濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證的風(fēng)險評估

1、濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證 風(fēng)險管理報告風(fēng)險管理報告 編號： 制定人： 林美華 制定部門：華南口服固體制劑車間 審核人： 曾祥東 審核部門：生產(chǎn)部 審核人： 謝海英 審核部門：質(zhì) 管 部 批準人： 龍超峰 項目風(fēng)險管理小組成員 序 號 姓 名職務(wù)部門 職責(zé) 分工 簽 名日期 1曾祥東4級工藝工程師生產(chǎn)部組長 2廖廣華副總工程師總工辦組員 3陳木洲副總工程師總工辦組員 4謝海英部長質(zhì)管部組員 5徐雄鷹主任生產(chǎn)部組員 6王金超副主任 口服固體制劑 車間 組員 7劉志軍副主任 口服固體制劑 車間 組員 8劉政文2級工藝工程師 口服固體制劑 車間 組員 9何莉娟2級質(zhì)量管

2、理師質(zhì)管部組員 1 0 歐陽祖次制粒工序組長 口服固體制劑 車間 組員 1 1 林美華工藝員 口服固體制劑 車間 組員 濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證質(zhì)量風(fēng)險管理報告濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證質(zhì)量風(fēng)險管理報告 一、一、 目的目的 對華南口服固體制劑車間濕法混合顆粒機的清潔過程進行評估， 確定清潔過程中的風(fēng)險點，采取相應(yīng)的措施進行控制，確保設(shè)備的清 潔效果達到要求，避免產(chǎn)品受污染或交叉污染，保障產(chǎn)品質(zhì)量。 為濕法混合顆粒機的清潔驗證提供風(fēng)險分析參考依據(jù)，確保驗證 結(jié)果的可靠性。 二、二、 范圍范圍 口服固體制劑車間制粒干燥間1、制粒干燥間5的濕法混合顆粒 機；制粒干燥間3、制粒干燥間4的高速混合

3、制粒器的清潔以及以上設(shè) 備的清潔驗證（濕法混合顆粒機清潔驗證）。 三、三、 概述概述 濕法混合顆粒機是華南口服固體制劑車間制粒工序的生產(chǎn)設(shè)備， 位于口服固體制劑車間3樓，主要用于安乃近片、去痛片、布洛芬片等 的濕法制粒。 由于濕法混合顆粒機涉及多品種的生產(chǎn)，因而應(yīng)對該設(shè)備的清潔 進行風(fēng)險評估，確定設(shè)備在清潔過程中可能存在的風(fēng)險點，并針對風(fēng) 險點采取相應(yīng)的控制措施，然后通過清潔驗證的方式確定清潔效果， 以防止藥品交叉污染，保障產(chǎn)品質(zhì)量。 由于擦拭取樣得來的樣品已經(jīng)不是單純原本產(chǎn)品標準里面的供試 品，且由于棉簽吸收等原因，檢測的結(jié)果將比實際值少，因而需對取 樣方法和檢驗方法進行評估，針對取樣和檢驗

4、過程中的風(fēng)險點采取相 應(yīng)的控制措施，以保證取樣過程和檢驗過程可靠，檢驗結(jié)果真實反映 清潔效果。 四、四、 風(fēng)險管理使用的方法和工具風(fēng)險管理使用的方法和工具 1、使用的工具： 失敗模式分析（fmea） 2、風(fēng)險優(yōu)先度rpn的定級標準 風(fēng)險主要由三個因素組成：傷害的嚴重性、風(fēng)險發(fā)生的可能性、 可識別性。 風(fēng)險優(yōu)先度rpn（風(fēng)險指數(shù)）=嚴重性可能性可識別性，風(fēng)險 指數(shù)數(shù)值越高說明該風(fēng)險的優(yōu)先度越高。 rpn16為低風(fēng)險水平，風(fēng)險可接受無需采取額外的控制措施； 16rpn24為中等風(fēng)險水平，可根據(jù)風(fēng)險的嚴重性確定是否需 采取控制措施； rpn24為高風(fēng)險水平，風(fēng)險不可接受，必須盡快采用控制措 施，通過

