提交藥品預(yù)認(rèn)證資料中常見的不足(質(zhì)量部分)

1、提交藥品預(yù)認(rèn)證資料中常見的不足提交藥品預(yù)認(rèn)證資料中常見的不足( (質(zhì)量部分質(zhì)量部分) )尹尹 華華WHO藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, BeijingWHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing2 |資料整理資料整理l 申請(qǐng)的產(chǎn)品沒有列在最新申請(qǐng)的產(chǎn)品沒有列在最新EOIEOI中中( (規(guī)格應(yīng)與規(guī)格應(yīng)與EOIEOI中的相同中的相同) )l 申請(qǐng)人的信函申請(qǐng)人的信函（cover lettercover

2、 letter）中沒有明確指出所提交的信中沒有明確指出所提交的信息是息是真實(shí)真實(shí)和正確和正確的的.l 沒有提交沒有提交PQIFPQIF和和BTIF(BTIF(產(chǎn)品質(zhì)量信息資料和生物等效性試驗(yàn)產(chǎn)品質(zhì)量信息資料和生物等效性試驗(yàn)資料資料) )，或者沒有以，或者沒有以wordword文檔文檔格式提交格式提交.l 沒有文件目錄，文檔沒有沒有文件目錄，文檔沒有依次依次編碼。編碼。l 選用選用APIMFAPIMF程序，但缺少原料藥生產(chǎn)企業(yè)的授權(quán)書（程序，但缺少原料藥生產(chǎn)企業(yè)的授權(quán)書（Letter Letter of Accessof Access），或沒有提供原料藥公開部分的信息或沒有提供原料藥公開部分的信

3、息. .WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing3 |原原 料料 藥藥Active Pharmaceutical Ingredient (API)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing4 |S.1.3 General Properties原料藥的性質(zhì)原料藥的性質(zhì)缺少原料藥在水溶液中的溶解性試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少原料藥在水溶液中的溶解性試驗(yàn)數(shù)據(jù): : 應(yīng)定量的給出原料藥在生理應(yīng)定量的給出原料藥在生理pH pH

4、范圍（范圍（1.2-6.81.2-6.8）的溶）的溶解情況解情況 對(duì)于溶解度低的原料藥，對(duì)于溶解度低的原料藥， 應(yīng)研究粒度分布，晶型應(yīng)研究粒度分布，晶型 以用于生產(chǎn)臨床生物等效性試驗(yàn)批次的原料藥的相關(guān)數(shù)據(jù)作為依據(jù)以用于生產(chǎn)臨床生物等效性試驗(yàn)批次的原料藥的相關(guān)數(shù)據(jù)作為依據(jù) 見ICHQ6A的 decision tree #3, #4 關(guān)于粒度及晶型的規(guī)定WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing5 |S.2 Manufacture生產(chǎn)（合成）生產(chǎn)（合成）l合成過程的描述不充分合成過程的描述不充分-工藝流

5、程圖及詳細(xì)的過程描述，操作條件，所用原料，生產(chǎn)批量工藝流程圖及詳細(xì)的過程描述，操作條件，所用原料，生產(chǎn)批量，關(guān)鍵步驟及控制，關(guān)鍵步驟及控制驗(yàn)證，重結(jié)晶驗(yàn)證，重結(jié)晶純化步驟應(yīng)詳細(xì)純化步驟應(yīng)詳細(xì)l所用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全所用原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完全當(dāng)起始原料不是能夠商業(yè)購買的，或從起始原料到最終原料藥只當(dāng)起始原料不是能夠商業(yè)購買的，或從起始原料到最終原料藥只經(jīng)過經(jīng)過1 1，2 2步驟，步驟， 或者起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜時(shí)，需提供起始原料的或者起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜時(shí)，需提供起始原料的合成路線及詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是雜質(zhì)的情況包括有機(jī)溶劑合成路線及詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是雜質(zhì)的情況包括有機(jī)溶劑生產(chǎn)過程所用的試劑，溶劑

