包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例

1、包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析主要內(nèi)容一、前言二、包裝變更研究的總體思路三、包裝變更的風險評估及技術(shù)要求四、存在的主要問題及案例分析五、結(jié)語一、前言包裝的作用及其應具備的特性包裝材料選擇和變更的原則及關注點包裝的作用及其應具備的特性 容納和保護活性物質(zhì)或制劑 直接包裝和次級包裝 次級包裝用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護 包裝須適用于其預期的臨床用途，并應具備：保護作用、相容性、安全性與功能性包裝材料選擇和變更的原則及關注點 包裝材料選擇和變更的原則 應圍繞包裝應具備的特性 為活性物質(zhì)或制劑提供保護，盡量避免外界因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（光照、氧氣、水蒸氣、微生物污染等） 與活性物質(zhì)或制劑具有良

2、好的相容性（即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性要求；也不能造成包裝材料性能的破壞） 符合產(chǎn)品本身能達到的無菌保證水平的要求 包裝材料符合安全性要求 重點關注穩(wěn)定性、無菌保證水平、相容性和安全性二、包裝變更研究的總體思路圍繞變更研究的目的證明變更的包裝是合理的變更包裝能對保證產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或該作用至少不降低藥品與包裝材料具有良好的相容性變更包裝未降低無菌藥品本身能達到的無菌保證水平 歐盟滅菌方法選擇決策樹（1999年8月）應根據(jù)特定處方選擇最佳滅菌方法，然后再選擇包裝材料變更的包裝材料/容器符合藥用要求，并獲得包裝材料和容器注冊證，同時還應符合安全性要求包

3、裝變更研究的邏輯過程應明確變更的理由及變更可能引入的風險針對變更可能引入的風險設計相應的試驗進行研究 變更包裝是否會對產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響（包裝保護作用、浸出物對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的影響） 變更包裝是否會降低最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平（由材料耐熱性導致的產(chǎn)品無菌保證水平的降低，包裝材料與產(chǎn)品本身能達到的無菌保證水平的匹配性） 變更包裝是否會引入可能引發(fā)安全性的浸出物 （包裝材料中的添加物及降解物遷移至藥品中的安全性） 變更材料本身的安全性是否符合要求對研究結(jié)果進行分析總結(jié)，證明變更未對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負面影響，變更是合理的將變更研究的過程及結(jié)果在申報資料中完整呈現(xiàn)包

4、裝變更研究的主要內(nèi)容：對擬變更的包裝材料配方中的成分進行毒性評估必要時進行生物反應性試驗（參照USP，V類）進行穩(wěn)定性研究 證明包裝的保護作用，并對產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響 影響因素、加速試驗和長期試驗進行無菌工藝研究（最終滅菌的無菌制劑） 證明包裝材料可以耐受產(chǎn)品本身能達到的無菌包裝水平的滅菌工藝條件 過度殺滅法或殘存概率法進行藥品與包裝材料/容器的相容性研究 證明包裝材料不會引入引發(fā)安全性的浸出物及其對藥物的吸附不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量和有效性相容性是藥品包裝必須具備的特性之一相容性研究是證明包裝材料/容器與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風險的過程 相

5、容性研究包括二個方面包裝對藥品的影響 藥品對包裝的影響包裝對藥品的影響提取試驗 （發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物、驗證材料的配方和工藝）遷移試驗 （監(jiān)測從包裝容器中遷移至制劑中浸出物的種類及水平）吸附試驗 （監(jiān)測活性成分或功能性輔料吸附或浸入至材料中的量）安全性評估 （評估有效期內(nèi)制劑中浸出物水平的安全性）藥品對包裝的影響藥品腐蝕包裝材料造成材料性能破壞等 通常除藥品對包裝材料產(chǎn)生影響并導致其性能破壞需要更換包裝材料的情況外，相容性研究主要是針對包裝對藥品的影響進行遷移試驗、吸附試驗可以和穩(wěn)定性試驗一同設計三、包裝變更的風險評估及技術(shù)要求（一）包裝變更的風險評估（一）包裝變更的風險評估（風險來源、風險

6、高低）制劑的特點、材料的特性給藥途徑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性、類變更包裝變更風險評估的考慮要點制劑的特點液體制劑/半固體制劑/固體制劑無菌制劑/非無菌制劑無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法/殘存概率法）材料的特性玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃）塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜）橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠）金屬（鋁管、鋁箔）給藥途徑吸入制劑/注射劑/眼用制劑/口服制劑/外用制劑包裝材料/容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風險分級表不同給藥途徑劑型的風險程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑注射液及注射用混懸液無菌粉