5、提高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水 平。 3、風(fēng)險各因素評分標準如下： 3.1、嚴重性系數(shù) 類別 嚴重性系 數(shù) 標準 無關(guān)緊要1 對產(chǎn)品有微小影響，可能會引起該批或該批某一部分的損失或者小的 返工。 微小2對產(chǎn)品有較小影響，可能會引起目前批的損失。 中等3 對產(chǎn)品有中等影響，不僅會引起當前批的損失還會影響該批次的后續(xù) 批次。 嚴重4 對產(chǎn)品有較高的影響，可能會持續(xù)一段時間并且嚴重影響產(chǎn)品的供 應(yīng)。 毀滅性5 對產(chǎn)品有嚴重的影響，可能會持續(xù)幾周、幾月，會影響到整個連續(xù)生 產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)，需較高的成本才能消除該影響。 3.2、可能性系數(shù) 類別 可能性系 數(shù) 標準 罕見1每50年可

6、能發(fā)生一次的事件；事件發(fā)生的概率接近于零。 不可能2 每5-10年可能發(fā)生一次的事件；事件發(fā)生的概率非常低，但是可以預(yù) 見。 可能3 每1-5年可能發(fā)生一次的事件；事件可能發(fā)生。 一個事件可能發(fā)生在另一個業(yè)務(wù)部門；控制措施可能被破壞。 很可能4一年發(fā)生一次或多次的事件；人們不會感到意外的事故。 幾乎肯定5事故每年發(fā)生的次數(shù)很高；事件頻頻發(fā)生；控制措施不到位。 3.3、可識別系數(shù) 類別 可識別系 數(shù) 標準 幾乎是確定 的 1目前的方法幾乎可以確切的檢測出失敗模式，有可靠的檢測方法。 可能性大2目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性大。 中等可能性3目前的方法有中等可能性可以檢測出失敗模式。 可能性

7、小4目前的方法只有極小的可能性可以檢測出失敗模式。 幾乎不可能5完全沒有有效的方法可以檢測出失敗模式。 五、五、 內(nèi)容內(nèi)容 見質(zhì)量風(fēng)險評估表。 質(zhì)量風(fēng)險評估表 編碼：sor-qa-0034-00 第一部分第一部分 啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序 1、風(fēng)險項目名稱： 濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證質(zhì)量風(fēng)險管理 2、風(fēng)險管理小組和其他資源要求 風(fēng)險管理小組 組長：曾祥東 成員：廖廣華、陳木洲、謝海英、徐雄鷹、王金超、劉志軍、劉政文、何莉娟、林美華 其它資源要求 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010版） ich q9 _ 質(zhì)量風(fēng)險管理制度 質(zhì)量風(fēng)險管理流程 計劃 計劃開始時間：2012年5月24日

8、計劃完成時間： 2012年10月8日 職責(zé)分工職責(zé)分工姓姓 名名職職 位位 編 寫林美華口服固體制劑車間工藝員 審 核曾祥東4級工藝工程師 審 核謝海英質(zhì)管部部長 批 準龍超峰質(zhì)量管理負責(zé)人 第二部分第二部分 風(fēng)險的評估與控制風(fēng)險的評估與控制 1、風(fēng)險的分析及評估 使用的方法和工具 失敗模式分析（fmea） 風(fēng)險評估見附件 1 ：濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證的風(fēng)險評估表 。 2、風(fēng)險的控制 需采取控制措施的項目、采取的措施、風(fēng)險的重新定級、是否降低至可接受標準。 （1）設(shè)備 風(fēng)險發(fā)生模式：按清潔sop操作，難清潔部位切碎刀、旋轉(zhuǎn)軸密封圈、鍋蓋側(cè)內(nèi)壁、制粒缸內(nèi) 下側(cè)面清潔不徹底。 建議采取的措施

