生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論

1、生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 第二章 基本概念和理論 生態(tài)毒理學(xué) Ecotoxicology 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 1.毒物、毒性和毒作用 1.1.毒物及其分類 1.毒物(toxicant) 在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的 生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚 至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物(toxicant)。 凡是少量物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，能與機(jī)體組織發(fā)生化學(xué)和 物理化學(xué)作用，破壞正常生理功能，引起機(jī)體暫時的或永 久的病理狀態(tài)，我們就稱該物質(zhì)為毒物。在人類生活環(huán)境 中，存在的這類物質(zhì)稱為環(huán)境有害物質(zhì)。 1.毒理學(xué)基本概念 2 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 農(nóng)用化學(xué)品 工業(yè)

2、化學(xué)品 化工產(chǎn)品 藥物及醫(yī)用化學(xué)品 食品添加劑 日用化學(xué)品 各種環(huán)境污染物 生物霉菌毒素 化學(xué)致癌物 軍事毒物等 1.1.毒物及其分類 3 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 毒物發(fā)生效應(yīng)取決于機(jī)體吸收后分布全身，最后在靶 器官中達(dá)到一定劑量與該器官相互作用后，才出現(xiàn)毒 性效應(yīng)。常將這一過程劃分為三個時相： p接觸相(exposure phase) p毒物動力相(toxicologytic phase) p毒效相(toxic effect phase) 毒物 活性物質(zhì)的 有效劑量 出現(xiàn)效應(yīng) 毒物作用的三個時相 可吸 收的 毒物 毒物存在的 劑型和劑量 吸收、分布 代謝、排出 靶器官中與 受體相互作用 1

3、.1.毒物(toxicant)及其分類 4 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 毒性：一種物質(zhì)對機(jī)體造成損害的能力。物質(zhì) 有毒與無毒是相對的，任何一種化合物進(jìn)入機(jī)體， 只要達(dá)到一定劑量，均能對健康產(chǎn)生有害作用。影 響毒性的因素：劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因 素。除此之外，還要考慮到： 與機(jī)體接觸數(shù)量是決定因素。 與機(jī)體接觸的方式、途徑。 接觸時間、速率和頻率 物質(zhì)本身的化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)。 1.2.毒性(toxicity)及其分級 5 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 生物毒性 biological toxicity 生物體由于毒物的作用在毒理學(xué)上產(chǎn)生 不良癥狀的程度或狀況。屬于毒理學(xué)基本 概念。 生態(tài)毒性

4、ecotoxicity 生態(tài)系統(tǒng)由于污染物質(zhì)的作用產(chǎn)生不良 效應(yīng)的程度，屬于生態(tài)效應(yīng)的一種表現(xiàn)形 式。 6 1.2.毒性(toxicity)及其分級 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 選擇毒性選擇毒性(selective toxicity):一種化學(xué)毒物只對某種生物 產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某 一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具有毒性作用。 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于： 物種和細(xì)胞學(xué)差異： 不同生物或組織器官對化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異： 不同組織器官對化學(xué)毒物親和力的差異： 不同組織器官對化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異： 7 1.2.毒性(toxicity)及其

5、分級 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 在毒理學(xué)研究中，不同階段的試驗(yàn)可用于觀察化 學(xué)物質(zhì)的不同毒作用或毒性終點(diǎn)(end-point)。 8 1.2.毒性(toxicity)及其分級 毒性實(shí)驗(yàn)毒性實(shí)驗(yàn)毒性終點(diǎn)毒性終點(diǎn)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)毒性分級標(biāo)準(zhǔn) 急性毒性試驗(yàn)機(jī)體死亡LD50 慢性毒性試驗(yàn)生理、生化、代 謝等過程的異常 遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)基因突變、染色 體畸變、畸形、 腫瘤形成 致畸物按致畸指 數(shù)分級 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 毒性指標(biāo) 反映毒作用終點(diǎn)的觀察指標(biāo)大致可以分為兩類。 特異指標(biāo)： 出現(xiàn)與特定化學(xué)物質(zhì)之間有著明確的因果關(guān)系 常有助于中毒機(jī)制的闡明 在完成系統(tǒng)的毒理學(xué)研究之前常難以確定 無法對不同化學(xué)物

