脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用研究課件

1、脯氨酸及其衍生物在不對稱脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用研究合成中的應(yīng)用研究匯報(bào)人：倪宇翔主要內(nèi)容主要內(nèi)容 tianjin university22.脯氨酸及其衍生物在脯氨酸及其衍生物在aldol反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用1.脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹3.脯氨酸及其衍生物在脯氨酸及其衍生物在michael反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用4.脯氨酸及其衍生物在脯氨酸及其衍生物在mannich反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用5.脯氨酸及其衍生物在脯氨酸及其衍生物在baylis-hillman反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用6.脯氨酸及其衍生物在其它反應(yīng)中的應(yīng)用脯氨酸

2、及其衍生物在其它反應(yīng)中的應(yīng)用7.前景與展望前景與展望脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹 手性是自然界的屬性之一，手性物質(zhì)具有的手手性是自然界的屬性之一，手性物質(zhì)具有的手性分離、溶解和催化等特性，在有機(jī)化學(xué)、生物化性分離、溶解和催化等特性，在有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域獲得了廣泛的應(yīng)用。手性催化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域獲得了廣泛的應(yīng)用。手性催化是最有效的獲得手性物質(zhì)的途徑，有機(jī)小分子手性是最有效的獲得手性物質(zhì)的途徑，有機(jī)小分子手性催化作為繼酶催化和金屬催化之后的第三類手性催催化作為繼酶催化和金屬催化之后的第三類手性催化反應(yīng)，近年來得到化學(xué)家們的重視，

3、并逐漸成為化反應(yīng)，近年來得到化學(xué)家們的重視，并逐漸成為不對稱催化研究領(lǐng)域的一個(gè)新熱點(diǎn)。不對稱催化研究領(lǐng)域的一個(gè)新熱點(diǎn)。 tianjin university3脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹 脯氨酸以其無毒、無害、價(jià)格低廉、穩(wěn)定性好脯氨酸以其無毒、無害、價(jià)格低廉、穩(wěn)定性好和對環(huán)境友好等優(yōu)勢使其在催化方面的應(yīng)用得到了和對環(huán)境友好等優(yōu)勢使其在催化方面的應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。目前脯氨酸被發(fā)現(xiàn)可以催化許多種類迅速的發(fā)展。目前脯氨酸被發(fā)現(xiàn)可以催化許多種類的化學(xué)反應(yīng)，并且大部分反應(yīng)可以得到比較理想的的化學(xué)反應(yīng)，并且大部分反應(yīng)可以得到比較理想的產(chǎn)率和立體選擇性

4、。產(chǎn)率和立體選擇性。 tianjin university4脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物：脯氨酸及其衍生物： tianjin university5脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹脯氨酸及其衍生物在不對稱合成中的應(yīng)用介紹 脯氨酸在一些方面存在很大的局限性，比如脯脯氨酸在一些方面存在很大的局限性，比如脯氨酸催化的反應(yīng)類型及其底物適用范圍是有限的，氨酸催化的反應(yīng)類型及其底物適用范圍是有限的，溶劑的選擇受到一定的限制以及催化劑負(fù)載量比較溶劑的選擇受到一定的限制以及催化劑負(fù)載量比較大等缺點(diǎn)。為了克服這些局限性，大等缺點(diǎn)。為了克

5、服這些局限性，有必要有必要對脯氨酸對脯氨酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，進(jìn)而進(jìn)而設(shè)計(jì)出活性更高、使用范圍設(shè)計(jì)出活性更高、使用范圍更廣、對映選擇性更優(yōu)良的脯氨酸衍生物催化劑。更廣、對映選擇性更優(yōu)良的脯氨酸衍生物催化劑。 tianjin university6aldol反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用 利用利用n-n-亞硫酰基對脯氨酸上的羧基進(jìn)行改造，設(shè)計(jì)合成亞硫?；鶎Ω彼嵘系聂然M(jìn)行改造，設(shè)計(jì)合成出出一系列手性小分子一系列手性小分子1-61-6（scheme 1scheme 1），并通過篩選獲得催化性），并通過篩選獲得催化性能最好的脯氨酸衍生物能最好的脯氨酸衍生物1 1用于立體催化丙酮與一系列取代的

