炎癥反應調控新機制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能抗炎通路的調節(jié)作用

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減炎癥反應調控新機制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能抗炎通路的調節(jié)作用（作者：單位：郵編：）【關鍵詞】 膽堿能抗炎通路； 乙酰膽堿；炎癥反應炎癥是機體對損傷性傷害的一種防御性反應。 炎癥反應主要由激 活的巨噬細胞，單核細胞及其他免疫細胞所介導，適度的炎癥反應對 人體是有益的。但是當炎癥過程中機體自身的調節(jié)能力失調，就會導致炎癥的失控，使其發(fā)生級聯(lián)的放大效應，導致更嚴重的自身損傷。 例如創(chuàng)傷、大面積燒傷、大手術等強烈的刺激使機體產(chǎn)生過量的炎性 因子，造成機體調節(jié)失衡，進而發(fā)展為全身炎癥反應綜合征或多器官 功能障礙綜合征（MODS多年來人們一直在探索控制炎癥的方法，以抑制炎癥對機體

2、 的傷害，取得了很多成果。但是在以往的研究中人們把視線大部分都 放在了體液因素對炎癥的影響，對神經(jīng)系統(tǒng)的抗炎作用了解甚少。 隨 著對神經(jīng)系統(tǒng)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)在炎癥的發(fā)生發(fā)展中具 有強大的調控作用，其中以迷走神經(jīng)及其分泌的遞質乙酰膽堿 （ACh 所構成的膽堿能抗炎通路的研究最令人矚目。1 膽堿能抗 炎通路 (cholinergicanti 擬inflammatorypathway，CAP 1的提出20世紀初人們已經(jīng)認識到了神經(jīng) 擬內(nèi)分泌擬免疫網(wǎng)絡在機體內(nèi) 環(huán)境穩(wěn)定中的作用。隨著大量炎性因子、細胞因子及趨化因子的發(fā)現(xiàn)， 人們在內(nèi)分泌調節(jié)功能方面又有了新的認識。 但是對于神經(jīng)系統(tǒng)對免 疫

3、調節(jié)方面的了解仍局限在下丘腦 擬垂體擬腎上腺皮質軸上，而對神 經(jīng)系統(tǒng)直接調節(jié)免疫細胞的功能仍缺乏證據(jù)。Tracey等2研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)主要的神經(jīng)遞質 ACh在體外能有效地抑制巨噬細胞釋 放TNF；1： a等促炎因子，刺激傳出迷走神經(jīng)可有效地抑制膿毒癥或全 身炎癥反應綜合征的發(fā)展。Borovikova在2000年Nature發(fā)表的文 章中首次提出了 “膽堿能抗炎通路”的概念，為我們了解神經(jīng)抗炎帶 來了新的思路。1.1膽堿能抗炎通路的定義膽堿能抗炎通路3主要指當有致病菌侵入人體時，人體 感受器感受到環(huán)境的變化后，引起神經(jīng)的沖動增加，然后傳到神經(jīng)中 樞，經(jīng)過中樞神經(jīng)對沖動的信號整合與分析后 ，激活

4、迷走神經(jīng)，引起 外周迷走神經(jīng)末梢釋放抗炎遞質 ACh,隨后ACh與免疫細胞上有a7亞 單位的N型ACh的受體(a7nAChR)4結合，通過細胞內(nèi)信號轉導來 抑制促炎因子的生成和釋放，最終抑制局部或全身的炎癥反應。膽堿 能抗炎通路相對于體液調節(jié)來說具有快速、 直接的抗炎特點，有相當 重要的臨床應用和研究價值。1.2膽堿能抗炎通路的主要神經(jīng)遞質 ACh1.2.1 ACh的分泌與降解在外周，ACh主要由交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、副交感神經(jīng)節(jié)前和節(jié) 后纖維釋放，它是維持基本生命活動的最重要遞質之一。絕大部分 Ach是在膽堿能神經(jīng)末梢胞質內(nèi)，在膽堿乙?；D移酶 （chAT）的催化 下，由膽堿和乙酰輔酶 A（A

