藥物性肝病課件

1、藥物性肝病藥物性肝病 定義 藥物性肝病(DILD): Drug Induced Liver (DILD): Drug Induced Liver Disease,Disease,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損 害，叫做藥物性肝病，是目前的常見疾病害，叫做藥物性肝病，是目前的常見疾病 近年來近年來 ，隨著藥物種類的不斷增加，藥物性，隨著藥物種類的不斷增加，藥物性 肝病的發(fā)生率日趨上升肝病的發(fā)生率日趨上升 因黃疸而住院病人中因黃疸而住院病人中2%2%一一5%5%時由藥物性肝病所時由藥物性肝病所 致致 1 病因、發(fā)病機理、病理 目前至少有目前至少有600600多種藥

2、物可引起不同程度的肝多種藥物可引起不同程度的肝 損害損害 引起肝損的藥物分類引起肝損的藥物分類 抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥32.7% 中草藥中草藥23.4% 抗抗腫瘤藥腫瘤藥 10.9% 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥9.0% 抗霉菌藥抗霉菌藥6.3% 抗生素抗生素 6.1% 心血管藥心血管藥3.0% 激素類藥激素類藥 2.6% 抗病毒藥抗病毒藥1.5 % 抗甲狀腺及糖尿病藥抗甲狀腺及糖尿病藥1.3% 其他其他 3.3% 抗結(jié)核藥類抗結(jié)核藥類 抗結(jié)核藥物中，除鏈霉素外，大部分抗結(jié)核藥抗結(jié)核藥物中，除鏈霉素外，大部分抗結(jié)核藥 都容易引起肝損害（異煙肼，利福平，吡嗪酰都容易引起肝損害（異煙肼，利福平，吡嗪酰 胺），特

3、別是抗結(jié)核藥的聯(lián)合應用可以引起肝胺），特別是抗結(jié)核藥的聯(lián)合應用可以引起肝 細胞壞死細胞壞死 利福平與異煙肼合用，有利福平與異煙肼合用，有35%的病例出現(xiàn)肝的病例出現(xiàn)肝 功能障礙。單獨服用異煙肼治療結(jié)核病者，功能障礙。單獨服用異煙肼治療結(jié)核病者， 15-20%可出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，可出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，1%可可 發(fā)生肝壞死。發(fā)生肝壞死。 引起肝損害的中藥：引起肝損害的中藥： 雷公藤，昆明山海棠，千里光，蒼耳子，艾葉，蓖雷公藤，昆明山海棠，千里光，蒼耳子，艾葉，蓖 麻子，一葉秋，油桐子，黑面葉，相思子，望江南麻子，一葉秋，油桐子，黑面葉，相思子，望江南 子，野百合，魚藤，合歡皮，番瀉葉，芫

4、花，土荊子，野百合，魚藤，合歡皮，番瀉葉，芫花，土荊 芥，苦緘子，苦緘皮，貫眾，鉤吻，及己，黃藥子，芥，苦緘子，苦緘皮，貫眾，鉤吻，及己，黃藥子， 藤黃，大風子，常山，薄荷，棉花子，喜樹，馬桑藤黃，大風子，常山，薄荷，棉花子，喜樹，馬桑 葉，冬青葉，地榆，萱草根，丁香，天花粉，臭草，葉，冬青葉，地榆，萱草根，丁香，天花粉，臭草， 石蒜，土田七，蘇鐵，槲寄生，肉豆蔻，三十六蕩，石蒜，土田七，蘇鐵，槲寄生，肉豆蔻，三十六蕩， 美商路，阿片美商路，阿片 解熱鎮(zhèn)痛劑類解熱鎮(zhèn)痛劑類 水楊酸鹽類，醋酸酮，消炎痛等。水楊酸鹽類，醋酸酮，消炎痛等。 以撲熱息痛較常見以撲熱息痛較常見 酒精可誘發(fā)撲熱息痛造成的肝

5、損害酒精可誘發(fā)撲熱息痛造成的肝損害。 抗生素類：抗生素類： 氨芐青霉素、頭孢氨芐、氨滅菌、氨曲南、無氨芐青霉素、頭孢氨芐、氨滅菌、氨曲南、無 味紅霉素、乙酰螺旋霉素味紅霉素、乙酰螺旋霉素 、四環(huán)素、四環(huán)素、氯霉素、氯霉素、 磺胺類、氟喹諾酮類以及呋喃妥因、磺胺類、氟喹諾酮類以及呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃唑酮 等其他類抗菌藥等其他類抗菌藥 以大環(huán)內(nèi)脂類和磺胺臨床上最為多見。以大環(huán)內(nèi)脂類和磺胺臨床上最為多見。 抗真菌藥 酮康唑酮康唑 二性霉素二性霉素B 激素類藥激素類藥 口服避孕藥口服避孕藥 雌激素雌激素 雄激素雄激素 神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥：神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥： 以氯丙嗪、以氯丙嗪、苯巴比妥、苯巴比妥、