6、，催化劑及他們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該至少生產(chǎn)過程所用的試劑，溶劑，催化劑及他們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該至少應(yīng)包含鑒別及含量測(cè)定。應(yīng)提供回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含鑒別及含量測(cè)定。應(yīng)提供回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing6 |S.3Characterisation結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證對(duì)潛在雜質(zhì)的討論不充分對(duì)潛在雜質(zhì)的討論不充分應(yīng)提供下列信息應(yīng)提供下列信息: :列表給出可能存在雜質(zhì)（例如起始原料，副產(chǎn)物，中間體，手列表給出可能存在雜質(zhì)（例如起始原料，副產(chǎn)物，中間體，手性雜質(zhì)，降解物等）。性雜質(zhì)，降解物等

7、）。 應(yīng)包含化學(xué)名，結(jié)構(gòu)，及可能來源應(yīng)包含化學(xué)名，結(jié)構(gòu)，及可能來源列出所有可能存在的殘留溶劑，除非說明理由，否則應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)列出所有可能存在的殘留溶劑，除非說明理由，否則應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中加以控制中加以控制如果使用了催化劑，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中加以控制或說明免檢原因如果使用了催化劑，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中加以控制或說明免檢原因給出用于生產(chǎn)體內(nèi)試驗(yàn)批次的原料藥中的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果給出用于生產(chǎn)體內(nèi)試驗(yàn)批次的原料藥中的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)限度必須給出適當(dāng)?shù)睦碛呻s質(zhì)限度必須給出適當(dāng)?shù)睦碛?(ICHQ3A)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing7

8、 |S.4Control of Drug Substance原料藥的質(zhì)量控制原料藥的質(zhì)量控制僅提供藥典的標(biāo)準(zhǔn)是不充分的僅提供藥典的標(biāo)準(zhǔn)是不充分的原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少符合藥典各論的要求，原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少符合藥典各論的要求， 然而然而, 必須證明藥典方法適用于檢測(cè)與所用合成路線相關(guān)的雜質(zhì)。必須證明藥典方法適用于檢測(cè)與所用合成路線相關(guān)的雜質(zhì)。 如果不適用，應(yīng)建立新的檢測(cè)方法及制定合理的限度如果不適用，應(yīng)建立新的檢測(cè)方法及制定合理的限度. 采用藥典雜質(zhì)及含量測(cè)定方法，應(yīng)驗(yàn)證方法的特異性，精密采用藥典雜質(zhì)及含量測(cè)定方法，應(yīng)驗(yàn)證方法的特異性，精密度及準(zhǔn)確度度及準(zhǔn)確度.應(yīng)提供應(yīng)提供制劑生產(chǎn)企業(yè)制劑生產(chǎn)企業(yè)所

9、用原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括與所生所用原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括與所生產(chǎn)制劑相關(guān)的參數(shù)控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有編號(hào)，日期，產(chǎn)制劑相關(guān)的參數(shù)控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有編號(hào)，日期，QAQA，QCQC負(fù)責(zé)人的簽字負(fù)責(zé)人的簽字WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing8 | S.5 Reference Standards對(duì)照品對(duì)照品缺乏所用對(duì)照品的信息缺乏所用對(duì)照品的信息當(dāng)藥典對(duì)照品可以獲得時(shí)，必須采用藥典對(duì)照品作為一當(dāng)藥典對(duì)照品可以獲得時(shí)，必須采用藥典對(duì)照品作為一級(jí)對(duì)照品（級(jí)對(duì)照品（ primary standard）用于

10、標(biāo)定工作對(duì)照品）用于標(biāo)定工作對(duì)照品 （working standard).當(dāng)沒有藥典對(duì)照品時(shí)，應(yīng)使用高度純化的原料作為一級(jí)當(dāng)沒有藥典對(duì)照品時(shí)，應(yīng)使用高度純化的原料作為一級(jí)對(duì)照品并進(jìn)行全面的結(jié)構(gòu)分析，含量標(biāo)定需采用質(zhì)量平對(duì)照品并進(jìn)行全面的結(jié)構(gòu)分析，含量標(biāo)定需采用質(zhì)量平衡的方法確定。衡的方法確定。 應(yīng)討論是否增加的純化步驟會(huì)導(dǎo)致對(duì)照品性質(zhì)的改變，應(yīng)討論是否增加的純化步驟會(huì)導(dǎo)致對(duì)照品性質(zhì)的改變，如晶型如晶型. WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing9 | S.6 Container Closure S