6、質(zhì)的毒性大小進(jìn)行比較 死亡指標(biāo)： 該指標(biāo)簡單、客觀、易于觀察 比較粗糙，不能反映毒作用的本質(zhì) 可作為衡量不同作用部位和作用機(jī)制的化學(xué)物質(zhì)毒性大 小的標(biāo)準(zhǔn)。特別是在急性毒性評價中，死亡是經(jīng)常使用的 主要指標(biāo)。 9 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 毒性作用(toxic effect)是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位 達(dá)到一定數(shù)量并與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。 毒性作用又稱毒效應(yīng)，是化學(xué)毒物對機(jī)體所致的不良 或有害的生物學(xué)改變，故又稱不良效應(yīng)、損傷作用、 損害作用。 毒性作用的特點(diǎn): 各種功能障礙 應(yīng)激能力下降 維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)能力降低 對于環(huán)境中的其他有害因素敏感性增高等 10 1

7、.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 化學(xué)毒物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時間和部位， 按不同方法進(jìn)行分類。 1.急性毒性與慢性毒性 急性毒性(acute toxicity) ：指機(jī)體一次接觸或24小時內(nèi)多 次接觸某一化學(xué)物所引起的毒效應(yīng)。 慢性毒性(chronic toxicity)：指機(jī)體長期接觸化學(xué)毒物所 引起的毒效應(yīng)。 11 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 化學(xué)毒物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時間和部位， 按不同方法進(jìn)行分類。 2.局部與全身作用(local effect and systemic effect) 局部作用：發(fā)生在化學(xué)毒物與機(jī)體直接接

8、觸部位處的損傷 作用。 全身作用：化學(xué)毒物吸收入血后，經(jīng)分布過程達(dá)到體內(nèi)其 他器官所引起的毒效應(yīng)。多數(shù)引起全身作用的化學(xué)毒物并 非引起所有組織器官的損害，其作用點(diǎn)往往只限于一個或 幾個組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官(target organ) 。 12 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 化學(xué)毒物的毒性作用可根據(jù)其特點(diǎn)、發(fā)生的時間和部位， 按不同方法進(jìn)行分類。 3.可逆與不可逆作用(reversible effect and irreversible effect) 可逆作用：停止接觸化學(xué)毒物后，造成的損傷可以逐漸恢 復(fù)。 不可逆作用：停止接觸化學(xué)毒物后，損傷不能恢復(fù)，甚至

9、 進(jìn)一步發(fā)展加重?；瘜W(xué)毒物的毒性作用是否可逆主要取決 于被損傷組織的再生能力。 13 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 4過敏性反應(yīng) (hypersensibility，allergy): 也稱變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)。該反應(yīng)與一般的 毒性反應(yīng)不同。首先，某些作為半抗原的化學(xué)物質(zhì)(致 敏原)與機(jī)體接觸后，與內(nèi)源性蛋白結(jié)合為抗原并激發(fā) 抗體產(chǎn)生，稱為致敏；當(dāng)再度與該化學(xué)物質(zhì)或結(jié)構(gòu)類似 物質(zhì)接觸時，引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng) 癥狀?；瘜W(xué)物質(zhì)所致的過敏性反應(yīng)在低劑量下即可發(fā)生， 難以觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系。損害表現(xiàn)多種多樣，輕者 僅有皮膚癥狀，重者可致

10、休克，甚至死亡。 14 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 5.特異體質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncratic reaction):某些人有先天 性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)毒物表現(xiàn)出異常的反 應(yīng)性。如肌肉松弛劑琥珀酰膽堿正常時可為血漿中的擬 膽堿酯酶迅速分解，故作用時間很短。 6.高敏感性(Hyper-sensibility)：指某一群體在接觸較低 劑量的特定化學(xué)毒物后，當(dāng)大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何 異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)了中毒癥狀。 7.高耐受性(Hyper-resistibility)：指接觸某一化學(xué)毒物的 群體中有少數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受 遠(yuǎn)高于其它個體所能

11、耐受的劑量。 15 1.3.毒性作用及其分類 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 危險度(risk) 也稱危險性，系指一種物質(zhì)在具體的接觸條件 下，對機(jī)體造成損害可能性的定量估計(jì)。一般根據(jù) 化學(xué)毒物對機(jī)體造成損害的能力和與機(jī)體可能接觸 的程度，以定量的概念進(jìn)行估計(jì)并用預(yù)期頻率表示。 對外來化合物的危險度進(jìn)行估計(jì)是毒理學(xué)的主 要任務(wù)之一。 1.4. 危險度(risk) 16 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 危險度估計(jì)或稱危險度評定 從定性角度闡明xenobiotics對body可能存在的 adverse effect。 以定量的概念確定body接觸xenobiotics數(shù)量與其對 機(jī)體adverse effec

