化學(xué)制藥技術(shù)分享資料

1、1普拉格雷普拉格雷制作人： 08級(jí)化學(xué)制藥（2）班 史永娟 楊丹丹 趙志杰 任停杰 蘇瑩瑩2普拉格雷實(shí)物圖普拉格雷實(shí)物圖3內(nèi)容 一、概述一、概述 二、普雷格雷的發(fā)展歷程二、普雷格雷的發(fā)展歷程 三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況 四、藥理作用四、藥理作用 五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用 六、六、 普拉格雷的合成普拉格雷的合成 七、市場(chǎng)前景與預(yù)測(cè)七、市場(chǎng)前景與預(yù)測(cè) 八、同類藥物的簡(jiǎn)介八、同類藥物的簡(jiǎn)介 九、臨床實(shí)例（氯吡格雷）九、臨床實(shí)例（氯吡格雷）4一、概述中文名稱中文名稱: : 普拉格雷普拉格雷 化學(xué)命名化學(xué)命名: 2-2-(: 2-2-(乙酰氧基乙酰氧基)-6,7-)-6,7-二

2、氫噻吩并二氫噻吩并3,2-c3,2-c吡啶吡啶- - 5(4H)- 5(4H)-基基-1-1-環(huán)丙基環(huán)丙基-2-(2-2-(2-氟苯基氟苯基) )乙酮乙酮 英文名稱英文名稱: Prasugrel : Prasugrel 分子式分子式: C: C2020H H2020FNOFNO3 3S S結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 分子量分子量: 373.44 : 373.44 原研藥企：日本原研藥企：日本SankyoSankyo公司和美國(guó)公司和美國(guó) Eli LillyEli Lilly公司共同開發(fā)，并公司共同開發(fā)，并 于于20092009年年2 2月月2323日獲歐盟批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于治療動(dòng)脈日獲歐盟批準(zhǔn)上市，應(yīng)用于治療動(dòng)

3、脈 粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。粥樣硬化和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。 性狀：白色晶狀固體性狀：白色晶狀固體 溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。 5普拉格雷性狀圖6二、普拉格雷的發(fā)展歷程二、普拉格雷的發(fā)展歷程l普拉格雷由日本三本公司和普拉格雷由日本三本公司和UBEUBE公司首先研發(fā)，公司首先研發(fā)， 20092009年年3 3月其薄膜衣片首次在英國(guó)上市，屬于月其薄膜衣片首次在英國(guó)上市，屬于ADP ADP 受體阻滯劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物，受體阻滯劑，是一種新的前藥類抗血小板藥物， 以其活性代以其活性代R138727 R138727 發(fā)揮

4、藥效對(duì)于發(fā)揮藥效對(duì)于ADPADP誘導(dǎo)產(chǎn)生誘導(dǎo)產(chǎn)生 的血小板聚集，口服它所產(chǎn)生的藥效比氯吡格雷的血小板聚集，口服它所產(chǎn)生的藥效比氯吡格雷 強(qiáng)強(qiáng)1010倍。倍。l臨床上用于治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（臨床上用于治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCIPCI） 急性冠狀動(dòng)脈綜合癥急性冠狀動(dòng)脈綜合癥(ACS)(ACS)患者的動(dòng)脈粥樣血栓患者的動(dòng)脈粥樣血栓 塞發(fā)生，鑒于它良好的療效及目前臨床應(yīng)運(yùn)的其塞發(fā)生，鑒于它良好的療效及目前臨床應(yīng)運(yùn)的其 他抗血小板藥物相比，其應(yīng)進(jìn)一步降低，因此其他抗血小板藥物相比，其應(yīng)進(jìn)一步降低，因此其 作為新代高效抗血小板藥物將具有十分廣闊的應(yīng)作為新代高效抗血小板藥物將具有十分廣闊的應(yīng) 運(yùn)