6、卡馬西平、丙戊酸鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、 氟哌丁苯、丙米嗪氟哌丁苯、丙米嗪, ,氟烷、苯妥因鈉氟烷、苯妥因鈉較常見較常見。 消化系統(tǒng)疾病治療藥消化系統(tǒng)疾病治療藥 臨床上多表現(xiàn)為輕度的膽汁淤積。臨床上多表現(xiàn)為輕度的膽汁淤積。 西米替丁和雷尼替丁在用藥四周內(nèi)可出現(xiàn)輕度西米替丁和雷尼替丁在用藥四周內(nèi)可出現(xiàn)輕度 黃疸。黃疸。 麻醉藥麻醉藥 氟烷可造成急性肝炎，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，氟烷可造成急性肝炎，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高， 偶可出現(xiàn)嚴重肝病。偶可出現(xiàn)嚴重肝病。 氯仿、三氯乙酰也可致肝損害。氯仿、三氯乙酰也可致肝損害。 內(nèi)分泌用藥 他巴唑、他巴唑、達那唑、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、達那唑、氯磺丙脲、丙基硫

7、氧嘧啶、 優(yōu)降糖、優(yōu)降糖、甲糖寧甲糖寧。 其他藥物其他藥物 抗心絞痛藥物胺碘酮、馬來酸派克昔林、硝苯抗心絞痛藥物胺碘酮、馬來酸派克昔林、硝苯 地平等可引起磷脂沉積癥或酒精中毒樣肝病地平等可引起磷脂沉積癥或酒精中毒樣肝病 維生素維生素A中毒可致肝竇周纖維化甚至肝硬化中毒可致肝竇周纖維化甚至肝硬化 抗腫瘤藥等均可造成肝功能異常，如氟尿嘧啶抗腫瘤藥等均可造成肝功能異常，如氟尿嘧啶 或或5-氟脫氧尿苷可造成肝內(nèi)外膽管狹窄，引起氟脫氧尿苷可造成肝內(nèi)外膽管狹窄，引起 硬化性膽管炎硬化性膽管炎 發(fā)病機制發(fā)病機制 1.1.藥物在肝內(nèi)進行代謝，通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì)藥物在肝內(nèi)進行代謝，通過肝細胞光面內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)上的微粒

8、體內(nèi)一系列的藥物代謝酶網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶( (其中最其中最 重要的是細胞色素重要的是細胞色素P450),P450),經(jīng)過氧化、水解等形經(jīng)過氧化、水解等形 式形成相應的中間代謝產(chǎn)物式形成相應的中間代謝產(chǎn)物( (第一相第一相) )，再與葡，再與葡 萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終 產(chǎn)物產(chǎn)物( (第二相第二相) )，排出體外。，排出體外。 2.2.藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細胞膜的藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細胞膜的 物理特性和物理特性和/或化學特性，抑制細胞膜上的或化學特性，抑制細胞膜上的 K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細胞的

9、功能，酶活性，干擾肝細胞的功能， 在膽汁中形成不可溶性的復合物等不同途徑直在膽汁中形成不可溶性的復合物等不同途徑直 接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，或接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，或 與大分子物質(zhì)共價結(jié)合，干擾細胞特殊代謝途與大分子物質(zhì)共價結(jié)合，干擾細胞特殊代謝途 徑，誘導免疫變態(tài)反應，間接地引起肝損傷徑，誘導免疫變態(tài)反應，間接地引起肝損傷。 病理表現(xiàn) 藥物性肝病的病理表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁藥物性肝病的病理表現(xiàn)為肝細胞壞死、膽汁 淤積，細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝臟炎癥及淤積，細胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝臟炎癥及 肝硬化肝硬化。 可預測的肝損傷可預測的肝損傷: 指藥物本身對肝有損害作用，

10、某些藥物在肝內(nèi)通過指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過 P450P450代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、 氧基等，與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì)氧基等，與肝細胞內(nèi)的大分子物質(zhì)( (如蛋白質(zhì)、核酸如蛋白質(zhì)、核酸) ) 共價結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化，共價結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細胞器的脂質(zhì)過氧化， 最終導致肝細胞壞死。最終導致肝細胞壞死。 其特點是其特點是: :肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程 有關有關; ;可復制動物模型可復制動物模型; ;發(fā)病率高。又可將其分發(fā)病率高。又可將其分 為直接損傷型和間接

