美國藥品GMP監(jiān)管簡介

1、美國藥品美國藥品GMP監(jiān)管簡介監(jiān)管簡介及我省藥品及我省藥品GMP現(xiàn)狀與監(jiān)管對策現(xiàn)狀與監(jiān)管對策一、境外培訓(xùn)概述二、美國藥品GMP監(jiān)管簡介三、我國藥品GMP發(fā)展歷程四、我省藥品GMP監(jiān)管現(xiàn)狀五、加強(qiáng)我省藥品GMP監(jiān)管的對策一、境外培訓(xùn)概述1、培訓(xùn)目的、培訓(xùn)目的 主要是為國外進(jìn)入我國的藥品進(jìn)行GMP現(xiàn)場檢查作準(zhǔn)備。第一階段培訓(xùn)：第一階段培訓(xùn)：國內(nèi)理論和法規(guī)培訓(xùn)（ 2007年11月），由諾華公司提供資金支持。第二階段培訓(xùn)：第二階段培訓(xùn)：國內(nèi)合資企業(yè)現(xiàn)場實習(xí)（ 2008年8月），由諾華公司提供資金支持。第三階段培訓(xùn)：第三階段培訓(xùn)：境外培訓(xùn)（2010年9月），由美國藥物研究和制造商協(xié)會（PhRMA）具體承

2、辦，全球基金項目提供資金支持。一、境外培訓(xùn)概述2、參訓(xùn)人員、參訓(xùn)人員 第一期境外培訓(xùn)班共21人，分別來自國家局、中檢所、國家局認(rèn)證中心和11個省市藥監(jiān)局，其中廣東、江蘇和江西各有兩名檢查員參加。培訓(xùn)班由國家局安監(jiān)司吳莉雅副巡視員擔(dān)任領(lǐng)隊。一、境外培訓(xùn)概述3、培訓(xùn)地點培訓(xùn)地點 本次培訓(xùn)全程在波多黎各進(jìn)行。波多黎各是美國在加勒比地區(qū)的自治領(lǐng)地，國土面積9000平方公里，人口370萬。由于實行美國管理政策，加上稅收等方面的優(yōu)惠，醫(yī)藥工業(yè)成為波多黎各的支柱產(chǎn)業(yè)，輝瑞、禮來、強(qiáng)生、默克、葛蘭素等大型跨國制藥公司在此設(shè)有60個生產(chǎn)廠。一、境外培訓(xùn)概述4、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)內(nèi)容 和美國FDA、PhRMA及其9家

3、成員企業(yè)就藥品GMP、藥品質(zhì)量管理、藥品檢查等內(nèi)容進(jìn)行了廣泛而深入的交流，聽取了各企業(yè)的專題講座，并對7家工廠進(jìn)行了實地參觀學(xué)習(xí)。 會議及講座 日期日期主題主題承辦方或參加者承辦方或參加者9 9月月2020日日首次會議首次會議FDAFDA、PhRMAPhRMA及成員企業(yè)及成員企業(yè)9 9月月2121日日Clinical suppliesClinical supplies（臨床藥品供應(yīng)）（臨床藥品供應(yīng)）BMSBMS（施貴寶）（施貴寶）9 9月月2222日日Quality systems Quality systems （質(zhì)量系統(tǒng)）（質(zhì)量系統(tǒng)）GSK GSK （葛蘭素史克）（葛蘭素史克） 9 9月月

4、2424日日Supply chain processes Supply chain processes （供應(yīng)鏈管理）（供應(yīng)鏈管理）Merck&GSK Merck&GSK （默克及葛蘭素史克）（默克及葛蘭素史克） 1010月月1 1日日Quality risk managementQuality risk management（質(zhì)量風(fēng)險管理）（質(zhì)量風(fēng)險管理） Novartis Novartis （諾華）（諾華） 1010月月6 6日日撰寫報告撰寫報告 PhRMAPhRMA及成員企業(yè)及成員企業(yè) 1010月月7 7日日總結(jié)總結(jié) FDAFDA、PhRMAPhRMA及成員企業(yè)及成員企業(yè)工廠參觀 日期日