7、針劑及注射用粉針吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑、膠囊等固體制劑高風險制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，因其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬類變更（二）變更的技術(shù)要求（二）變更的技術(shù)要求核心證明變更包裝材料/容器是合理的或是可接受的根據(jù)制劑的特點、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度設計并進行一系列試驗，包括穩(wěn)

8、定性試驗、包裝容器密封性和完整性試驗、滅菌條件試驗、相容性試驗（提取試驗、遷移試驗、吸附試驗）等對試驗結(jié)果進行評估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護性）、無菌保證水平（材料適應性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性）證明擬變更的包裝材料/容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風險證明變更的包裝對藥品具有保護作用產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達到的無菌保證水平相適應產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（F012），包裝材料也能適應過度殺滅的工藝條件證明變更的包裝與藥品的相容性良好包裝材料對活

9、性成分或功能性輔料的吸附不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量包裝材料中成分的溶出不會導致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的pH值變化有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求（根據(jù)浸出物的PDE、臨床最大用量，進行安全性評估）四、存在的主要問題及案例分析包裝變更的原因包裝的變更事項變更研究中存在的主要問題案例分析包裝變更的原因包裝變更的原因根據(jù)國家相關要求進行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞）貯存過程中出現(xiàn)需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等）降低包裝成本提高運輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋）更換生產(chǎn)設備包裝的變更事項包裝的變更事項變更包裝

10、材料/容器的生產(chǎn)廠或供應商變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包裝材料的類型、容器的大小和形狀）增加包裝系統(tǒng)組件表面復膜變更包裝系統(tǒng)中的附屬物變更次級包裝（增加額外保護）變更研究中存在的主要問題變更研究中存在的主要問題變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點）對變更的風險分析評估不足，相應的研究設計不全面（如，未進行藥品與包裝材料/容器的相容性研究）研究結(jié)果不能反映變更的合理性（關鍵研究缺失或不規(guī)范，如，未進行相容性研究或研究不規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合理性）未對研究結(jié)果進行分析評估或缺乏支持性依據(jù)（僅給出研究數(shù)據(jù)，未對結(jié)果進行分析及安全性評估；或說明其研究結(jié)果證明變更是合

11、理性，卻無相關支持性依據(jù)）變更理由不合理變更理由不合理因更換生產(chǎn)設備，所有該劑型品種均變更包裝 原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝 該品種原采用的滅菌工藝條件121/15分鐘（F012） 變更塑料瓶后變更滅菌工藝條件為115/40分鐘 由過度殺滅法降低至殘存概率法 其說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝未考慮產(chǎn)品自身能達到的無菌保證水平-變更不合理變更風險分析評估不足，研究設計不全面變更風險分析評估不足，研究設計不全面案例：中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24） 250ml含25g（大豆油），25g（中鏈甘油三酸酯）， 3g（卵磷脂），6.25g（甘油）包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加

12、氯化丁基膠塞變更申請：將氯化丁基膠塞變更為溴化丁基膠塞研究內(nèi)容：變更前后樣品進行了全面的質(zhì)量對比研究 變更后三批樣品（倒置方式）進行6個月加速和6個月長期穩(wěn)定性試驗，考察的質(zhì)量指標全面合理 處方工藝未變，滅菌條件117/30min，F(xiàn)012存在問題：未進行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究評價：該品為注射劑，屬高風險制劑；且為油性溶液，與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大未進行相容性研究，支持其變更的關鍵性研究缺失處理：應根據(jù)溴化丁基膠塞所含組分及添加劑情況，建立靈敏、可行的檢測方法，進行制劑與溴化丁基膠塞的相容性研究；可對容器導致加速或長期試驗樣品進行浸出物檢測，并對浸出物水平的安全性進行評估，同

13、時應有支持浸出物安全性的依據(jù)未對研究結(jié)果進行分析評估或缺乏支持性依據(jù)未對研究結(jié)果進行分析評估或缺乏支持性依據(jù)案例：XXX氯化鈉注射液包裝：鈉鈣玻璃輸液瓶加氯化丁基膠塞變更申請：擬變更為三層共擠輸液用膜制袋包裝研究內(nèi)容：變更前后樣品進行了全面的質(zhì)量對比研究 變更后三批樣品進行了6個月加速和6個月長期穩(wěn)定性試驗，考察的質(zhì)量指標全面合理（失水率） 列表匯總了擬變更包裝三層共擠輸液膜、聚丙烯組合蓋和聚丙烯接口的組成及添加劑，進行了藥品與變更包裝的相容性研究 處方工藝未變，滅菌條件121/12min，F(xiàn)012遷移試驗添加劑檢出量遷移試驗添加劑檢出量添加劑遷移試驗檢出濃度（g/ml）Irganox 101

