(xì)胞或嗜肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞堿粒細(xì)胞表面表面C3aRC3aR和和C5aRC5aR結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞脫顆粒脫顆粒，釋放組胺和其他釋放組胺和其他血管活性介質(zhì)血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)；，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)；C5aC5a對中性粒細(xì)胞等有很強趨化活性對中性粒細(xì)胞等有很強趨化活性，可誘導(dǎo)中性粒，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、細(xì)胞表達(dá)黏附分子，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)前列腺素和花生四烯酸等，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)4. 清除免疫復(fù)合物

19、：清除免疫復(fù)合物： IC借助借助C3b吸附帶有吸附帶有CR1的的紅細(xì)胞、血小紅細(xì)胞、血小板板等，最終被等，最終被巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞等清除，異常時導(dǎo)等清除，異常時導(dǎo)致致型超敏反應(yīng)，如型超敏反應(yīng)，如SLE、急性腎小球腎、急性腎小球腎炎。炎。（二）補體的病理生理學(xué)意義（二）補體的病理生理學(xué)意義1 1機體抗感染防御的主要機制機體抗感染防御的主要機制 2 2參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 （學(xué)習(xí)免疫免疫應(yīng)答章節(jié)后再自學(xué)）（學(xué)習(xí)免疫免疫應(yīng)答章節(jié)后再自學(xué)） 補體介導(dǎo)的補體介導(dǎo)的調(diào)理作用調(diào)理作用可促進可促進APCAPC攝取抗原攝取抗原，啟動適應(yīng)性，啟動適應(yīng)性IRIR； 可介可介BCRBCR與與CR2/CD

20、19/CD81CR2/CD19/CD81復(fù)合物交聯(lián)，促進復(fù)合物交聯(lián)，促進B B細(xì)胞活化；細(xì)胞活化； 濾泡樹突狀細(xì)胞（濾泡樹突狀細(xì)胞（FDCFDC）表面的）表面的CR1CR1和和CR2CR2可將可將ICIC固定其上，固定其上， 從而誘導(dǎo)和維持記憶性從而誘導(dǎo)和維持記憶性B B細(xì)胞。細(xì)胞。3 3補體系統(tǒng)與血液中其他級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用：補體系統(tǒng)與血液中其他級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用： 補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)與與凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)和和激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng)存在密切存在密切關(guān)關(guān) 系，四個系統(tǒng)的系，四個系統(tǒng)的伴行活化伴行活化具有重要病理生理意義。具有重要病理生理意義。第五節(jié)第五節(jié) 補體與疾病的關(guān)系（自學(xué)）補體與疾病的關(guān)系（自學(xué)） ( (一一) ) 遺傳性補體缺損相關(guān)疾病遺傳性補體缺損相關(guān)疾病 對病原體易感，易患自身免疫性疾病對病原體易感，易患自身免疫性疾?。ǘǘ?補體與感染性疾病補體與感染性疾病 EBEB病毒以病毒以CR2CR2為受體為受體 麻疹病毒以麻疹病毒以MCPMCP為受體為受體（三）（三） 補體與炎癥性疾病補體與炎癥性疾病小小 結(jié)結(jié)1.1.補體系統(tǒng)的概念及其組成。補體系統(tǒng)的概念及其組成。2.2.