5、前景。運(yùn)前景。7三、生產(chǎn)普拉格雷的企業(yè)狀況國(guó)外企業(yè)：美國(guó)禮來(lái)藥廠、日本第一三共公司等國(guó)外企業(yè)：美國(guó)禮來(lái)藥廠、日本第一三共公司等國(guó)內(nèi)企業(yè)：上?？g實(shí)業(yè)有限公司、珠海市海瑞德國(guó)內(nèi)企業(yè)：上?？g實(shí)業(yè)有限公司、珠海市海瑞德 生物科技有限公、濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開生物科技有限公、濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開 發(fā)有限公司、北京旺盛合藥物技術(shù)有限發(fā)有限公司、北京旺盛合藥物技術(shù)有限 公司、濟(jì)南安達(dá)邁化工有限公司等公司、濟(jì)南安達(dá)邁化工有限公司等u濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司濟(jì)南富創(chuàng)醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司（一）生產(chǎn)品種：頭孢替坦二鈉、甲磺酸伊馬替尼、（一）生產(chǎn)品種：頭孢替坦二鈉、甲磺酸伊馬替尼、 吉法酯、佐芬普利鈣、硫酸氫氯吉法

6、酯、佐芬普利鈣、硫酸氫氯 吡咯雷、鹽酸伊立替康、羅庫(kù)溴吡咯雷、鹽酸伊立替康、羅庫(kù)溴 胺、維庫(kù)溴胺、煙拉文、等多個(gè)胺、維庫(kù)溴胺、煙拉文、等多個(gè) 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的新藥項(xiàng)目國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的新藥項(xiàng)目8l 公司牢牢以市場(chǎng)為先導(dǎo)、以位于濟(jì)南市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)。公司牢牢以市場(chǎng)為先導(dǎo)、以位于濟(jì)南市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)。是一家專業(yè)從事醫(yī)藥原料工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)咨詢的是一家專業(yè)從事醫(yī)藥原料工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)咨詢的現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司積極借鑒世界先進(jìn)醫(yī)藥技術(shù)，以市現(xiàn)代化高科技企業(yè)。公司積極借鑒世界先進(jìn)醫(yī)藥技術(shù)，以市場(chǎng)為立足點(diǎn)，不斷研制開發(fā)出具有市場(chǎng)潛力的醫(yī)藥品種。場(chǎng)為立足點(diǎn)，不斷研制開發(fā)出具有市場(chǎng)潛力的醫(yī)藥品種。l 公司

7、建立了一支嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)、創(chuàng)新、奉獻(xiàn)的精英團(tuán)隊(duì)，公司建立了一支嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)、創(chuàng)新、奉獻(xiàn)的精英團(tuán)隊(duì)，熟悉國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，掌握新藥研究政策熟悉國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品的研究現(xiàn)狀和動(dòng)態(tài)，掌握新藥研究政策和審批辦法。對(duì)技術(shù)和信息咨詢、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)服務(wù)方面和審批辦法。對(duì)技術(shù)和信息咨詢、技術(shù)轉(zhuǎn)讓、技術(shù)服務(wù)方面的政策、行情、法規(guī)有深刻的理解，信息來(lái)源廣泛。公司緊的政策、行情、法規(guī)有深刻的理解，信息來(lái)源廣泛。公司緊隨世界新藥開發(fā)方向，引入市場(chǎng)機(jī)制和競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，已形成了隨世界新藥開發(fā)方向，引入市場(chǎng)機(jī)制和競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，已形成了一整套高效率的開發(fā)及新藥推廣運(yùn)轉(zhuǎn)體系。為新藥的生產(chǎn)規(guī)一整套高效率的開發(fā)及新藥推廣運(yùn)轉(zhuǎn)體系。為

8、新藥的生產(chǎn)規(guī)模化奠定了良好的基礎(chǔ)。?；於肆己玫幕A(chǔ)。（二）企業(yè)簡(jiǎn)介（二）企業(yè)簡(jiǎn)介9u上海楷韌實(shí)業(yè)有限公司上?？g實(shí)業(yè)有限公司（一）生產(chǎn)的品種：順苯磺酸阿曲庫(kù)胺、（一）生產(chǎn)的品種：順苯磺酸阿曲庫(kù)胺、R-R-四氫罌粟堿、鹽酸多四氫罌粟堿、鹽酸多 奈哌齊、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、鹽酸曲美他嗪、鹽酸法奈哌齊、甲磺酸卡莫司他、普拉格雷、鹽酸曲美他嗪、鹽酸法 舒地爾、丁酸氯維地平、氯伐他濱及苯環(huán)上含氟系列化合物等。舒地爾、丁酸氯維地平、氯伐他濱及苯環(huán)上含氟系列化合物等。（二）簡(jiǎn)介：該公司是一家專業(yè)從事醫(yī)藥中間體貿(mào)易及技術(shù)轉(zhuǎn)讓的（二）簡(jiǎn)介：該公司是一家專業(yè)從事醫(yī)藥中間體貿(mào)易及技術(shù)轉(zhuǎn)讓的公司，擁有資深的