14、00.02Irgafos 1680.1Irganox 13300.02Irganox 10760.1Irgafos P-EPQ0.02存在問題：僅羅列了浸出物的檢出濃度，未對結(jié)果進行分析及安全性評估評價：進行了變更包裝的保護性、滅菌工藝研究與驗證、包裝密封完整性試驗，匯總了遷移試驗制劑中浸出物的種類及水平，但未對結(jié)果進行分析及安全性評估處理：應根據(jù)浸出物實測數(shù)據(jù)，結(jié)合該藥臨床最大用量，計算人每日最大攝入量；并與各浸出物人每日允許暴露量（PDE）進行比較，說明變更包裝引入的浸出物水平是否符合安全性要求因固體制劑與包裝發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮進行相容性研究；該類制劑變更包裝重點關注

15、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性應不降低，變更包裝對光照的保護作用，以及對氧氣、水蒸氣、微生物等的隔絕密封作用對高風險制劑，如吸入制劑（氣霧劑，吸入溶液劑、混懸劑，噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等，因包裝與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，故變更包裝除應進行包裝保護性、與工藝適應性研究外，還應進行與藥品的相容性研究相容性研究的六個步驟：1.確定直接接觸藥品的包裝組件2.了解包裝組件材料的組成及生產(chǎn)工藝3.分別對包裝組件材料進行提取研究4.進行藥品與包裝容器的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗5.對制劑的浸出物水平進行安全性評估6.對藥品與包裝容器的相容性研究結(jié)果進行總結(jié)

16、相容性研究的內(nèi)容：了解包裝容器組件材料的組成及生產(chǎn)工藝（根據(jù)材料配方及工藝信息，評估、判斷材料是否符合安全性要求，并預測可提取物和浸出物）進行藥品與包裝容器的相容性研究，包括材料的提取試驗、包裝容器的遷移試驗和吸附試驗建立可提取物和浸出物測定方法并進行方法學驗證對相容性研究結(jié)果進行分析及安全性評估根據(jù)材料配方及工藝信息，評估、判斷材料的安全性材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加成分的安全性材料的生物安全性-生物反應性試驗及結(jié)果判斷可參照美國藥典（USPV類）方法歐洲藥典（EP）收載了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加劑，包括分子結(jié)構(gòu)，化學名稱、最低限量和測定方法企業(yè)可參考USP和EP，并

17、根據(jù)對材料配方中成分毒性的認知，確定是否選擇使用該包裝材料（材料選擇早期安全性評估）提醒提醒：獲得詳細的材料組成及工藝信息是非常重要的藥品生產(chǎn)企業(yè)應與包裝容器及材料生產(chǎn)商保持密切的聯(lián)系及有效的溝通，以獲得組件材料的配方及工藝信息理想狀態(tài)：材料生產(chǎn)商與藥品生產(chǎn)企業(yè)在協(xié)議下分享材料的配方及生產(chǎn)工藝，包括材料的成分、添加物質(zhì)及對相對含量、工藝流程等否則：基于不準確信息的判斷可能造成研究資源的浪費藥品與包裝容器相容性研究試驗包括：提取試驗（針對包裝組件材料，獲得可提取物信息）發(fā)現(xiàn)并量化潛在的浸出物，驗證材料的配方及工藝遷移試驗（針對包裝容器，獲得浸出物信息）監(jiān)測從包裝容器中遷移進入制劑中的物質(zhì)及水平通

18、過加速或長期穩(wěn)定性試驗（注意制劑應與包裝組件材料充分接觸）增加相應的檢測目標化合物吸附試驗（針對包裝容器）活性成分和/或功能性輔料是否會被材料吸附或浸入材料而導致制劑質(zhì)量改變加速和長期穩(wěn)定性試驗，監(jiān)測活性成分及輔料的含量提取試驗：材料樣品的前處理（洗凈、剪成0.5cm2cm條狀）提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似）提取條件的確定（盡可能多地提取出材料中的可提取物；但應注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況）建立靈敏、專屬的分析方法（針對材料配方組成及工藝添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機技術(shù)等，重點考察方法的靈敏度和專屬性）匯總可提取