9、：1.設(shè)備清潔sop中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟； 2.通過清潔驗證確認清潔sop的有效性。 （2）清洗 風(fēng)險發(fā)生模式：清潔劑選擇不合適。 建議采取的措施：1.使用清潔設(shè)備超聲波清洗機提高清潔效果，對清潔結(jié)果進行驗證； 2.不使用清潔劑，直接用工藝用水清潔，對清潔結(jié)果進行驗證。 風(fēng)險發(fā)生模式：清洗溶媒、溶媒溫度、溶媒用量、清洗方法、清洗次數(shù)、清洗順 序的選擇等不合適。 建議采取的措施： 1.清潔sop規(guī)定詳細的工藝參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進行驗證； 2.對清潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作。 風(fēng)險發(fā)生模式：消毒操作方式不合適。 建議采取的措施： 1.清潔sop詳細規(guī)定擦拭消毒或噴

10、霧消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 3.對清潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程； 4.對消毒效果進行驗證。 （3）取樣 風(fēng)險發(fā)生模式：供試品未能代表取樣部位所有殘留物。 建議采取的措施：取樣回收率驗證。 （4）檢測 風(fēng)險發(fā)生模式：殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理。 建議采取的措施：對殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法進行驗證。 風(fēng)險控制措施詳見附件 2 ：濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證高風(fēng)險項目建議采取的措施 。 3、實施計劃 風(fēng)險項目風(fēng)險項目具體措施具體措施計劃完成時間計劃完成時間責(zé)任人責(zé)任人 設(shè)備清潔驗證2012年9月28日林美華 設(shè)備清潔 超聲波清洗效果驗證2012年9月30

11、日林美華 取樣取樣方法驗證2012年6月10日 林美華 檢測檢驗方法驗證2012年6月10日 林美華 4、風(fēng)險評估及控制措施的審核意見 項目風(fēng)險評估小組意見： 同意風(fēng)險評估結(jié)果，無需采取控制措施， 關(guān)閉風(fēng)險 同意風(fēng)險評估結(jié)果，同意按計劃執(zhí)行控制措 施 不同意風(fēng)險評估結(jié)果，重新評估 評估小組組長： 日期： 質(zhì)管部意見： 同意風(fēng)險評估結(jié)果，無需采取控制措施， 關(guān)閉風(fēng)險 同意風(fēng)險評估結(jié)果，同意按計劃執(zhí)行控制措 施 不同意風(fēng)險評估結(jié)果，重新評估 質(zhì)管部負責(zé)人： 日期： 質(zhì)量管理負責(zé)人意見： 同意風(fēng)險評估結(jié)果，無需采取控制措施，關(guān)閉風(fēng)險 同意風(fēng)險評估結(jié)果，同意按計劃執(zhí)行控制措施，并進行風(fēng)險再評估 不同意

12、風(fēng)險評估結(jié)果，重新評估 質(zhì)量管理負責(zé)人： 日期： 第三部分第三部分 風(fēng)險控制執(zhí)行完畢后的風(fēng)險再評估風(fēng)險控制執(zhí)行完畢后的風(fēng)險再評估 1、控制措施實施后的風(fēng)險結(jié)果 各風(fēng)險點采取控制措施后風(fēng)險點的rpn值均降至可接受范圍， 有效地避免了由設(shè)備清潔帶來 的質(zhì)量風(fēng)險，防止了產(chǎn)品的交叉污染，從而保障產(chǎn)品質(zhì)量。 2、風(fēng)險再分析及評估 使用的方法和工具 失敗模式分析（fmea） 實施風(fēng)險控制方式后的風(fēng)險再評估及前后的風(fēng)險對比見附件 3 ：濕法混合顆粒機清潔和清潔 驗證高風(fēng)險項目采取措施后風(fēng)險降低。 3、實施結(jié)論： 本次風(fēng)險評估主要高風(fēng)險點存在于上述4項內(nèi)容，控制措施已通過了驗證確定可使各風(fēng)險rpn 值降低到2