9、銷售隊(duì)伍和技術(shù)服務(wù)力量，與貿(mào)易公司配套的生公司，擁有資深的銷售隊(duì)伍和技術(shù)服務(wù)力量，與貿(mào)易公司配套的生產(chǎn)企業(yè)擁有先進(jìn)完善的生產(chǎn)設(shè)施與精密的產(chǎn)品檢測(cè)設(shè)備，并擁有一產(chǎn)企業(yè)擁有先進(jìn)完善的生產(chǎn)設(shè)施與精密的產(chǎn)品檢測(cè)設(shè)備，并擁有一批以博士和碩士研究生為主的產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制精英團(tuán)隊(duì)與全國(guó)批以博士和碩士研究生為主的產(chǎn)品研發(fā)和質(zhì)量控制精英團(tuán)隊(duì)與全國(guó)多家大專院校研究所建立了技術(shù)協(xié)作關(guān)系。目前公司擁有多個(gè)系列多家大專院校研究所建立了技術(shù)協(xié)作關(guān)系。目前公司擁有多個(gè)系列的醫(yī)藥中間體的全國(guó)獨(dú)家銷售代理權(quán)，且研發(fā)或正在研發(fā)多個(gè)代表的醫(yī)藥中間體的全國(guó)獨(dú)家銷售代理權(quán)，且研發(fā)或正在研發(fā)多個(gè)代表國(guó)際前沿水平尖端醫(yī)藥的中間體，公司陸

10、續(xù)在全國(guó)多個(gè)省市設(shè)立分國(guó)際前沿水平尖端醫(yī)藥的中間體，公司陸續(xù)在全國(guó)多個(gè)省市設(shè)立分支機(jī)構(gòu)或發(fā)展二級(jí)代理商。我們堅(jiān)信憑借持續(xù)穩(wěn)定的高品質(zhì)產(chǎn)品以支機(jī)構(gòu)或發(fā)展二級(jí)代理商。我們堅(jiān)信憑借持續(xù)穩(wěn)定的高品質(zhì)產(chǎn)品以及及時(shí)周到的技術(shù)服務(wù)他們將贏得越來(lái)越多客戶及兄弟協(xié)作單位的及及時(shí)周到的技術(shù)服務(wù)他們將贏得越來(lái)越多客戶及兄弟協(xié)作單位的支持。支持。10u日本三公公司日本三公公司簡(jiǎn)介：它是一家全球性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，簡(jiǎn)介：它是一家全球性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)，20052005 年由兩家領(lǐng)先的日本制藥公司合并而成。年由兩家領(lǐng)先的日本制藥公司合并而成。 該公司研發(fā)的重中之重是心血管疾病，包該公司研發(fā)的重中之重是心血管疾病，包 括脂

11、代謝紊亂、高血壓、糖尿病以及急性括脂代謝紊亂、高血壓、糖尿病以及急性 冠狀脈綜合癥的治療。該公司也十分注重冠狀脈綜合癥的治療。該公司也十分注重 在傳染病、癌癥、骨骼與關(guān)節(jié)病以及免疫在傳染病、癌癥、骨骼與關(guān)節(jié)病以及免疫 紊亂等領(lǐng)域開發(fā)新藥品。紊亂等領(lǐng)域開發(fā)新藥品。11四、藥理作用四、藥理作用 普拉格雷是第普拉格雷是第3 3代血小板代血小板ADPADP受體阻斷劑，為新型的受體阻斷劑，為新型的抗血小板制劑，與氯吡格雷相似，為前體藥物，需要經(jīng)抗血小板制劑，與氯吡格雷相似，為前體藥物，需要經(jīng)肝臟肝臟CYP3A4CYP3A4代謝后形成活性分子，不可逆地與血小板代謝后形成活性分子，不可逆地與血小板PZY12