5、cCoA）合成。合成的ACh 80%存在于突觸 囊泡內(nèi)。靜息狀態(tài)下囊泡自發(fā)地釋放一定量 ACh以維持局部電緊張。 而當動作電位使神經(jīng)末梢去極化時，囊泡釋放的ACh量于瞬間增加5個數(shù)量級。ACh被釋出后在突觸間隙極快達到引起終板電位的閾值， 當激活突觸后受體后，又在毫秒級時間內(nèi)被膽堿酯酶水解。1.2.2乙酰膽堿酯酶（AChEAChE是動物體內(nèi)一種重要的酶，主要分布在神經(jīng)細胞、神經(jīng)肌接 頭、紅細胞、血小板、巨核細胞等細胞中。在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng) 中,AChE的主要功能是催化水解陽離子 ACh參與維持膽堿能系統(tǒng)的 生理功能。研究表明，機體內(nèi)各組織中的AChE具有相似的分子結構 和免疫學性質，它們常與

6、生物膜結合在一起，環(huán)境的pH值及底物濃度 的變化對與膜結合的AChE活性影響很大5，6。Macheme等: 7 于1994年提出,攝入CO后導致機體缺氧從而使神經(jīng)變性,AChE活性 降低。這樣就減少了 AChE對ACh的降解，使其作用更加持久。123 ACh的抗炎機制8ACh通過毒蕈堿型受體（M受體）和煙堿型受體（N受體）發(fā)揮 作用。這些受體的亞型（M型）和亞單位（N型）的RNA存在于大量 的淋巴細胞和其他免疫或可產(chǎn)生細胞因子的非免疫細胞上；這些細胞 很多也能生成和釋放ACh ACh能夠抑制炎癥反應時促炎介質的釋放， 包括TN刖a、白介素（IL ）等。TNF）； a主要由巨噬細胞和活化的 T細

7、胞產(chǎn)生，是局部和全 身炎癥反應所必需的調節(jié)因子。已有學者在體外實驗中觀察到 ACh或 其他擬膽堿藥可抑制內(nèi)毒素刺激引起的巨噬細胞大量釋放TNF1 a ,但ACh加入前后TNF）： a mRNA的表達無明顯變化。用抗人 TNF）： a 單克隆抗體標記巨噬細胞，可觀察到 ACh抑制TNF）； a轉錄后蛋白質 的合成，說明ACh的抗炎靶點是作用于蛋白水平，而非轉錄水平。白介素是細胞損傷或感染時介導急性時相反應的一類多肽， 具有廣泛的免疫學活性。研究表明,ACh可抑制由內(nèi)毒素刺激巨噬細 胞所產(chǎn)生的致炎細胞因子IL擬1，IL擬.6，IL擬1B的釋放，但并不 抑制抗炎細胞因子IL擬.10的釋放。應用標記輔

8、酶R和寡核苷酸探針 技術檢測，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素刺激巨噬細胞 2 h后，IL擬1B和IL擬6 mRNA 表達明顯增加；加入ACh后，IL擬1, IL擬6蛋白質的合成明顯降低， 但兩者mRNA勺表達并未減少，提示ACh可能也是通過轉錄后機制抑 制IL擬1 B和IL擬6的釋放。1.3膽堿能抗炎通路的“效應器” a7nAChR9, 10n AChRs是配體門控五聚體的離子通道，屬于神經(jīng)遞質受體 大家族，這一家族的成員還包括 GABAA氨基乙酸和5擬HT3受體。 每一個nAChR都含有5種形似或相同的受體，它們圍繞中央離子通道 排列，中央離子通道的開放受 ACh煙堿及其他受體激動劑的控制。 目前研究表明，a7

9、AChR是炎癥反應的效應點，在調控炎癥因子產(chǎn)生 過程中起到關鍵性作用。a7AChR的結構和分布特點以及被激動劑激 活后胞內(nèi)發(fā)生的信號轉導機制決定了膽堿能抗炎通路調節(jié)炎癥的高 度特異性。已有實驗證實了人類巨噬細胞表達a7AChR并且在動物實驗中顯示，干擾了 a7AChR的生成或將大鼠a7AChR敲除后，不管是 電刺激還是應用a7AchR都無法抑制TNF）； a等炎性因子的釋放3。 由此證實a7AChR在膽堿能抗炎通路中是不可缺少的分子。2膽堿能抗炎通路的作用機制目前認為膽堿能抗炎通路主要通過以下幾方面發(fā)揮作用： 抑制致炎因子的產(chǎn)生與釋放；抑制單核細胞和中性粒細胞的殺傷功 能；抑制核因子擬K B（