11、ystem 包裝包裝缺乏對(duì)包裝材料的鑒別項(xiàng)目缺乏對(duì)包裝材料的鑒別項(xiàng)目應(yīng)給出所用包裝的材料，如應(yīng)給出所用包裝的材料，如LDPELDPE袋袋對(duì)于直接接觸原料藥的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含特異的對(duì)于直接接觸原料藥的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含特異的鑒別檢查，鑒別檢查， 如如IRIR圖譜對(duì)比圖譜對(duì)比.包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是原料藥的包裝企業(yè)使用的標(biāo)準(zhǔn)，不包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是原料藥的包裝企業(yè)使用的標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)是包裝材料供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是包裝材料供應(yīng)商提供的標(biāo)準(zhǔn) .所用材料應(yīng)是食品所用材料應(yīng)是食品/ /藥品級(jí)別藥品級(jí)別WHO prequalification programme: Training work

12、shop March 2010, Beijing10 |Common Deficiencies藥品制劑藥品制劑Finished Pharmaceutical Product (FPP)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing11 |FPP Description and Composition產(chǎn)品的描述及組成產(chǎn)品的描述及組成l藥品的描述不完整藥品的描述不完整完整描述舉例完整描述舉例: : White to off white coloured capsule shaped biconvex unc

13、oated tablets with central breakline on one side and debossed with A on other side白色至類白色膠囊形狀，兩面凸起的非包衣片劑。一面具有中央分割線白色至類白色膠囊形狀，兩面凸起的非包衣片劑。一面具有中央分割線，另一面刻有字母，另一面刻有字母AA -應(yīng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀描述一致應(yīng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的性狀描述一致l包裝描述不完整包裝描述不完整 完整描述舉例完整描述舉例: : The primary packs are cylindrical, white, opaque, induction-sealed HDPE bott

14、le fitted with a white Non CRC Screw Cap and containing 1 gm Silica gel bag and Rayon Sani coil.白色圓柱形，不透明的，白色圓柱形，不透明的，鋁箔墊片電磁感應(yīng)封口鋁箔墊片電磁感應(yīng)封口的的HDPEHDPE瓶，配有白色非瓶，配有白色非兒童安全旋轉(zhuǎn)蓋，內(nèi)含兒童安全旋轉(zhuǎn)蓋，內(nèi)含1 1克硅膠袋及人造纖維填充物克硅膠袋及人造纖維填充物應(yīng)與穩(wěn)定性應(yīng)與穩(wěn)定性試驗(yàn)所用包裝一致試驗(yàn)所用包裝一致WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Bei

15、jing12 |FPP Description and Composition產(chǎn)品的描述及組成產(chǎn)品的描述及組成l 產(chǎn)品組成填寫不正確產(chǎn)品組成填寫不正確: 與生產(chǎn)記錄的投料量不一致與生產(chǎn)記錄的投料量不一致 所用的溶劑應(yīng)列在表中，但不包含在每單位制劑的總量所用的溶劑應(yīng)列在表中，但不包含在每單位制劑的總量中中 應(yīng)列出生產(chǎn)中所用到的所有成分，應(yīng)列出生產(chǎn)中所用到的所有成分， 如氮?dú)馊绲獨(dú)鈒 沒有列出著色劑，膠囊殼，印墨的定性組成沒有列出著色劑，膠囊殼，印墨的定性組成WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing1

16、3 |WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing14 |3.2. Pharmaceutical development藥品研發(fā)藥品研發(fā) 藥品研發(fā)部分缺乏或不完全藥品研發(fā)部分缺乏或不完全缺乏對(duì)可能影響制劑的生產(chǎn)及療效的原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)的研缺乏對(duì)可能影響制劑的生產(chǎn)及療效的原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)的研究信息，究信息， 如粒度分布，如粒度分布， 密度，晶型密度，晶型缺乏主成分與輔料，及復(fù)方制劑中各主成分之間的相互作用的研缺乏主成分與輔料，及復(fù)方制劑中各主成分之間的相互作用的研究數(shù)據(jù)究數(shù)據(jù), , 或者或者 相