12、PZY12受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板活性，與其它不可逆的噻受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板活性，與其它不可逆的噻吩并吡啶吩并吡啶PZY12PZY12拮抗劑的主要不同之處是在活性巰基附近拮抗劑的主要不同之處是在活性巰基附近有一個(gè)酯團(tuán)，并且一個(gè)氟原子代替了氯原子，其標(biāo)準(zhǔn)劑有一個(gè)酯團(tuán)，并且一個(gè)氟原子代替了氯原子，其標(biāo)準(zhǔn)劑量與大劑量氯吡格雷相比，其活性代謝產(chǎn)物生成更快、量與大劑量氯吡格雷相比，其活性代謝產(chǎn)物生成更快、濃度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血濃度更高能更加快速、有效地抑制腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集，而且個(gè)體差異小，尤其是對(duì)合并糖尿病的患小板聚集，而且個(gè)體差異小，尤其是對(duì)合并糖尿病的患者，顯示其

13、更佳有效性，良好的安全性，目前該藥已獲者，顯示其更佳有效性，良好的安全性，目前該藥已獲FDAFDA批準(zhǔn)，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血批準(zhǔn)，是最有希望可能替代氯吡格雷的新型口服抗血小板藥物。小板藥物。12五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用 初步臨床研究顯示，普拉格雷的最大不良反應(yīng)是出血初步臨床研究顯示，普拉格雷的最大不良反應(yīng)是出血 的風(fēng)險(xiǎn)增加，促進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，促進(jìn)CABGCABG患者發(fā)生大出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增患者發(fā)生大出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增 加了加了10.2%10.2%，提高了近五倍，每預(yù)防一例心血管死亡，提高了近五倍，每預(yù)防一例心血管死亡 就會(huì)增加一例致死性出血事件。與氯吡格雷和阿司匹就會(huì)增加一例致死

14、性出血事件。與氯吡格雷和阿司匹 林聯(lián)合應(yīng)用相比，在一百例患者中可減少兩例心肌梗林聯(lián)合應(yīng)用相比，在一百例患者中可減少兩例心肌梗 死，但卻增加一例大出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。死，但卻增加一例大出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。 0404年公布的年公布的JUMBO-TZMIJUMBO-TZMI研究結(jié)果顯示，在介入治療后研究結(jié)果顯示，在介入治療后 就給予負(fù)荷量的普拉格雷（就給予負(fù)荷量的普拉格雷（40mg40mg維持量維持量7.5mg7.5mg， 60mg60mg維持量維持量10mg10mg）主要終點(diǎn)事件（包括死亡、心?。┲饕K點(diǎn)事件（包括死亡、心肌 梗死、腦卒中、心肌缺血復(fù)發(fā)、靶血管栓塞、以及出梗死、腦卒中、心肌缺血復(fù)發(fā)、靶血管

15、栓塞、以及出 血事件）與氯吡格雷組相比較，無(wú)明顯差異。血事件）與氯吡格雷組相比較，無(wú)明顯差異。13 TRZTON-TZM138TRZTON-TZM138試驗(yàn)共納入試驗(yàn)共納入1360813608例例ACSACS患者接受普拉患者接受普拉格雷組為負(fù)荷量格雷組為負(fù)荷量60mg60mg維持量維持量10mg10mg，接受氯吡格雷組，接受氯吡格雷組為負(fù)荷量為負(fù)荷量300mg300mg維持量維持量75mg75mg，直至，直至PCIPCI術(shù)后五個(gè)月，術(shù)后五個(gè)月，結(jié)果顯示，接受普拉格雷的患者可減少支架血栓發(fā)生結(jié)果顯示，接受普拉格雷的患者可減少支架血栓發(fā)生率達(dá)率達(dá)52%52%，這種獲益與支架類型無(wú)關(guān)。，這種獲益與支

16、架類型無(wú)關(guān)。 普拉格雷可能更適合應(yīng)用于手術(shù)期缺血性事件、風(fēng)險(xiǎn)普拉格雷可能更適合應(yīng)用于手術(shù)期缺血性事件、風(fēng)險(xiǎn)極高的患者（如糖尿病患者，而不適用于出血風(fēng)險(xiǎn)高極高的患者（如糖尿病患者，而不適用于出血風(fēng)險(xiǎn)高危的患者：如老年患者；有腦血管事件史：卒中、危的患者：如老年患者；有腦血管事件史：卒中、TIATIA的患者，體重低于的患者，體重低于6060公斤，以及腎功能不全的患公斤，以及腎功能不全的患者，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，非冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)出血方面者，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，非冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)出血方面的概率明顯高于氯吡格雷組。的概率明顯高于氯吡格雷組。14六、合成路線（一）、鄰氟芐溴與環(huán)丙氰反應(yīng)得到環(huán)丙基（一）、鄰氟芐溴