13、4以下，操作人員嚴格執(zhí)行濕法混合顆粒機清潔標準操作規(guī)程、超聲波標準操作規(guī)程、取 樣和檢驗操作規(guī)程，可以保證不產(chǎn)生高的質(zhì)量風(fēng)險；所有的高風(fēng)險點在生產(chǎn)中應(yīng)作為檢查監(jiān)控的重 點，車間質(zhì)管員應(yīng)將所有中等風(fēng)險和高風(fēng)險點作為質(zhì)量控制點，在每批的生產(chǎn)中檢查記錄。 公司的管理團隊具有豐富的生產(chǎn)管理經(jīng)驗和專業(yè)技術(shù)知識，有能力控制各種偶發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險， 保證的正常生產(chǎn)，產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險是可以得到有效的控制。 項目風(fēng)險評估小組意見： 風(fēng)險接受，關(guān)閉風(fēng)險 風(fēng)險不接受，重新評估 評估小組組長： 日期： 質(zhì)管部意見： 風(fēng)險接受，關(guān)閉風(fēng)險 風(fēng)險不接受，重新評估 質(zhì)管部負責(zé)人： 日期： 是否關(guān)閉風(fēng)險管理程序是否關(guān)閉風(fēng)險管理程序

14、是 否 需重新進行風(fēng)險評估 質(zhì)量負責(zé)人： 日期： 附表1 質(zhì)量風(fēng)險管理記錄 落實計劃跟蹤記錄 序號完成情況完成時間確認人 1 完成設(shè)備清潔驗證 詳見驗證方案（編碼：_） 2 完成超聲波設(shè)備驗證 詳見清潔驗證方案（編碼：_） 3 取樣方法驗證 詳見方案（編碼：_） 4 檢驗方法驗證 詳見方案（編碼：_） 風(fēng)險管理小組組長： 日期： 附件1： 濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證的風(fēng)險評估濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證的風(fēng)險評估表表 序 號 風(fēng)險源風(fēng)險發(fā)生模式風(fēng)險可能導(dǎo)致的后果 嚴重程 度s 發(fā)生概 率o 可預(yù)知 性d rp n值 現(xiàn)在的控制措施 1設(shè)備 按清潔sop操作，難清潔部 位切碎刀、旋轉(zhuǎn)軸密封圈、

15、 鍋蓋側(cè)內(nèi)壁、制粒缸內(nèi)下側(cè) 面清潔不徹底。 清潔效果達不到要求， 微生物與殘留限度超 限. 43336 設(shè)備清潔sop中規(guī)定難清潔部位的清潔 步驟。 員工未按sop操作。 清潔效果達不到要求， 造成污染或交叉污染。 52220 加強清潔操作員工的培訓(xùn)，實行現(xiàn)場監(jiān) 督檢查。 設(shè)備使用較長時間之后，清 潔不等效。 清潔效果達不到要求， 造成污染或交叉污染。 52220周期性驗證。 清潔劑選擇不合適。 1.不能有效清潔，導(dǎo)致 殘留物超標； 2.清潔劑殘留超標； 3.清潔劑殘留量無法檢 測。 53345選擇安全度高的清潔劑。 清潔工具選擇不合適。 1.不能有效清潔； 2.不符合gmp要求，造 成二次污

16、染。 52110 1.根據(jù)設(shè)備結(jié)構(gòu)特點，選擇使用適宜的 清潔工具； 2.使用材質(zhì)符合gmp要求，清潔干凈的 清潔工具。 清潔部件拆卸不規(guī)范。不能確保清潔效果 。3216 1.設(shè)備的清潔文件中，規(guī)定設(shè)備的拆卸 要求。 2.對操作人員進行設(shè)備拆卸的培訓(xùn)和實 際操作的監(jiān)督。 清洗溶媒、溶媒溫度、溶媒 用量、清洗方法、清洗次 數(shù)、清洗順序的選擇等不合 適。 殘留物和微生物超標， 污染下批產(chǎn)品。 53345 1.清潔sop規(guī)定相關(guān)工藝參數(shù)，并對此 工藝參數(shù)進行驗證； 2.對清潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢 查清潔操作； 2清洗 沒有相應(yīng)的干燥設(shè)施，或干 燥設(shè)施性能不能有效干燥清 洗后的設(shè)備。 微生物容易