11、損傷型，前者為可損傷肝細胞為直接損傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細胞 所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等， 后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或干擾某一代后者為選擇的損傷肝細胞某一細胞器或干擾某一代 謝過程，如乙硫氨酸等。謝過程，如乙硫氨酸等。 不可預測的肝損傷不可預測的肝損傷 一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中， 認為系機體認為系機體特異性特異性反應，反應，常與藥物劑量無關，損 害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛和嗜酸細 胞增高等全身癥狀，代表了藥物過敏。與免疫與免疫 機制有關。機制有關

12、。 其特點肝損害與用藥量、療程無關其特點肝損害與用藥量、療程無關; ;不能復制動不能復制動 物模型物模型; ;發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿 奇霉素等。奇霉素等。 臨床表現(xiàn) 臨床上可分為急性肝炎型，肝內(nèi)膽汁郁臨床上可分為急性肝炎型，肝內(nèi)膽汁郁 積型、慢性肝炎型積型、慢性肝炎型，急性脂肪肝型和混急性脂肪肝型和混 合型合型。 急性肝炎型急性肝炎型 臨床較為常見，以肝細胞壞死為主時，臨床表臨床較為常見，以肝細胞壞死為主時，臨床表 現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、食現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、食 欲不振、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶欲不振、

13、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶 升高等表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進升高等表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進 行性黃疸、出血傾向和肝性腦病行性黃疸、出血傾向和肝性腦病 肝內(nèi)膽汁淤積型肝內(nèi)膽汁淤積型 以膽汁淤積為主的藥肝，其臨床與實驗室表現(xiàn)以膽汁淤積為主的藥肝，其臨床與實驗室表現(xiàn) 與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似，與肝內(nèi)淤膽、肝外膽道梗阻、急性膽管炎相似， 有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛及有發(fā)熱、黃疸、上腹痛、瘙癢、右上腹壓痛及 肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、肝腫大伴血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、ALPALP明顯升高，明顯升高， 結(jié)合膽紅素明顯升高。結(jié)合膽紅素明顯升高。 慢性肝炎型慢性

14、肝炎型 慢性肝炎型與慢性活動性肝炎極為相似，可以輕到慢性肝炎型與慢性活動性肝炎極為相似，可以輕到 無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。生 化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，臨床還可伴有發(fā)熱、化表現(xiàn)與慢性病毒性肝炎相同，臨床還可伴有發(fā)熱、 皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經(jīng)病變關節(jié)痛、痤皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經(jīng)病變關節(jié)痛、痤 瘡、門脈性肝硬化、嗜酸性粒細胞增高、甘油三酯瘡、門脈性肝硬化、嗜酸性粒細胞增高、甘油三酯 增高、低血糖等肝外表現(xiàn)增高、低血糖等肝外表現(xiàn). . 引起的常見藥物有乙胺碘呋酮、心舒寧、阿霉素、引起的常見藥物有乙胺碘呋酮、心舒寧、阿霉素

15、、 雌激素制劑等。雌激素制劑等。 脂肪肝脂肪肝型型 主要表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿甘油三脂，或脂肪小主要表現(xiàn)為肝細胞內(nèi)充滿甘油三脂，或脂肪小 滴分散在整個細胞漿中。滴分散在整個細胞漿中。 以四環(huán)素和丙戊酸最常見以四環(huán)素和丙戊酸最常見。 其他類型其他類型 肝血管病變肝血管病變 1 1、肝紫斑病、肝紫斑病 2 2、肝靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成 3 3、肝小靜脈閉塞癥、肝小靜脈閉塞癥(VOD)(VOD) 肉芽腫性肝炎肉芽腫性肝炎 藥物引起的肝腫瘤藥物引起的肝腫瘤 藥物性肝病的預防原則藥物性肝病的預防原則 1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者 原有肝病或患有累及肝

16、臟的其他疾病時，必須原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，必須 熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應；熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應； 2.嚴格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期嚴格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期 和大量用藥；和大量用藥； 3.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定 期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害， 特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕； 4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相 同或化學結(jié)構相似的藥物同或化學結(jié)構相

17、似的藥物 ； 5.有下列情況之一應果斷停藥：有下列情況之一應果斷停藥：ALT超過正常超過正常 值上限值上限3倍；倍；BIL超過正常值上限超過正常值上限3倍；倍；ALP超超 過正常值上限過正常值上限1.5倍。倍。 診斷診斷 用藥后用藥后1-41-4周周( (或更長時間或更長時間) )出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細 胞損害的臨床表現(xiàn)。胞損害的臨床表現(xiàn)。 可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)?？捎邪l(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。 發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升( (達達6%6%以上以上) )或白或白 細胞增加。細胞增加。 淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性。淋巴細胞轉(zhuǎn)化