12、t的相關(guān)關(guān)系。 從定性和定量概念對xenobiotics可能與人類接觸的 實(shí)際情況做出估計(jì)，包括可能接觸的人群范圍，可能 受損害的人數(shù)和程度。 對xenobiotics在實(shí)際接觸的情況下可能對人群健康 損害的程度作出估計(jì)，并用定量與概念將其表示。 17 1.4.危險度(risk) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 化學(xué)物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用既有損害作用又有 非損害作用，但其毒性的具體表現(xiàn)是損害作用。研究 損害作用并闡明作用機(jī)制是毒理學(xué)的主要任務(wù)之一。 18 1.5 損害作用與非損害作用 (一)損害作用(adverse effect) 所致的機(jī)體生物學(xué)改變是持久的，可逆或不可逆的 造成機(jī)體功能容量，

13、如進(jìn)食量、體力勞動負(fù)荷能力等 涉及解剖、生理、生化和行為等方面的指標(biāo)的改變 維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)能力下降 對額外應(yīng)激狀態(tài)的代償能力降低 對其他環(huán)境有害因素的易感性增高， 機(jī)體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命縮短 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)非損害作用(non-adverse effect) 所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時和可逆的，應(yīng) 在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi) 不造成機(jī)體形態(tài)、生長發(fā)育過程及壽命的改變 不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪?力 不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變 不引起機(jī)體對其他環(huán)境有害因素的易感性增高 19 1.5 損害作用與非損害作用 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理

14、論 化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒效應(yīng)包括肝、腎 、肺等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫抑 制、神經(jīng)行為改變、出現(xiàn)畸胎、形成腫瘤等多種 形式。效應(yīng)的范圍則從微小的生理生化正常值的 異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)，直至死亡。毒 效應(yīng)的這些性質(zhì)與強(qiáng)度的變化構(gòu)成了化學(xué)物質(zhì)的 毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)。 20 1.6. 毒效應(yīng)譜 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 化學(xué)物質(zhì)被吸收后可隨血流分布到全身各個組織器 官，但其直接發(fā)揮毒作用的部位往往只限于一個或幾個 組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官(target organ)。 機(jī)體對于化學(xué)物質(zhì)的處置過程 化學(xué)物質(zhì)本身的結(jié)構(gòu)與理化

15、性質(zhì) 組織器官的組織結(jié)構(gòu)與生理功能 代謝酶的活化狀態(tài) 化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物與生物大分子如核酸、酶、受 體、蛋白質(zhì)問相互作用的能力等都可以明顯的影響化學(xué) 物質(zhì)對于特定組織器官的毒作用 21 1.6 靶器官 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biological marker)又可 稱生物學(xué)標(biāo)記或生物標(biāo)志物，是指針對通過生物學(xué)屏 障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物、以及它 們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo) 接觸生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志三類 22 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (一)接觸生物學(xué)標(biāo)志 接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarker

16、 of exposure)是對各種組 織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物， 或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提 供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 23 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其 代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 生物學(xué)有效劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝 產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的 反應(yīng)產(chǎn)物含量。故生物效應(yīng)劑量標(biāo)志的使用有助 于準(zhǔn)確的建立劑量-反應(yīng)關(guān)系。 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 內(nèi)部劑量標(biāo)志物舉例 標(biāo)志物暴露生物學(xué)介質(zhì) Cotinine香煙中的尼古丁 體液 鉛環(huán)境中的鉛體液及組織(如頭發(fā)、指甲、牙齒) 4-A*TNT體液（

17、血液、尿液） DDEDDT脂肪組織 黃曲霉毒素 食物中的黃曲毒 霉素 體液 致突變實(shí)驗(yàn) 化學(xué)性致突變物 體液 * 4-氨基-2,6-二硝基甲苯 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 生物學(xué)有效劑量標(biāo)志物舉例 標(biāo)志物暴露生物學(xué)介質(zhì) DNA加合物苯并芘組織、白細(xì)胞 蛋白質(zhì)加合物 環(huán)氧乙烷，TNT紅細(xì)胞 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)是指可以 測出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異?；?病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量 的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng) 的信息。 26 1.7 生物學(xué)標(biāo)