6、芳用于立體催化丙酮與一系列取代的芳香醛間的反應(yīng)香醛間的反應(yīng)(eq.1)(eq.1)。這些反應(yīng)均能夠順利的進(jìn)行，且產(chǎn)物。這些反應(yīng)均能夠順利的進(jìn)行，且產(chǎn)物具有良好的對映選擇性（具有良好的對映選擇性（scheme 2 ,90-96%eescheme 2 ,90-96%ee）。）。 tianjin university7hronhnhoso1(10mol%)acetone(30 equiv)water(5 equiv)dmso,rt9r10ooh手性小分子手性小分子7和和8的合成并參與對比反應(yīng)，但收率極差（的合成并參與對比反應(yīng)，但收率極差（0%和和5%），說明脯氨酸骨架結(jié)構(gòu)對其催化性能有重要作用），說

7、明脯氨酸骨架結(jié)構(gòu)對其催化性能有重要作用。oho2no10a:3h82% yield,96% eeohclo10b:3d82% yield,95% eeoho10c:1d72% yield,93% eeoho10d:7d78% yield,94% eeoho10e:7d69% yield,92% eeohmeoo10f:7d43% yield,90% eeclmichael反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用 針對單純使用有機(jī)小分子催化劑回收難和重復(fù)針對單純使用有機(jī)小分子催化劑回收難和重復(fù)使用率低的問題，將催化劑固載化，發(fā)展易回收可使用率低的問題，將催化劑固載化，發(fā)展易回收可重復(fù)使用的有機(jī)小分子催化劑被認(rèn)為

8、是一種很有前重復(fù)使用的有機(jī)小分子催化劑被認(rèn)為是一種很有前途的研究策略，得到了越來越多的重視。途的研究策略，得到了越來越多的重視。 tianjin university8 wang等人設(shè)計(jì)合成出了四種氯甲基樹脂固載的含有吡咯烷結(jié)構(gòu)的有機(jī)催化劑用于催化硝基苯乙烯和酮之間的michael加成反應(yīng)，均能得到較高的產(chǎn)物收率和立體選擇性。在對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)后，得出最佳反應(yīng)條件：選用催化劑46c（5mol%），以甲苯為溶劑，在室溫下（25）反應(yīng)72h。對于關(guān)注的重復(fù)使用問題，該催化劑表現(xiàn)優(yōu)秀，以硝基苯乙烯和環(huán)己酮間的michael加成反應(yīng)為例，在重復(fù)使用5次后，仍能得到較高的產(chǎn)物收率和立體選擇性(ta

9、ble 1)。ponrhn46a: r=h 46b: r=ch346c: r=c6h5ch2 46d: r=n-c6h13no2r+r1r2ocatalyst25,72hr1no2rr2omannich反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用 不對稱不對稱mannichmannich反應(yīng)也是一種用于合成含手性氮分子中反應(yīng)也是一種用于合成含手性氮分子中碳碳- -碳鍵生成的重要反應(yīng)，其最大優(yōu)點(diǎn)是可以使用未修飾的碳鍵生成的重要反應(yīng)，其最大優(yōu)點(diǎn)是可以使用未修飾的酮作為供體。酮作為供體。20002000年，年，listlist首先首先發(fā)現(xiàn)了以脯氨酸直接催化的發(fā)現(xiàn)了以脯氨酸直接催化的不對稱不對稱mannichmannic

10、h反應(yīng)，得到了一個(gè)具有手性中心的產(chǎn)物。從反應(yīng)，得到了一個(gè)具有手性中心的產(chǎn)物。從此之后，關(guān)于不對稱有機(jī)催化此之后，關(guān)于不對稱有機(jī)催化mannichmannich反應(yīng)的研究得到迅猛反應(yīng)的研究得到迅猛發(fā)展。發(fā)展。 tianjin university9 toma等人設(shè)計(jì)合成出了三種脯氨酸衍生得到的磺酰胺類化合物，以其為催化劑應(yīng)用到mannich反應(yīng)中，通過研究發(fā)現(xiàn)，在不同的溶劑和離子液體中，該類衍生物催化劑催化環(huán)酮和n-pmp-亞氨基-乙醛酸乙酯間反應(yīng)的催化活性都比單純的l-脯氨酸催化劑的催化活性高。當(dāng)選用的環(huán)酮為環(huán)己酮時(shí)，催化反應(yīng)得到的產(chǎn)物具有較高的立體選擇性（99%ee）。nhohnsroo47