17、與環(huán)丙氰反應(yīng)得到環(huán)丙基-2-2-氟芐基酮，氟芐基酮，液溴溴代后，與化合物液溴溴代后，與化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻芐氫噻唑唑33，2-c2-c吡啶反應(yīng)，然后在鈉氫的作用下，乙?；玫竭拎し磻?yīng)，然后在鈉氫的作用下，乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。目標(biāo)產(chǎn)物。特點(diǎn)：該工藝的原料價(jià)格昂貴，需要柱層析得到中間體，特點(diǎn)：該工藝的原料價(jià)格昂貴，需要柱層析得到中間體，總收率低（總收率低（14.5%14.5%）不適合工業(yè)生產(chǎn)）不適合工業(yè)生產(chǎn)15（二）、以化合物（二）、以化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻唑芐氫噻唑33，2-c2-c吡啶為原

18、料經(jīng)硅烷基化、取代、乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。吡啶為原料經(jīng)硅烷基化、取代、乙?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。特點(diǎn)：該工藝用到強(qiáng)腐蝕性的硫酰氯為氯代試劑，毒性較大特點(diǎn)：該工藝用到強(qiáng)腐蝕性的硫酰氯為氯代試劑，毒性較大且難回收的乙氰為溶劑，總收率較低（且難回收的乙氰為溶劑，總收率較低（31.1%31.1%）16（三）、以鄰氟苯乙酸和環(huán)丙烷甲酸甲酯為原料合成環(huán)丙基（三）、以鄰氟苯乙酸和環(huán)丙烷甲酸甲酯為原料合成環(huán)丙基-2-2-氟芐基酮，再用溴代酮溴代后與化合物氟芐基酮，再用溴代酮溴代后與化合物2-2-氧氧-2-2，4 4，5 5，6 6，7 7，7-7-芐氫噻唑芐氫噻唑3,2-c3,2-c吡啶縮合后乙?；玫侥繕?biāo)化合物。吡

19、啶縮合后乙酰化得到目標(biāo)化合物。特點(diǎn)：該工藝未用到高毒試劑或溶劑，操作簡(jiǎn)單收率高達(dá)特點(diǎn)：該工藝未用到高毒試劑或溶劑，操作簡(jiǎn)單收率高達(dá)72.9%72.9%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。適合工業(yè)化生產(chǎn)。17七、市場(chǎng)前景與預(yù)測(cè)u 據(jù)最新調(diào)查顯示，全球約有據(jù)最新調(diào)查顯示，全球約有850850萬(wàn)慢性房顫萬(wàn)慢性房顫(AF)(AF)患者，患者，其中其中7%7%的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令（令（warfarinwarfarin）的療效確切，但只有）的療效確切，但只有35%35%的患者接受華的患者接受華法令的抗血栓形成治療。在七大主要醫(yī)藥市場(chǎng)上，因血法令的抗血栓形成治

20、療。在七大主要醫(yī)藥市場(chǎng)上，因血凝而引起疾病的人數(shù)是驚人的，每年約有凝而引起疾病的人數(shù)是驚人的，每年約有160160萬(wàn)因此引萬(wàn)因此引發(fā)心臟病，發(fā)心臟病，150150萬(wàn)人因此引發(fā)腦卒中。房顫是臨床上最萬(wàn)人因此引發(fā)腦卒中。房顫是臨床上最常見的一種嚴(yán)重心律失常，可使卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加常見的一種嚴(yán)重心律失常，可使卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5 5倍。倍。 u 抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集，該類藥可治療的抗血栓形成藥能夠抑制血塊凝集，該類藥可治療的潛在人群是巨大的，覆蓋許多疾病，從深靜脈血栓引起潛在人群是巨大的，覆蓋許多疾病，從深靜脈血栓引起的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒中。但是，在這些患者群的肺栓塞到心梗及缺血性腦卒