5、期工廠工廠主題主題9月月23日日Merck（默克）（默克）API（原料藥）（原料藥）9月月27日日Amgen（安進(jìn)）（安進(jìn)）Water system（水系統(tǒng)）（水系統(tǒng)）9月月28日日Lilly（禮萊）（禮萊）API （原料藥）（原料藥）9月月29日日Pfizer（輝瑞）（輝瑞）Laboratory control（實驗室管理）（實驗室管理）9月月30日日J(rèn)anssen（強(qiáng)生）（強(qiáng)生）Solid dosage（固體制劑）（固體制劑）10月月4日日Abbott（雅陪）（雅陪）Packaging and labeling controls（包裝和貼簽）（包裝和貼簽）10月月5日日Wyeth（惠氏）（

6、惠氏）Parenteral Manufacturing（凍干制劑生產(chǎn)）（凍干制劑生產(chǎn)）二、美國藥品GMP監(jiān)管簡介（一）美國（一）美國FDA的的GMP管理管理1、GMP法律地位法律地位 屬聯(lián)邦法規(guī)。1963年美國誕生了世界第一部藥品GMP。美國聯(lián)邦政府法規(guī)共9卷，食品和藥物歸在第21大類，其中200299中包括藥品CGMPs（Current GMP)，其基礎(chǔ)法規(guī)（母法）則是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法的修正案。 （一）美國FDA的GMP管理2、CGMP制定原則制定原則（1）普遍的適用性：基本上適用于所有藥品;（2）足夠的靈活性：在根據(jù)CGMP作出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新;（3）內(nèi)容的明晰性：條款闡述

7、清楚、明確，足以使人理解規(guī)范的要求。 （一）美國FDA的GMP管理3、持續(xù)改進(jìn)、持續(xù)改進(jìn) FDA就是采用CGMP指南拉動的模式，貫徹動態(tài)管理的基本思想。 FDA制定了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發(fā)、生物藥品評價與研發(fā)、獸藥、法規(guī)、食品及實用營養(yǎng)等指南清單，促進(jìn)企業(yè)不斷進(jìn)步。 （一）美國FDA的GMP管理 CGMP指南文件的內(nèi)容通常根據(jù)以指南文件的內(nèi)容通常根據(jù)以下下3個原則來確定：個原則來確定： (1)可行性（企業(yè)可以執(zhí)行）； (2)先進(jìn)性（有助于保證藥品的安全性、保證藥品的質(zhì)量）； (3)經(jīng)濟(jì)性（具有適當(dāng)?shù)?/p>

8、性價比，即實施時，不得造成花費(fèi)過大、負(fù)擔(dān)過重、收益甚微）。 （一）美國FDA的GMP管理4、垂直領(lǐng)導(dǎo)、垂直領(lǐng)導(dǎo) FDA是衛(wèi)生及公眾服務(wù)部的下屬機(jī)構(gòu)，約1萬名工作人員。FDA主要通過五個大區(qū)對藥品進(jìn)行日常監(jiān)督管理。 FDA監(jiān)督管理辦公室（Office of Regulatory Affairs）約有3000人，對五個大區(qū)分局的管理實行垂直領(lǐng)導(dǎo)，這種組織及管理形式有助于統(tǒng)一藥品監(jiān)督管理的標(biāo)準(zhǔn)，提高工作效率。（一）美國FDA的GMP管理5、專職檢查員、專職檢查員 美國FDA的GMP檢查員全部為專職檢查員。對一些特殊情況，可聘請專家協(xié)助檢查。 對檢查員的要求：（1）藥學(xué)或化工類教育背景；（2）有藥廠工