17、互作用研究常常只是報(bào)告外觀的變化。應(yīng)包含色譜測(cè)定的結(jié)相互作用研究常常只是報(bào)告外觀的變化。應(yīng)包含色譜測(cè)定的結(jié)果含量及雜質(zhì)果含量及雜質(zhì). . 可以引用文獻(xiàn)資料加以說明，可以引用文獻(xiàn)資料加以說明， 如如RifampicinIsoniazid缺乏生產(chǎn)工藝的選擇的原因，過量投料的理由等缺乏生產(chǎn)工藝的選擇的原因，過量投料的理由等.如如RifampicinWHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing15 |3.2. Pharmaceutical development藥品研發(fā)藥品研發(fā)缺少與原創(chuàng)藥品的溶出曲線比較缺少

18、與原創(chuàng)藥品的溶出曲線比較溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)是有力的工具溶出曲線對(duì)比試驗(yàn)是有力的工具 用于選擇處方和優(yōu)化生產(chǎn)工藝用于選擇處方和優(yōu)化生產(chǎn)工藝 與對(duì)照藥品（原創(chuàng)藥）比較，確定處方，工藝與對(duì)照藥品（原創(chuàng)藥）比較，確定處方，工藝 研發(fā)過程的基本策略，以最大程度保證生物等效研發(fā)過程的基本策略，以最大程度保證生物等效 關(guān)鍵批次（體內(nèi)試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)）與大生產(chǎn)批次比較關(guān)鍵批次（體內(nèi)試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)）與大生產(chǎn)批次比較 上市后變更（擴(kuò)大批量，上市后變更（擴(kuò)大批量， 改變工藝）的依據(jù)改變工藝）的依據(jù) 建立溶出度常規(guī)檢查方法建立溶出度常規(guī)檢查方法 對(duì)于固體口服制劑，對(duì)于固體口服制劑， 要求提供生物試驗(yàn)批次與原創(chuàng)藥對(duì)照藥

19、品的溶要求提供生物試驗(yàn)批次與原創(chuàng)藥對(duì)照藥品的溶出曲線比較數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以在質(zhì)量及生物等效性資料中提供出曲線比較數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以在質(zhì)量及生物等效性資料中提供WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing16 |3.5 Manufacturing Process生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝 沒有給出大生產(chǎn)批量沒有給出大生產(chǎn)批量生產(chǎn)記錄缺失生產(chǎn)記錄缺失生產(chǎn)過程描述不充分生產(chǎn)過程描述不充分 應(yīng)指明所需進(jìn)行的過程控制應(yīng)指明所需進(jìn)行的過程控制 制粒過程制粒過程 granulation: 濕度范圍濕度范圍(LOD)，混合均勻

20、度，根據(jù)需要還應(yīng)測(cè)定密，混合均勻度，根據(jù)需要還應(yīng)測(cè)定密度，粒度分布度，粒度分布; 片芯片芯 tablet cores: 平均片重，片重差異，硬度，厚度，脆碎度，崩解時(shí)限平均片重，片重差異，硬度，厚度，脆碎度，崩解時(shí)限 包衣片包衣片coated tablets: 增重增重; 應(yīng)至少給出所用儀器的類型及工作容量應(yīng)至少給出所用儀器的類型及工作容量 (e.g., tumble blender, in-line homogeniser) 應(yīng)指明生產(chǎn)過程的參數(shù)設(shè)置，如時(shí)間，溫度，速度應(yīng)指明生產(chǎn)過程的參數(shù)設(shè)置，如時(shí)間，溫度，速度WHO prequalification programme: Training