21、中。但是，在這些患者群中有大部分是重疊的，而且并沒(méi)有以抗血栓藥作為全部中有大部分是重疊的，而且并沒(méi)有以抗血栓藥作為全部治療的適應(yīng)癥。治療的適應(yīng)癥。 18u由于患者數(shù)量多，以及慢性疾病治療的特點(diǎn)，該市場(chǎng)的由于患者數(shù)量多，以及慢性疾病治療的特點(diǎn)，該市場(chǎng)的“重磅炸彈級(jí)重磅炸彈級(jí)”產(chǎn)品的銷售額將是巨大的，因此吸引了幾產(chǎn)品的銷售額將是巨大的，因此吸引了幾乎所有主要醫(yī)藥市場(chǎng)上的廠商。但是，要對(duì)市場(chǎng)的主導(dǎo)產(chǎn)乎所有主要醫(yī)藥市場(chǎng)上的廠商。但是，要對(duì)市場(chǎng)的主導(dǎo)產(chǎn)品造成打擊并不是簡(jiǎn)單的事情。為了保證銷售額，市場(chǎng)的品造成打擊并不是簡(jiǎn)單的事情。為了保證銷售額，市場(chǎng)的主導(dǎo)者迅速的擴(kuò)大其產(chǎn)品的適應(yīng)癥，并進(jìn)行更優(yōu)化的劑量主導(dǎo)

22、者迅速的擴(kuò)大其產(chǎn)品的適應(yīng)癥，并進(jìn)行更優(yōu)化的劑量試驗(yàn)，以延長(zhǎng)其生命周期，穩(wěn)固自己的市場(chǎng)地位，這也是試驗(yàn)，以延長(zhǎng)其生命周期，穩(wěn)固自己的市場(chǎng)地位，這也是類似（類似（me-toome-too）產(chǎn)品為什么不能擊敗已確立市場(chǎng)地位的）產(chǎn)品為什么不能擊敗已確立市場(chǎng)地位的商標(biāo)名藥產(chǎn)品的原因。擴(kuò)大適應(yīng)癥及優(yōu)化劑量這兩種試圖商標(biāo)名藥產(chǎn)品的原因。擴(kuò)大適應(yīng)癥及優(yōu)化劑量這兩種試圖延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期的戰(zhàn)略改變了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，因而很可延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期的戰(zhàn)略改變了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，因而很可能會(huì)阻礙新型抗血栓形成藥的上市。能會(huì)阻礙新型抗血栓形成藥的上市。19u抗血栓形成藥由三類藥組成，即抗凝劑、抗血小板藥及溶抗血栓形成藥由三類藥組成，

23、即抗凝劑、抗血小板藥及溶栓藥。據(jù)栓藥。據(jù)DatamonitorDatamonitor公司預(yù)測(cè)，到公司預(yù)測(cè)，到20102010年由新型抗血栓年由新型抗血栓形成藥產(chǎn)生的全部銷售額將達(dá)到形成藥產(chǎn)生的全部銷售額將達(dá)到100100億美元，其中新型口億美元，其中新型口服抗凝劑將占據(jù)服抗凝劑將占據(jù)70%70%以上的份額。以上的份額。20102010年，普拉格雷將成年，普拉格雷將成為氯吡格雷的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。臨床數(shù)據(jù)顯示普拉格雷預(yù)防為氯吡格雷的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。臨床數(shù)據(jù)顯示普拉格雷預(yù)防死亡、心肌猝死和卒中療效甚至超過(guò)氯吡格雷，但出現(xiàn)嚴(yán)死亡、心肌猝死和卒中療效甚至超過(guò)氯吡格雷，但出現(xiàn)嚴(yán)重出血的可能性也較大。氯吡格雷也

24、將于重出血的可能性也較大。氯吡格雷也將于20112011年失去專利年失去專利保護(hù)，它將為普拉格雷保護(hù)，它將為普拉格雷 提供更好的機(jī)會(huì)，但這還取決于提供更好的機(jī)會(huì)，但這還取決于20102010年完成的有關(guān)普拉格雷引起出血的新的臨床研究數(shù)據(jù)。年完成的有關(guān)普拉格雷引起出血的新的臨床研究數(shù)據(jù)。20u此外，在正處于開發(fā)階段的抗血栓形成產(chǎn)品中，只有抗凝此外，在正處于開發(fā)階段的抗血栓形成產(chǎn)品中，只有抗凝劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為劑及抗血小板藥這兩類藥具有成為“重磅炸彈級(jí)重磅炸彈級(jí)”產(chǎn)品的產(chǎn)品的潛力，而新型溶栓藥不太可能產(chǎn)生高銷售額。由于已確立潛力，而新型溶栓藥不太可能產(chǎn)生高銷售額。由于已確立市場(chǎng)地位的競(jìng)