18、志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論27 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn) 生的改變。 結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué) 改變 疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相 關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。 (二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 生物學(xué)反應(yīng)標(biāo)志物舉例 標(biāo)志物暴露生物學(xué)介質(zhì) 染色體致突性化學(xué)物質(zhì) 斷裂白細(xì)胞 姊妹染色單體變換白細(xì)胞 微核粘膜 點(diǎn)突變致突性化學(xué)物質(zhì) 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶白細(xì)胞 胸苷激酶白細(xì)胞 癌基因活化化學(xué)致癌物組織 原卟啉升高鉛紅細(xì)胞 乙酰

19、膽鹼脂酶活性降低有機(jī)磷殺蟲劑血漿 (二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 某些疾病的亞臨床期標(biāo)志物 標(biāo)志物疾病 血清胎兒蛋白肝癌、胃腸疾病、胎兒 神經(jīng)管缺陷 癌胚胎抗原胃腸癌、其它胃腸疾病 腫瘤相關(guān)抗原多種癌癥 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶心肌梗塞 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (三)易惑性生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)是反映機(jī)體對化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感 程度的指標(biāo)。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同 的化學(xué)物質(zhì)在不同個體中引起的毒效應(yīng)常有很大差 異，這種差異的產(chǎn)生是多種因素綜合作用的結(jié)果， 其中遺傳因素起到了十分

20、重要的作用。 易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與 監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對性的 預(yù)防。 30 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 易感性標(biāo)志物舉例 標(biāo)志物暴露疾病 1抗胰蛋白酶吸煙肺氣腫 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶芳香胺膀胱癌 芳香烴羥化酶吸煙肺癌 (三)易惑性生物學(xué)標(biāo)志 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 生物學(xué)標(biāo)志的研究與應(yīng)用可準(zhǔn)確判斷機(jī)體 接觸化學(xué)物質(zhì)的實(shí)際水平，有利于早期發(fā)現(xiàn)特 異性損害并進(jìn)行防治，對于闡明毒作用機(jī)制、 建立劑量-反應(yīng)關(guān)系、進(jìn)行毒理學(xué)資料的物種間 外推具有重要意義，是闡明毒物接觸與健康損 害之間關(guān)系的有力手段。 32 1.7 生物學(xué)標(biāo)志 生

21、態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 2.1 劑量(dose) 機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的 量(外劑量)， 化學(xué)物質(zhì)被吸收入血的量(內(nèi)劑量)或到達(dá)靶器官并與 其相互作用的量(靶劑量、生物有效劑量)。 雖然靶劑量直接決定了化學(xué)物質(zhì)所致機(jī)體損傷的性質(zhì) 與強(qiáng)度，但由于檢測比較復(fù)雜，故毒理學(xué)中的劑量通 常是指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或給予機(jī)體化學(xué)物質(zhì)的 量，單位為mgkg體重、mgcm2皮膚等。 33 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 2.2 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 反應(yīng)(response)指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生 物學(xué)改變 計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別,可以某種測量數(shù)值表示 。這

22、類效應(yīng)稱為量反應(yīng)(graded response)。用于表示化 學(xué)物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化 計(jì)數(shù)資料，沒有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示， 而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡 或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)(quantal response)。用于表示化學(xué)物質(zhì)在群體中引起的某種毒效 應(yīng)的發(fā)生比例。 34 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 效應(yīng)和反應(yīng)效應(yīng)和反應(yīng) l 效應(yīng) (effect) 表示接觸一定劑量的環(huán)境污染物后，引起的機(jī)體生物 學(xué)變化。分為量效應(yīng)和質(zhì)效應(yīng) l 反應(yīng) (response) 表示接觸一定劑量的環(huán)境污染物后，產(chǎn)生生物學(xué)變化 （效

23、應(yīng)）的個體在接觸群體中所占的比例。一般以百分比 （%）表示。如陽性率、死亡率、發(fā)病率等。 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 l 劑量-效應(yīng)關(guān)系 (Dose-effect relationship) 接觸劑量與個體或 群體中產(chǎn)生生物學(xué)變 化強(qiáng)度之間的關(guān)系。 l 劑量-反應(yīng)關(guān)系 (Dose-response relationship) 接觸劑量與接觸群 體中產(chǎn)生效應(yīng)發(fā)生率 之間的關(guān)系。 劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 2.3 劑量一量反應(yīng)關(guān)系和劑量一質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 劑量一量反應(yīng)關(guān)系(graded dose-response relationship)表示化