10、NF以K B）的活化；阻止T細胞的分化與 成熟。2.1膽堿能抗炎通路的分子機制免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)共同構成了一個復雜的調節(jié)網(wǎng)絡，保護 機體對外界傷害做出防御性反應，維持機體自身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。膽堿 能抗炎通路就是一種神經(jīng)免疫調節(jié)軸，當機體感受到外界損傷因素后 在刺激迷走神經(jīng)的同時也激活了免疫系統(tǒng)，然后經(jīng)過中樞對免疫信號的分析與整合，傳遞給各個神經(jīng)團，進而激活迷走神經(jīng)，促使其神經(jīng) 末梢釋放抗炎遞質ACh ACh與免疫細胞上a7AChR結合，通過細胞內(nèi) 信號轉導，阻止導致膿毒癥和內(nèi)毒素血癥的致炎介質TNF；1； a的合成與釋放，來調節(jié)炎癥反應。研究證明，ACh是副交感神經(jīng)分泌的主要 神經(jīng)遞質，可作用于

11、LPS處理的巨噬細胞進而抑制TNF）： a，IL擬2, IL擬6, IL擬8等致炎因子的釋放，但是不影響抗炎因子 IL擬10的釋 放11，12。2.2膽堿能抗炎通路的信號轉導通路隨著分子生物學的迅速發(fā)展，人們對全身炎癥反應綜合征機 制的了解越來越深，對信號轉導在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中的作用研 究也日益加深。從細胞表面到細胞核信號轉導的途徑， 主要包括G蛋 白，各種蛋白激酶（MAP）家族，JAK激酶/信號轉導子和轉錄因子（jak/stat，nF以k b等信號通路。在這些信號通路中， nF以k b， MAPK家族及JAK/STAT通路是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中較為密切的通 路，其中MAP，NF）； k

12、 B是巨噬細胞活化的重要通路13。大多數(shù)炎癥反應的細胞因子及效應分子都是通過N片以k B的活化發(fā)揮作用的，而且NK）： k B在眾多致炎因子及其他炎性介質表 達調節(jié)中起到了重要的信號轉導作用，并且在膿毒癥及多種自身免疫 性疾病中起了核心的作用。大量實驗證明，膽堿能抗炎通路對NF）；k B信號轉導通路是有影響的，因為 LPS在增加NF）： k B與DNA勺聯(lián) 合作用中受膽堿能N受體激動劑的抑制作用比較大，LPS活化NF）： k b的信號轉導途徑，煙堿以濃度依賴的方式來抑制lps對nF）： k b通路的活化，由于a7AChR勺特異性可恢復NF）； k B的活性，因此認為 這一作用是通過a7AChR

13、介導的。但是有資料證明，雖然煙堿能依賴 a7AChR來抑制LPS所致的NF以k B信號轉導途徑活化，但不影響 MAPK系統(tǒng)，因為LPS激活MAPK是通過與Toll樣受體相互作用而 實現(xiàn)的，而刺激迷走神經(jīng)傳出纖維并不能阻斷由Toll樣受體識別的病原體相關分子模式（微生物的產(chǎn)物）引起的炎癥反應14。3問題與展望綜上所述，膽堿能抗炎通路的發(fā)現(xiàn)使我們更進一步認識了炎 癥反應的調控機制。與體液抗炎通路相比，神經(jīng)系統(tǒng)的調控有起效快， 作用廣泛的特點。這一新的發(fā)現(xiàn)不但使我們擴展了對神經(jīng)免疫學的認 識，而且揭示了更大的研究空間和潛在的臨床應用價值。當然，目前 我們對其了解還是很少，很多方面還需進一步深入研究。

14、例如，既然 吸入CO能夠抑制AChE的活性，我們是否可以給予外源性 CO在一定的可控范圍內(nèi)抑制 AChE勺活性來減少其對ACh的降解，使膽堿能 抗炎通路的功能發(fā)揮更持久的作用；或者采用可能興奮迷走神經(jīng)的方 法如針灸、行為調節(jié)和生物反饋等刺激ACh的分泌，來增加膽堿能抗 炎通路的抗炎作用。【參考文獻】1 Pavlov VA, Tracey KJ.The choli nergic anti jtiinflammatory pathwayJ. Brain Behav Immun, 2005,19(6): 493-499.2 Tracey KJ. Physiology and immuno logy

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