25、爭(zhēng)產(chǎn)品的存在、聚焦市場(chǎng)地位的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的存在、聚焦“niche”niche”的上市策略的上市策略以及由于心臟手術(shù)率提高所導(dǎo)致的溶栓藥的整體市場(chǎng)萎縮，以及由于心臟手術(shù)率提高所導(dǎo)致的溶栓藥的整體市場(chǎng)萎縮，使得溶栓藥開發(fā)的商業(yè)前景渺茫。使得溶栓藥開發(fā)的商業(yè)前景渺茫。u抗血栓形成藥市場(chǎng)的潛力是巨大的，誰(shuí)填補(bǔ)了這個(gè)空白無(wú)抗血栓形成藥市場(chǎng)的潛力是巨大的，誰(shuí)填補(bǔ)了這個(gè)空白無(wú)疑將獲得巨大的利潤(rùn)匯報(bào)，因此該領(lǐng)域的研發(fā)投資也是相疑將獲得巨大的利潤(rùn)匯報(bào)，因此該領(lǐng)域的研發(fā)投資也是相當(dāng)巨大，大大加速了新型改良產(chǎn)品的上市進(jìn)程。當(dāng)巨大，大大加速了新型改良產(chǎn)品的上市進(jìn)程。 21八、同類藥品的簡(jiǎn)介普拉格雷的同類藥品：氯吡格雷（波

26、利維）、華法令、替格雷洛、普拉格雷的同類藥品：氯吡格雷（波利維）、華法令、替格雷洛、 替格瑞洛等替格瑞洛等（一）、氯吡格雷（一）、氯吡格雷 l 氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（氯吡格雷是噻吩并吡啶二磷酸腺苷（ADPADP）受體拮抗劑能高效的）受體拮抗劑能高效的抑制血小板活性，是目前唯一在動(dòng)脈血栓性疾病，如心肌梗死、腦抑制血小板活性，是目前唯一在動(dòng)脈血栓性疾病，如心肌梗死、腦卒中和周圍動(dòng)脈缺血性疾病等各個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行研究和應(yīng)用的抗血小板卒中和周圍動(dòng)脈缺血性疾病等各個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行研究和應(yīng)用的抗血小板藥物。藥物。l 氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素氯吡格雷作為新一代的抗血小板藥物在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞

27、色素P450P450生生物轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，選擇性不可逆的阻斷血小板膜表面的物轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，選擇性不可逆的阻斷血小板膜表面的ADPADP受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結(jié)合位受體，使與此受體相耦聯(lián)的血小板糖蛋白受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)不能暴露，從而間接的抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結(jié)合，點(diǎn)不能暴露，從而間接的抑制了纖維蛋白原與糖蛋白受體的結(jié)合，使血小板不能進(jìn)一步相互聚集從而發(fā)揮抗血小板的作用。一般，出使血小板不能進(jìn)一步相互聚集從而發(fā)揮抗血小板的作用。一般，出血是抗血小板藥物較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，氯吡格雷導(dǎo)致的出血常表血是抗血小板藥物較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，氯吡格雷導(dǎo)致的

28、出血常表現(xiàn)為紫瘢、血腫、鼻衂、血尿和結(jié)膜下出血、胃腸道、顱內(nèi)出血是現(xiàn)為紫瘢、血腫、鼻衂、血尿和結(jié)膜下出血、胃腸道、顱內(nèi)出血是最嚴(yán)重的事件。最嚴(yán)重的事件。22l 華法令是一種口服抗凝劑，由百時(shí)美施貴寶公司于華法令是一種口服抗凝劑，由百時(shí)美施貴寶公司于2020世世紀(jì)紀(jì)4040年代在美國(guó)上市。華法令已于年代在美國(guó)上市。華法令已于1010年前失去專利保護(hù)，是年前失去專利保護(hù)，是市場(chǎng)上最便宜的藥物之一市場(chǎng)上最便宜的藥物之一 。l 據(jù)最新調(diào)查顯示，全球約有據(jù)最新調(diào)查顯示，全球約有850850萬(wàn)慢性房顫萬(wàn)慢性房顫(AF)(AF)患者，其患者，其中中7%7%的患者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令的療的患