24、學(xué) 物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。如空氣中的 CO濃度增加導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高，血液中鉛 濃度增加引起ALAD的活性相應(yīng)下降，都是表示劑量一量反應(yīng)關(guān)系 的實(shí)例。 劑量一質(zhì)反應(yīng)關(guān)系(quantal dose-response relationship)表示化 學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。如在急性 吸人毒性實(shí)驗(yàn)中，隨著苯的濃度增高，各試驗(yàn)組的小鼠死亡率也 相應(yīng)增高，表明存在劑量一質(zhì)反應(yīng)關(guān)系。 37 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 2.4 劑量-反應(yīng)曲線 (一)劑量-反應(yīng)曲線的形式 劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)

25、強(qiáng)度的 計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐 標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線。常見的劑量反應(yīng)曲線 有以下幾種形式： 1.直線型： 2.拋物線型 3.S形曲線 死亡率（概率單位）死亡率（概率單位） 效應(yīng)強(qiáng)度和反應(yīng)率效應(yīng)強(qiáng)度和反應(yīng)率 (a b c) 劑量劑量 a b c 50% (d) 對數(shù)劑量對數(shù)劑量 (e) 對數(shù)劑量對數(shù)劑量 死亡率（死亡率（%） 38 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換 為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計(jì)算LD50等重要的毒 理學(xué)參數(shù)并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為 直線。當(dāng)把縱坐標(biāo)的標(biāo)識單位反應(yīng)率改為反應(yīng)頻率時，

26、對稱S形曲線轉(zhuǎn)換為高斯曲線在該分布曲線下，如把使 一半受試個體出現(xiàn)反應(yīng)的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此 為準(zhǔn)劃分若干個標(biāo)準(zhǔn)差，則在其兩側(cè)1個、2個或3個標(biāo) 準(zhǔn)差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3、95.5和 99.7。將各標(biāo)準(zhǔn)差的數(shù)值均加上5(-3+3變?yōu)?8) 即為概率單位。概率單位與反應(yīng)率之間的對應(yīng)關(guān)系見表 2-1。當(dāng)縱坐標(biāo)標(biāo)識單位用概率單位表示時，對稱形曲 線即轉(zhuǎn)換為直線。 39 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 2.5 時間-劑量-反應(yīng)關(guān)系 時間-劑量-反應(yīng)關(guān)系（time-dose-response relationship，TDRR）是用時間生物學(xué)的方法來闡明化學(xué) 毒

27、物對于機(jī)體的影響。因?yàn)闄C(jī)體對于化學(xué)毒物具有處理能 力，即生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的能力。在此過程中，化學(xué)毒 物的數(shù)量始終隨時間的進(jìn)程而發(fā)生變化。這種時-量之間的 密切關(guān)系可以直接影響到毒性作用的性質(zhì)、強(qiáng)度以及發(fā)生 時間，從而決定了化學(xué)毒物的毒性特點(diǎn)。從另一方面看， 化學(xué)毒物與機(jī)體的接觸時間長短也直接影響其毒性作用。 在一般情況下，連續(xù)接觸所需的劑量要遠(yuǎn)小于間斷接觸所 需的劑量；而在接觸劑量相同的情況下，連續(xù)接觸所致的 損害強(qiáng)度要遠(yuǎn)大于間斷接觸時的強(qiáng)度。 40 2. 劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 致死劑量 閾劑量 最大無作用劑量 毒作用帶 當(dāng)受試物質(zhì)存在于空氣或水中時，上述 各 指

28、標(biāo) 中 的 劑 量 改 稱 為 濃 度 (concentration)。 41 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 3.1 致死劑量(lethal dose) (一)絕對致死劑量 絕對致死劑量(absolute lethal dose，LDl00)是指化 學(xué)物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度 。如再降低劑量，就有存活者。但由于個體差異的存在 ，受試群體中總是有少數(shù)高耐受性或高敏感性的個體， 故LD100常有很大的波動性。 (二)最小致死劑量 最小致死劑量(minimal lethal dose，MLD或LD01)指 化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量。

29、從理論上講，低于此劑量即不能引起死亡。 42 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (三)最大耐受劑量 最大耐受劑量(maximal tolerance dose，MTD或LD0) 指化學(xué)物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。若高于 該劑量即可出現(xiàn)死亡。與LDl00的情況相似，LD0也受個體 差異的影響，存在很大的波動性。 (四)半數(shù)致死劑量 半數(shù)致死劑量(median lethal dose，LD50)指化學(xué)物 質(zhì)引起一半受試對象出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中 量。LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小最重要的參數(shù)，也 是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；瘜W(xué)物 質(zhì)的急性