18、試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性。 甲、乙、丙、丁、庚等各型肝炎標志均陰性，并甲、乙、丙、丁、庚等各型肝炎標志均陰性，并 能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷。能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細胞損傷。 再次應用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害再次應用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害( (慎用此慎用此 法法) )。 具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符具有肝內(nèi)淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符 合其他疾病所致。合其他疾病所致。 凡具備上述凡具備上述1 1和和5 5項，再加其他項的任何兩項，即可項，再加其他項的任何兩項，即可 考慮藥物性肝病?？紤]藥物性肝病。 治療治療 立即停止使用導致藥物性肝病或有可能

19、引起藥立即停止使用導致藥物性肝病或有可能引起藥 物性肝病的藥物。物性肝病的藥物。 如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其 他藥物時，應減少劑量或改變用法，同時給予他藥物時，應減少劑量或改變用法，同時給予 適當?shù)谋８嗡庍m當?shù)谋８嗡帯?促進體內(nèi)藥物的清除促進體內(nèi)藥物的清除 清除胃腸殘留的藥物清除胃腸殘留的藥物 促進藥物在體內(nèi)的排泄促進藥物在體內(nèi)的排泄 支持療法： 1.臥床休息 2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡 -充足熱卡減少體內(nèi)蛋白消耗利于肝細胞再生和 修復 -成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外， 日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，

20、保證必需氨基酸、支鏈氨基 酸的供給 3.補充多種維生素 -VitC;VitK;VitE;VitB12 “解毒”療法 1.葡萄糖醛酸內(nèi)酯：許多毒物和藥物與之結(jié)合為 無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物后由尿排出。 2.谷胱甘肽：為谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者構 成的三肽化合物，可捕捉體內(nèi)自由基，保護細 胞膜。 3.水飛薊素：益肝靈。競爭結(jié)合毒物的受體，阻 止諸如四氯化碳、乙醇等進入細胞。 相關藥物： 1.阿拓莫蘭：屬還原型谷胱甘肽類,600mg/ 支,1200mg/日 2.泰特(TAD)：屬還原型谷胱甘肽類,600mg/支,1200mg/ 日 3.凱西萊：又稱“硫普羅寧”，為N-甘氨酸，促進重金 屬從膽汁、尿和

21、糞便中排出。有片劑(100mg,tid)和 針劑(100-200mg,qd) 4.利加?。核w薊素類。140mg,tid 5.肝泰樂：葡萄糖醛酸內(nèi)酯類 6.甘利欣：甘草提取物。對多種肝毒劑有解毒作用。 50mg/片，50mg,tid “降酶”療法 1.聯(lián)苯雙酯：近期作用肯定，遠期療效較差。 2.甘草甜素：慢性肝損害降酶作用穩(wěn)定。針劑名 為強力新。具有醛固酮作用，可致水鈉潴留。 20ml/支，40-80ml,qd 3.其他：云芝肝泰、垂盆草、肝樂。 “利膽”療法 1.苯巴比妥：肝微粒體酶誘導劑；促進球蛋白 和膽紅素結(jié)合，增加轉(zhuǎn)運；增加肝細胞膜鈉- 鉀ATP酶活性。 2.門冬氨酸鉀鎂：降BIL，防

22、止肝壞死，促進肝 細胞再生。 3.消膽胺：陰離子交換樹脂，親和膽鹽。 4.UDCA：促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。 增加膽汁轉(zhuǎn)運蛋白活性 相關藥物： 1.優(yōu)思弗(Ursofalk)：進口UDCA。250mg/片。治療PBC 劑量為15mg/kg體重/日 2.思美泰(Transmetil)：腺苷蛋氨酸。作為甲基供體和 生理性硫基化合物的前體參與體內(nèi)多種重要的化學反 應。主治肝內(nèi)瘀膽。500mg/支，500-1000mg，qd,靜 點或肌注 3.魯米那：苯巴比妥類。30mg/片，120mg-180mg/日 4.潘南金：門冬氨酸鉀鎂類。 5.茵梔黃：片劑和針劑 “護膜”療法： 1.易善復：又稱“易善力”或“肝得健”。屬必 需磷脂類且內(nèi)含多種維生素，有膠囊和針劑。 主要是穩(wěn)定肝細胞膜并促進肝細胞再生和修復。 600mg,tid300mg,tid 2.凱西萊：促進肝細胞再生和