29、者的發(fā)病一年內(nèi)發(fā)生卒中事件。然盡管華法令的療效確切，但只有效確切，但只有35%35%的患者接受華法令的抗血栓形成治療。然的患者接受華法令的抗血栓形成治療。然而，確定華法令的正確劑量治療方案是困難的。而，確定華法令的正確劑量治療方案是困難的。 華法令的使華法令的使用劑量不當(dāng)很可能引起過(guò)度抗凝及抗凝不足，分別表現(xiàn)為出用劑量不當(dāng)很可能引起過(guò)度抗凝及抗凝不足，分別表現(xiàn)為出血風(fēng)險(xiǎn)的提高及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的提高。盡管使用劑量難以控血風(fēng)險(xiǎn)的提高及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的提高。盡管使用劑量難以控制，但華法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治療市場(chǎng)的主導(dǎo)制，但華法令及其衍生物仍然保持其在抗凝治療市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，用于預(yù)防腦卒中、心肌

30、梗死及房顫。由于價(jià)格低廉，地位，用于預(yù)防腦卒中、心肌梗死及房顫。由于價(jià)格低廉，處方量不多以及其缺點(diǎn)的存在。處方量不多以及其缺點(diǎn)的存在。 l 由于仍存在潛在的利潤(rùn)，一些人認(rèn)為取代華法令對(duì)于廠由于仍存在潛在的利潤(rùn)，一些人認(rèn)為取代華法令對(duì)于廠商們來(lái)說(shuō)是獲得更大發(fā)展的機(jī)會(huì)。商們來(lái)說(shuō)是獲得更大發(fā)展的機(jī)會(huì)。（二）、華法令（二）、華法令23 （三）替格瑞洛（三）替格瑞洛 替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗凝劑阿斯利替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗凝劑阿斯利康希望替格瑞洛獲準(zhǔn)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者以減康希望替格瑞洛獲準(zhǔn)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合癥患者以減少心臟相關(guān)的不良事件。目前少心臟相關(guān)的不良事件。目前AC

31、SACS治療用藥基本以氯吡治療用藥基本以氯吡格雷為主。與已上市的抗凝血藥類似，替格瑞洛也用于格雷為主。與已上市的抗凝血藥類似，替格瑞洛也用于病人接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或血管成形術(shù)中清除動(dòng)脈阻病人接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)或血管成形術(shù)中清除動(dòng)脈阻塞后的血栓。替格瑞洛一旦上市，將成為氯吡格雷的直塞后的血栓。替格瑞洛一旦上市，將成為氯吡格雷的直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。同樣，廉價(jià)的氯吡格雷仿制藥，也將成為接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。同樣，廉價(jià)的氯吡格雷仿制藥，也將成為替格瑞洛上市后面臨的挑戰(zhàn)。替格瑞洛上市后面臨的挑戰(zhàn)。24九、臨床實(shí)例（氯吡格雷）患者，男，患者，男，6767歲，入院時(shí)間：歲，入院時(shí)間：20082008年年5 5月月101

32、0日，入院心血日，入院心血管內(nèi)科，入院診斷為冠心病兼有高血壓病，入院后查活化管內(nèi)科，入院診斷為冠心病兼有高血壓病，入院后查活化部分凝血活酶時(shí)間（部分凝血活酶時(shí)間（APTTAPTT）39.539.5秒，凝血酶原時(shí)間（秒，凝血酶原時(shí)間（PTPT）12.512.5秒，血壓秒，血壓160100mg160100mg，入院后給予氯吡格雷，硝苯地，入院后給予氯吡格雷，硝苯地平緩釋片，阿司匹林片藥物口服和其他常規(guī)治療。該患者平緩釋片，阿司匹林片藥物口服和其他常規(guī)治療。該患者首次口服氯吡格雷首次口服氯吡格雷300mgqd300mgqd，繼之，繼之75mgqd75mgqd，用藥五天后，用藥五天后，出現(xiàn)眼睫毛出血，伴雙側(cè)眼底動(dòng)脈輕中度硬化，復(fù)查出現(xiàn)眼睫毛出血，伴雙側(cè)眼底動(dòng)脈輕中度硬化，復(fù)查APTTAPTT增至增至5050秒，秒，PTPT增至增至2424秒，血壓秒，血壓16595mmHg16595mmHg。提示血液中有。提示血液中有類肝素物質(zhì)增多或抗凝物質(zhì)存在凝血機(jī)制障礙。醫(yī)囑立即類肝素物質(zhì)增多或抗凝物質(zhì)存在凝血機(jī)制障礙。醫(yī)囑立即停氯吡格雷（硝苯地平，阿司匹林片未停）。口服卡巴克停氯吡格雷