17、滋生繁殖。42216 1.采用潔凈壓縮空氣吹干清洗后的設(shè) 備； 2.采用干燥設(shè)備加熱烘干清洗后的設(shè) 序 號 風(fēng)險源風(fēng)險發(fā)生模式風(fēng)險可能導(dǎo)致的后果 嚴重程 度s 發(fā)生概 率o 可預(yù)知 性d rp n值 現(xiàn)在的控制措施 備； 3.采用干燥潔凈的抹布擦干清洗后的設(shè) 備。 消毒劑的選擇不合適。 1.不能有效消毒，導(dǎo)致 微生物超標； 2.消毒劑殘留超標； 3.消毒劑殘留量無法檢 測。 52220 1.使用易揮發(fā)無殘留的75%乙醇作為消 毒劑； 2.對微生物限度進行確認。 消毒操作方式不合適。微生物超標。53345 1.清潔sop作詳細規(guī)定擦拭消毒或噴霧 消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 2.對清

18、潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢 查操作過程； 未選擇到最難清潔的部位取 樣。 驗證結(jié)果不能反映按清 潔sop執(zhí)行后的清潔效 果。 52110 取樣盡量選取最難清潔部位，設(shè)備最差 區(qū)域。 取樣人員未按sop操作。 驗證結(jié)果不能反映按清 潔sop執(zhí)行后的清潔效 果。 52220加強取樣人員的培訓(xùn)考核。3取樣 供試品未能代表取樣部位所 有殘留物。 驗證結(jié)果不能反映按清 潔sop執(zhí)行后的清潔效 果。 53345無 殘留物檢驗方法、微生物檢 驗方法不合理。 檢驗結(jié)果合格，但是實 際設(shè)備上仍有超過限度 的殘留?；蛘叻侨藶橐?素造成的檢驗結(jié)果不合 格，實際合格。 53345無 4檢測 檢驗人員未按檢驗方法操

19、 作。 檢驗結(jié)果合格，但是實 際設(shè)備上仍有超過限度 的殘留。 51210加強檢驗人員的培訓(xùn)考核。 附件2： 濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證高風(fēng)險項目建議采取的措施濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證高風(fēng)險項目建議采取的措施 序號風(fēng)險源風(fēng)險發(fā)生模式rpn值建議采取的措施 1設(shè)備 按清潔sop操作，難清潔部位切碎刀、旋轉(zhuǎn) 軸密封圈、鍋蓋側(cè)內(nèi)壁、制粒缸內(nèi)下側(cè)面清 潔不徹底。 36 1. 設(shè)備清潔sop中規(guī)定難清潔部位的清潔步驟。 2.通過清潔驗證確認清潔sop的有效性。 2清潔劑選擇不合適。45 1.使用清潔設(shè)備超聲波清洗機提高清潔效果，對清潔結(jié)果進行驗 證； 2.不使用清潔劑，直接用工藝用水清潔，對清潔結(jié)果

20、進行驗證。 3 清洗溶媒、溶媒溫度、溶媒用量、清洗方 法、清洗次數(shù)、清洗順序的選擇等不合適。 45 1.清潔sop規(guī)定詳細的工藝參數(shù)，并對活性物質(zhì)和微生物的殘留進 行驗證； 2.對清潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查清潔操作。 4 清洗 消毒操作方式不合適。45 1.清潔sop詳細規(guī)定擦拭消毒或噴霧消毒； 2.消毒后不人工干燥，自然干燥； 3.對清潔sop進行培訓(xùn)和考核，監(jiān)督檢查操作過程； 4.對消毒效果進行驗證。 5取樣供試品未能代表取樣部位所有殘留物。45取樣回收率驗證。 6檢測殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法不合理。45對殘留物檢驗方法、微生物檢驗方法進行驗證。 附件3： 濕法混合顆粒機清潔和清潔驗證高風(fēng)險