19、物信息并進行分析（預測浸出物）（單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等）提取溶劑的pH、極性及離子強度等與制劑相同或相似 通常選擇注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH3.5緩沖液、pH8.0緩沖液、10%或15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑HFA與乙醇共溶物）根據(jù)制劑臨床用法計算提取材料與提取溶劑的配比（表面積/重量與提取溶劑的比例）通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當提高加熱溫度或延長加熱時間遷移試驗：試驗條件：同加速和長期穩(wěn)定性試驗樣品放置：制劑與包裝容器組件充分接觸（正置/倒置）考察時間點：至少包括穩(wěn)定性試驗的起始點和終點，中間時間點可適當調(diào)整考察項目：根據(jù)可提取

20、物信息設定潛在的目標浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應生產(chǎn)的新的物質(zhì)建立靈敏、專屬、準確的分析方法（針對浸出物：通常常用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及聯(lián)機技術(shù)等，需進行全面的方法學驗證）匯總浸出物信息并進行安全性評估（列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等）如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中 半透性材料包裝均應進行外層油墨或粘合劑不會遷移入藥品中的研究吸附試驗：

21、試驗條件：同加速和長期穩(wěn)定性試驗，吸附試驗與穩(wěn)定性試驗同時進行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說明吸附情況）樣品放置：同遷移試驗考察時間點：同加速和長期穩(wěn)定性試驗考察項目：同穩(wěn)定性試驗，增加功能性輔料含量測定分析方法：同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測定方法并進行驗證空白試驗（必要時）：選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯等惰性容器作對照進行平行試驗消除干擾（正常消耗量）結(jié)果分析：評估吸附對制劑質(zhì)量的影響相容性試驗安全性評估：提取試驗獲得的可提取物信息，主要用于預測浸出物及指導后續(xù)的遷移試驗；遷移試驗獲得的浸出物結(jié)果才是進行相容性研究安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù)根據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計算出人

22、每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（PDE）進行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論人每日允許暴露量（PDE）由文獻、毒性數(shù)據(jù)庫獲得浸出物的PDE通過進行相應的安全性試驗獲得浸出物的PDE由文獻、毒性數(shù)據(jù)庫無法獲得浸出物的PDE，且又未進行相應的安全性試驗時，可采用安全性閾值（SCT）進行安全性評估（不同給藥途徑的SCT不同）安全性閾值（SCT）：當浸出物水平低于這個值時，即使具有致癌性，其對安全性的影響也可以忽略不計歐洲藥品局（EMA）和美國FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（TTC）為1.5g/日美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學會（PQRI）推薦吸入制劑的SCT為0.15g/

23、日，注射劑的SCT為1.5g/日案例分析1.XXX氯化鈉注射液（250mL）變更申請：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋-拉環(huán)式）變更風險分析：n變更的包裝材料配方中成分的安全性是否符合要求？大容量注射液，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115/35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋等是否可以滿足相應的滅菌工藝要求，且工藝參數(shù)不變？n三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護作用？n三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑及添加劑，其是否會遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風險；主

24、藥是否被材料吸附，并對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？n 變更研究：n明細包裝組件材料配方，進行材料使用安全性早期評估n 變更包裝滅菌工藝驗證、容器密封完整性驗證n 相容性研究（遷移試驗、吸附試驗、安全性評估）n 穩(wěn)定性試驗（低濕條件下失水率）三層共擠輸液膜袋塑料輸液容器聚丙烯接口塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋（拉環(huán)式）抗氧劑1076抗氧劑1010抗氧劑1010抗氧劑1010水合鋁酸碳酸鎂水合鋁酸碳酸鎂抗氧劑330（1330）酚類抗氧劑酚類抗氧劑抗氧劑168抗氧劑P-EPQ水合鋁酸碳酸鎂三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合EP規(guī)定；

25、每種樹脂中添加抗氧劑種類不超過3種，總量不超過0.3%三層共擠輸液用膜質(zhì)量標準顯示其適應性試驗溫度為121/15min，組合蓋和接口為121/30min；本品滅菌條件為115/35min，變更包裝可耐受該滅菌條件 進行了全面的滅菌工藝驗證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗半透性容器的保護作用（水蒸氣密封性）批號失水百分率（%）1月2月3月6月101209010.080.100.130060.090.120090.100.120.19變更包裝三批樣品在加速試驗條件下水蒸氣透過量表明三層共擠輸液膜袋具有較好的水蒸氣密封性表明三層共擠輸液膜袋具有較好的水蒸氣密封性相容性研究1.遷移試驗 加速、長期穩(wěn)定性試驗樣品 針對材料配方中的添加物，選擇HPLC、GC-MS和ICP法，進行了全面的方法學驗證，包括專屬性、線性、精密度、回收率、最低檢測限和最低定量限 檢測結(jié)果列表，進行安全性評估2.