9、作經(jīng)歷；（3）培訓(xùn)三年才可獨立開展檢查工作；（4）每年需進(jìn)行15天的繼續(xù)教育。（一）美國FDA的GMP管理6、檢查一體制、檢查一體制 各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP、GLP、GCP和藥品注冊的現(xiàn)場檢查。 新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監(jiān)督管理辦公室的專家及時溝通，由監(jiān)督管理辦公室人員帶著問題到現(xiàn)場進(jìn)行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準(zhǔn)藥品注冊申請。 （一）美國FDA的GMP管理7、社會監(jiān)督、社會監(jiān)督 GMP檢查結(jié)果全部在FDA網(wǎng)站公布，接受社會的監(jiān)督。這對企業(yè)和檢查員都起到了很好的督促作用。（二）美國制藥企業(yè)的GMP實施1、自動化控制程度

10、極高，最大程度減、自動化控制程度極高，最大程度減少人為差錯和污染少人為差錯和污染 例如物料管理的SAP系統(tǒng)、實驗室的LIMS系統(tǒng)（實驗室自動化管理系統(tǒng)）、制水空調(diào)自動監(jiān)控和報警系統(tǒng)等在這些企業(yè)都普遍采用，惠氏公司凍干粉針劑生產(chǎn)還采用電子批記錄。 （二）美國制藥企業(yè)的GMP實施2、普遍采用少品種、大規(guī)模的生產(chǎn)組織、普遍采用少品種、大規(guī)模的生產(chǎn)組織形式形式（1）原輔料來源穩(wěn)定、質(zhì)量可靠、價格經(jīng)濟(jì)；（2）生產(chǎn)組織方便，工藝可控性強(qiáng)，且易于不斷改進(jìn)；（3）質(zhì)量檢驗程序化、標(biāo)準(zhǔn)化，誤差小。（二）美國制藥企業(yè)的GMP實施3、QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）設(shè)計理念和風(fēng)險管理理念貫徹始終。 國外企業(yè)則從產(chǎn)品研發(fā)開始即

11、融入QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）設(shè)計理念，直至到臨床試驗樣品、上市藥品生產(chǎn)廠房的整體設(shè)計、建造和使用，并將風(fēng)險管理理念始終貫穿在藥品整個生命周期始末。 （二）美國制藥企業(yè)的GMP實施4、環(huán)境的控制重點在無菌制劑、環(huán)境的控制重點在無菌制劑 無菌制劑的環(huán)境控制極其嚴(yán)格，但對普通原料藥（如精烘包等關(guān)鍵環(huán)節(jié)）和口服固體制劑生產(chǎn)、倉庫取樣和備料間、微生物限度檢測實驗室（超凈工作臺背景）等區(qū)域不作潔凈級別要求。但這些區(qū)域絕不等同于一般區(qū)，企業(yè)往往稱之為“controled area”或“clean area”。三、我國GMP的發(fā)展歷程1、我國、我國GMP的沿革的沿革 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了藥品生產(chǎn)管

12、理規(guī)范（試行稿），并開始在一些制藥企業(yè)試行； 1988年，衛(wèi)生部頒布了我國第一部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行； 1992年，衛(wèi)生部頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂）； 1999年，國家局頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），1999年8月1日起施行。三、我國GMP的發(fā)展歷程 1999年底，血液制品通過藥品GMP認(rèn)證； 2000年底，粉針劑、大容量注射劑； 2002年底，小容量注射劑； 2004年7月1日起所有的藥品制劑和原料藥均必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)； 2005年底，體外診斷試劑； 2006年底，醫(yī)用氧； 2007年底，中藥飲片。2、我國、我國