21、 workshop March 2010, Beijing17 |3.7. Process Validation and Evaluation生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證方案不完善工藝驗(yàn)證方案不完善描述生產(chǎn)過程，給出工藝流程圖描述生產(chǎn)過程，給出工藝流程圖標(biāo)明所用設(shè)備的類型，規(guī)格標(biāo)明所用設(shè)備的類型，規(guī)格指明驗(yàn)證過程中需要監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵步驟和參數(shù)指明驗(yàn)證過程中需要監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵步驟和參數(shù)取樣時(shí)間，取樣量，取樣位置取樣時(shí)間，取樣量，取樣位置 sampling plan,sampling plan, 過程控制及標(biāo)準(zhǔn)限度，過程控制及標(biāo)準(zhǔn)限度，過程控制的頻率過程控制的頻率FPPFPP的放行標(biāo)準(zhǔn)的放行標(biāo)準(zhǔn), ,

22、 詳細(xì)的分析檢測(cè)方法詳細(xì)的分析檢測(cè)方法 （可交叉引用）（可交叉引用）結(jié)果的評(píng)估結(jié)果的評(píng)估給出承諾對(duì)最初三批連續(xù)生產(chǎn)的大規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)給出承諾對(duì)最初三批連續(xù)生產(chǎn)的大規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn) WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing18 |3.9. Control of the FPPFPPFPP的質(zhì)量控制的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含編號(hào)，版本號(hào)，日期，指明采用的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含編號(hào)，版本號(hào)，日期，指明采用的標(biāo)準(zhǔn)如如Int.Ph Int.Ph 企業(yè)內(nèi)訂標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)內(nèi)訂標(biāo)準(zhǔn) ，應(yīng)有各版本的歷史記錄，應(yīng)有各版

23、本的歷史記錄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有相關(guān)負(fù)責(zé)人簽字質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有相關(guān)負(fù)責(zé)人簽字詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)方法 所用對(duì)照品的信息所用對(duì)照品的信息說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的合理性說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的合理性WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing19 |3.9. Control of the FPPFPPFPP的質(zhì)量控制的質(zhì)量控制應(yīng)提供分析方法驗(yàn)證。采用藥典方法應(yīng)進(jìn)行適用性確證應(yīng)提供分析方法驗(yàn)證。采用藥典方法應(yīng)進(jìn)行適用性確證 對(duì)于藥典收載的品種，當(dāng)采用藥典的方法時(shí)，缺少方法適用性對(duì)于藥典收載的品種，當(dāng)采用藥典的方法時(shí)

24、，缺少方法適用性試驗(yàn)的確證試驗(yàn)的確證 藥典方法并不適用于所有的處方。因此應(yīng)驗(yàn)證藥典方法對(duì)于特藥典方法并不適用于所有的處方。因此應(yīng)驗(yàn)證藥典方法對(duì)于特定的處方的選擇性，定的處方的選擇性， 也就是特異性，精密度及準(zhǔn)確度也就是特異性，精密度及準(zhǔn)確度. .如果片劑含有分割線，應(yīng)說明分割線的合理性，應(yīng)對(duì)片如果片劑含有分割線，應(yīng)說明分割線的合理性，應(yīng)對(duì)片劑的可分割性，半片藥品的均勻度進(jìn)行一次性研究。參劑的可分割性，半片藥品的均勻度進(jìn)行一次性研究。參照照EPEP片劑各論中關(guān)于片劑再分的要求片劑各論中關(guān)于片劑再分的要求. . refer to TABLETS, Subdivision of tablets (E

25、P, 5.5, p. 4166) WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing20 |3.11 Stability testing穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)不符合要求穩(wěn)定性試驗(yàn)不符合要求 應(yīng)提供三批產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，至少是中試規(guī)模，應(yīng)提供三批產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，至少是中試規(guī)模， 給出所給出所用批號(hào)，批量用批號(hào)，批量 應(yīng)采用上市包裝應(yīng)采用上市包裝, , 詳細(xì)說明包裝詳細(xì)說明包裝 6 6個(gè)月加速個(gè)月加速 (40 (40C / 75% RH) + 12C / 75% RH) + 12個(gè)月長期個(gè)月長期 + + 承承諾諾