11、a: r=me47b: r=no247c: r=buo+hco2etnpmpcatastlysolvent24h,r.t.ohco2etnhpmpbaylis-hillman反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用 采用聚苯乙烯固載的脯氨酸為催化劑實(shí)現(xiàn)了烷基乙烯采用聚苯乙烯固載的脯氨酸為催化劑實(shí)現(xiàn)了烷基乙烯酮和幾種取代苯甲醛間的酮和幾種取代苯甲醛間的baylis-hillmanbaylis-hillman反應(yīng)，得到較好的反應(yīng)，得到較好的反應(yīng)收率（反應(yīng)收率（up to 95%up to 95%），并實(shí)現(xiàn)了催化劑的重復(fù)使用（至），并實(shí)現(xiàn)了催化劑的重復(fù)使用（至少少5 5次）。該反應(yīng)同樣需要在咪唑存在的條件下進(jìn)行，可

12、能次）。該反應(yīng)同樣需要在咪唑存在的條件下進(jìn)行，可能的反應(yīng)機(jī)理描述如下：首先甲基乙烯酮與固載的脯氨酸形成的反應(yīng)機(jī)理描述如下：首先甲基乙烯酮與固載的脯氨酸形成了了，不飽和亞胺離子，該亞胺離子隨后受到咪唑的親核不飽和亞胺離子，該亞胺離子隨后受到咪唑的親核進(jìn)攻形成烯胺中間體，然后進(jìn)一步與醛反應(yīng)，最后除去咪唑進(jìn)攻形成烯胺中間體，然后進(jìn)一步與醛反應(yīng)，最后除去咪唑并水解得到反應(yīng)產(chǎn)物并水解得到反應(yīng)產(chǎn)物。 tianjin university10ro+oarl-proline (10 mol%)imidazole (10 mol%)dmf/h2o 9/1roarohnhcoohoo-h2oncooonnhnco

13、ooncooonnhrchonronhroohnnh+h2o其它其它反應(yīng)中的應(yīng)用反應(yīng)中的應(yīng)用 其它反應(yīng)包括還原反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)其它反應(yīng)包括還原反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等，有待進(jìn)一步研究。等，有待進(jìn)一步研究。 tianjin university11前景與展望前景與展望 脯氨酸及其衍生物作為有機(jī)小分子催化劑，在脯氨酸及其衍生物作為有機(jī)小分子催化劑，在不對稱合成中的應(yīng)用越來越多。其分子結(jié)構(gòu)簡單，不對稱合成中的應(yīng)用越來越多。其分子結(jié)構(gòu)簡單，底物適用范圍廣，需要的反應(yīng)條件也比較溫和，不底物適用范圍廣，需要的反應(yīng)條件也比較溫和，不需要嚴(yán)格的無水無氧操作，一些催化反應(yīng)甚至可以需要嚴(yán)格的無水無氧操作，一些催化反應(yīng)甚至可以在水相中進(jìn)行，許多反應(yīng)立體選擇性好，收率高且在水相中進(jìn)行，許多反應(yīng)立體選擇性好，收率高且符合原子經(jīng)濟(jì)性和綠色化學(xué)的要求，應(yīng)用前景十分符合原子經(jīng)濟(jì)性和綠色化學(xué)的要求，應(yīng)用前景十分廣闊。廣闊。 tianjin university12前景與展望前景與展望 但是目前很多研究的催化反應(yīng)還存在催化劑和但是目前很多研究的催化反應(yīng)還存在催化劑和供體用量過多，底物適用范圍不夠?qū)?，催化反?yīng)時(shí)供體用量過多，底物適用范圍不夠?qū)挘呋磻?yīng)時(shí)間長，催化劑回收使用困難，重復(fù)使用率低以及催間長，催化劑回收使用困難，重復(fù)使用率低以及催化反應(yīng)機(jī)理了解不夠深刻等缺陷。化反應(yīng)機(jī)理了解不夠深刻等缺