13、GMP強(qiáng)制推行的進(jìn)程強(qiáng)制推行的進(jìn)程四、我省藥品GMP的現(xiàn)狀（一）我省實施GMP的成效1、按期完成了藥品、按期完成了藥品、醫(yī)用氧醫(yī)用氧和中藥飲和中藥飲片片生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)的GMP認(rèn)證。認(rèn)證。 企業(yè)的硬件條件有了質(zhì)的提高，初步建立了軟件系統(tǒng)。 2 2、藥品質(zhì)量保持平穩(wěn)，未發(fā)生源發(fā)性、藥品質(zhì)量保持平穩(wěn)，未發(fā)生源發(fā)性藥藥品安全事件品安全事件年 份200420052006200720082009合格率（%）95.2695.4793.7697.3098.3297.75省產(chǎn)藥品抽檢情況表（一）我省實施GMP的成效3 3、醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)保持高速增長、醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)保持高速增長 年份2000200120022003200

14、420052006200720082009銷售收入343941586689125150180203平均年增長率為24%（一）我省實施GMP的成效全省醫(yī)藥銷售收入完成情況表 單位：億元（一）我省實施GMP的成效4、 培養(yǎng)鍛練了一支戰(zhàn)斗力較強(qiáng)的藥品培養(yǎng)鍛練了一支戰(zhàn)斗力較強(qiáng)的藥品GMP檢查員隊伍檢查員隊伍 國家級藥品GMP檢查員從局成立初期的3人到現(xiàn)在的70人，省級檢查員64人。 這些檢查員已成為各級藥監(jiān)部門生產(chǎn)監(jiān)管的主力軍。 （二）我省實施GMP存在的問題1、違法違規(guī)生產(chǎn)藥品時有發(fā)生、違法違規(guī)生產(chǎn)藥品時有發(fā)生（1）不合格原輔材料投入生產(chǎn)（霉變藥材、假蜂蜜、未經(jīng)炮制的藥材、無批準(zhǔn)證明文件的化工原料等

15、）；（2）不按批準(zhǔn)的處方投料； （3）不按批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)；（4）不按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢出廠。（二）我省實施GMP存在的問題2、部分企業(yè)人才匱乏，員工素質(zhì)不高、部分企業(yè)人才匱乏，員工素質(zhì)不高（1）生產(chǎn)和質(zhì)量企業(yè)和部門負(fù)責(zé)人變動頻繁，未經(jīng)藥監(jiān)部門備案；（2）技術(shù)人員比例偏低，不能適應(yīng)藥品生產(chǎn)管理需要；（3）一線生產(chǎn)人員、檢驗人員、庫管人員等培訓(xùn)不到位，不能熟練掌握制藥領(lǐng)域的相關(guān)知識和技能，影響了實施GMP的穩(wěn)定性和連續(xù)性。（二）我省實施GMP存在的問題3、部分企業(yè)不按規(guī)范要求組織生產(chǎn)、部分企業(yè)不按規(guī)范要求組織生產(chǎn)（1）不開凈化空調(diào)；（2）不按規(guī)定使用純化水；（3）不按期開展再驗證工作；（4）不按規(guī)定條件貯存物料和成品；（5）不按照GMP要求定期對廠房進(jìn)行維護(hù)、 清潔、監(jiān)測。（二）我省實施GMP存在的問題4、監(jiān)管的能力和水平有待提高、監(jiān)管的能力和水平有待提高（1）監(jiān)督以現(xiàn)場檢查為主，手段單一； （2）系統(tǒng)內(nèi)各部門之間信息渠道不暢，持續(xù)性監(jiān)督的效能難以發(fā)揮；（3）部分檢查員缺乏藥品生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗，在監(jiān)管過程中容易局限于表面，難以發(fā)現(xiàn)一些實質(zhì)性的問題。五、加強(qiáng)我省藥品GMP監(jiān)管的對策1、堅定信心、堅定信心 我們即要看到藥品GMP監(jiān)管工作所取得的成績，堅定做好工作的信心；又要科學(xué)分析目前藥品GMP實施面臨的嚴(yán)峻形勢，增強(qiáng)憂患意識，增加工作的緊迫感和責(zé)任感，