26、 ( (繼續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)繼續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)) )除非說明理由，除非說明理由， 藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目推薦的長期穩(wěn)定性試藥品預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目推薦的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件為驗(yàn)條件為30C2C / 75% 5%RH WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing21 | 3.11 Stability testing穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)缺乏對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的討論及評(píng)估缺乏對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的討論及評(píng)估l 對(duì)分析結(jié)果偏差應(yīng)進(jìn)行討論對(duì)分析結(jié)果偏差應(yīng)進(jìn)行討論, 例如：例如： 含量的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)限度含量的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)限度： 92.5-105.0% 穩(wěn)定性結(jié)果：

27、開始數(shù)據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果：開始數(shù)據(jù)102.0% 24月時(shí)月時(shí) 95.0%, 雖然仍在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍內(nèi)，雖然仍在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍內(nèi)，但含量降低了但含量降低了: 7.0% 應(yīng)討論應(yīng)討論: 是否確實(shí)體現(xiàn)了含量的降低趨勢(shì)，還是由于測(cè)定方法的偏差是否確實(shí)體現(xiàn)了含量的降低趨勢(shì)，還是由于測(cè)定方法的偏差l 任何不符合規(guī)定的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行調(diào)查研究任何不符合規(guī)定的結(jié)果應(yīng)進(jìn)行調(diào)查研究l 對(duì)已知或未知的降解產(chǎn)物進(jìn)行說明對(duì)已知或未知的降解產(chǎn)物進(jìn)行說明 l 說明貨架期標(biāo)準(zhǔn)建立的合理性說明貨架期標(biāo)準(zhǔn)建立的合理性 對(duì)某些參數(shù)，給出依據(jù)，可適當(dāng)放寬貨架期限度，如降解產(chǎn)物，含量對(duì)某些參數(shù)，給出依據(jù)，可適當(dāng)放寬貨架期限度，如降解產(chǎn)物，含量 但對(duì)于

28、某些參數(shù)，如溶出度，限度應(yīng)與出廠標(biāo)準(zhǔn)保持一致但對(duì)于某些參數(shù)，如溶出度，限度應(yīng)與出廠標(biāo)準(zhǔn)保持一致WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing22 |3.11 Stability testing穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)缺乏使用期穩(wěn)定性試驗(yàn)缺乏使用期穩(wěn)定性試驗(yàn) In-use stability testing 對(duì)于多劑量藥品應(yīng)進(jìn)行對(duì)于多劑量藥品應(yīng)進(jìn)行開蓋后或溶解后的穩(wěn)定性試驗(yàn)開蓋后或溶解后的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以，以提供標(biāo)簽上藥品配制，儲(chǔ)存條件及應(yīng)用期限提供標(biāo)簽上藥品配制，儲(chǔ)存條件及應(yīng)用期限. .如口服粉末劑如口服粉末

29、劑 使用期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)模擬藥品實(shí)際應(yīng)用的情況使用期穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)模擬藥品實(shí)際應(yīng)用的情況, 檢測(cè)易在儲(chǔ)存過程中發(fā)生變化的物理，化學(xué)及微生物性質(zhì)檢測(cè)易在儲(chǔ)存過程中發(fā)生變化的物理，化學(xué)及微生物性質(zhì). .降解產(chǎn)物是重要穩(wěn)定性指示項(xiàng)目降解產(chǎn)物是重要穩(wěn)定性指示項(xiàng)目- -含含RifampicinRifampicin制劑制劑 至少兩批中試規(guī)模產(chǎn)品的數(shù)據(jù)至少兩批中試規(guī)模產(chǎn)品的數(shù)據(jù) 至少其中一批應(yīng)為接近有效期的產(chǎn)品，或?yàn)樗峤环€(wěn)定性至少其中一批應(yīng)為接近有效期的產(chǎn)品，或?yàn)樗峤环€(wěn)定性試驗(yàn)的最后時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)的最后時(shí)間點(diǎn)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing23 |Documentation in English英文資料的整理英文資料的整理以下材料需提交原文資料并附英文譯文以下材料需提交原文資料并附英文譯文生產(chǎn)許可證，藥品注冊(cè)證，生產(chǎn)許可證，藥品注冊(cè)證， GMP證書證書， TSE安全證明安全證明生產(chǎn)過程的資料生產(chǎn)過程的資料批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄 Batch manufacturing record生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告Validation reports質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告Specifications and CoAsWHO prequalifi