30、毒性越大，其LD50的數(shù)值越小。 43 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 LD50是一個生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。對于同 一種化學(xué)物質(zhì)，不同種屬的動物敏感性不同,接觸途徑 不同也可影響 LD50的值。因此，在表示LD50時，必須 注明動物種屬和接觸途徑。對于某些化學(xué)物質(zhì)，同種 不同性別的動物敏感性不同，還應(yīng)標(biāo)明不同性別動物 的LD50。此外，實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、喂飼條件、染毒時間、 受試物濃度、溶劑性質(zhì)、實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)的熟練程度 等均可對LD50產(chǎn)生影響。在計(jì)算LD50時，還要求出95 可信限，以LD501.96來表示誤差范圍。 44 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和

31、理論 此外，在環(huán)境毒理學(xué)中，常用半數(shù)耐受量(Median Tolerance Limit, MLT)來表示一種環(huán)境污染物對水生生物的 急性毒性，是指水中污染物一群水生生物在一定時間內(nèi)引起 50%受試水生生物出現(xiàn)死亡的濃度。單位為mgL，一般用 TLM48為若干mgL表示，是在這一濃度下，經(jīng)48h 50%的魚 可以耐受，也就是50%死亡。由于不同水生生物對于同一化 學(xué)毒物的耐受能力有所差異，故表示TLM時除注明觀察時間 外，還應(yīng)注明水生生物的物種。例如；TLM45鯉魚45，就是 在45mgL濃度下，經(jīng)48h 50%鯉魚可以耐受。 45 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 3.2

32、閾劑量和最大無作用劑量 (一)閾劑量 閾劑量(threshold dose)指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中 的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑 量，又稱為最小有作用劑量(minimal effect level，MEL) 。分為急性和慢性兩種： 急性閾劑量(acute threshold dose，Limac)為與化學(xué) 物質(zhì)一次接觸所得； 慢性閾劑量(chronic threshold dose，Limch)則為長 期反復(fù)多次接觸所得。 在毒理學(xué)試驗(yàn)中獲得的類似參數(shù)是觀察到損害作用 的最低劑量(lowest observed adverse effect level， LOAEL)。

33、46 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)最大無作用劑量 最大無作用劑量(maximal no-effect dose，ED0) 指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸， 用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何 損害作用的最高劑量。與閾劑量一樣，最大無作用劑 量也不能通過試驗(yàn)獲得。毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的是未 觀察到損害作用的劑量(no-observed adverse effect level，NOAEL)。NOAEL是毒理學(xué)的一個重要參數(shù)， 在制訂化學(xué)物質(zhì)的安全限值時起著重要作用。 47 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 3.3 毒作用帶

34、毒作用帶(toxic effect zone)是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和 毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一，分為急性毒作用帶與慢性 毒作用帶。 (一)急性毒作用帶 急性毒作用帶(acute toxic effect zone，Zac)為半數(shù) 致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac= LD50 Limac Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急 性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則 說明引起死亡的危險性小。 48 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)慢性毒作用帶 慢性毒作用帶(chronic toxic effect zone，Zch) 為急性閾劑量與慢性閾劑量的

35、比值，表示為： Zch=LimacLimch Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍 大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間 發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性 中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危 險性小。 49 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 3.4 安全限值 安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，是對各種環(huán)境介質(zhì)(空氣、 土壤、水、食品等)中的化學(xué)、物理和生物有害因素 規(guī)定的限量要求。它是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要 組成部分，是政府管理部門對人類生活和生產(chǎn)環(huán)境 實(shí)施衛(wèi)生監(jiān)督和管理的依據(jù)，是提出防治要求、評 價改進(jìn)措施和效果的準(zhǔn)則，對于保護(hù)人民健康和保

36、 障環(huán)境質(zhì)量具有重要意義。 50 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (一)每日容許攝入量 每日容許攝入量(acceptable daily intake，ADI) 指允許正常成人每日由外環(huán)境攝人體內(nèi)的特定化學(xué) 物質(zhì)的總量。在此劑量下，終生每日攝入該化學(xué)物 質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害， 單位用mg(kg bw)表示。 51 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (二)最高容許濃度 在勞動環(huán)境中，最高容許濃度(maximum allowable concentration，MAC)是指車間內(nèi)工人 工作地點(diǎn)的空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不可超越的濃度 。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引 起任何急性或慢性的職業(yè)危害。在生活環(huán)境中， MAC是指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃 度的限量標(biāo)準(zhǔn)。 52 第三節(jié) 表示毒性常用指標(biāo) 生態(tài)毒理學(xué)基本概念和理論 (三)閾限值 閾限值(threshold limit value，TLV)為美國政 府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空 氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限