惡唑類化合物的合成方法綜述

1、第一章：惡唑類化合物的合成方法綜述1. 引言：含有兩個雜原子且其中一個雜原子為 N 的五元環(huán)體系叫唑 , 數(shù)目很多。根據(jù)雜原子在環(huán) 中位置不同 , 有可分為 1，2-唑和 1，3-唑。五元環(huán)中雜原子為 N、O 的化合物是惡唑類化 合物，其種類較多，有惡唑 ( 1) 、惡唑啉 (2)、惡唑烷 ( 3) 、惡唑酮、苯并惡唑 (4)等。惡唑類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，一些具有惡唑環(huán)的化合物具有生物活性1 。例如 2-氨基惡唑具有殺真菌、抗菌、抗病毒作用 2 。同時它們在中間體、藥物合成中也具 有廣泛的用途 3，4，5。分子結(jié)構(gòu)中含有惡唑環(huán)的聚苯并惡唑( 5)是耐高溫的高聚物 6 。惡唑(1)是

2、1，3 位含有 O、N原子的五元環(huán) , 為有像吡啶一樣氣味且易溶于水的液體， 是非常穩(wěn)定的化合物，它在熱的強(qiáng)酸中很穩(wěn)定，不發(fā)生自身氧化反應(yīng)，不參與任何的正常 的生物化學(xué)過程。其二氫和四氫雜環(huán)化合物叫做惡唑啉或 4,5 二氫唑啉( 2)和惡唑烷或 四氫惡唑啉( 3)。雖然惡唑環(huán)這個名稱還是 Hantzsch 在 18871 年確定的，但一向沒有人作過大量深入的 研究，因為這個環(huán)系不常見于天然產(chǎn)物中，而且制備也相當(dāng)困難。直到青霉素的出現(xiàn)，才 推動了惡唑的研究。青霉素本身雖沒有惡唑環(huán)，但它最初是疑為是屬于這個環(huán)系的。青霉 素實際含有一個噻唑環(huán)，而惡唑是噻唑的氧的類似物。因為青霉素是一個很重要的藥品，

3、 研究的范圍也由噻唑推廣到了惡唑。下面我們就將惡唑類化合物的合成方法進(jìn)行綜述。2. 合成方法惡唑類化合物可由提供 N，O原子的化合物來合成。2.1. Cornforth 法合成惡唑環(huán)1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一個含有惡唑環(huán)的化合物 。其過程如下： 據(jù)此設(shè)計合成惡唑 -4- 羧酸乙酯的路線如下 7 。2.2. 堿催化酰氨基磺酰烯關(guān)環(huán)合成法用 3-酰氨基 -2- 碘-1- 苯磺酰烯在堿催化下關(guān)環(huán)可得到惡唑化合物 8。2.3. 由西佛堿氧化法合成在溫和的反應(yīng)條件下，用二醋酸碘苯作氧化劑可以以良好產(chǎn)率將西佛堿氧化生成 2- 芳基-5- 甲氧基惡唑化合物 9 。下表為相同合成反應(yīng)

4、所對應(yīng)的反應(yīng)物、生成物與產(chǎn)率：表12.4 用 - 酰胺基羰基化合物脫水環(huán)合合成- 酰胺基羰基化合物脫水環(huán)化是惡唑的重要合成方法。2.4.1. Robinson-Gabriel 法合成Robinson-Gabriel 10 法是合成惡唑的一種典型方法，將 -酰胺基取代的酮由 H2SO4或 P2O5、SOCl2、PCl5 等脫水劑處理，環(huán)合而成惡唑環(huán)（ - 酰胺基取代的酮經(jīng)過酮肟還原、?；瘉碇苽洌ㄟ^示蹤原子 18O表明惡唑中的氧來自酰胺基 11OC2H5ONH2OHCOCH 2COCH 3C2H5OOOHNHP2O5采用此法環(huán)合收率高。 作為原料的酰胺基酮除用肟來制備外， 亦很易從 氨基酸和

5、酸酐作用取得：如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，則環(huán)合生成相應(yīng)的烷氧基取代的惡唑。用達(dá)金韋斯特（ Dakin-West ） 13 - 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或堿存在下）反應(yīng)， 氨基被?；筮M(jìn)一步反應(yīng)得到環(huán)狀酸酐 - 氮雜內(nèi)酯（ 6）, 它的活潑 CH原子團(tuán)在堿的影響 下失去質(zhì)子，碳原子成為碳負(fù)離子， 它再和酸酐作用形成新的 C-C 鍵，水解脫羧得到 - 酰 氨基酮（ 7）。- 酰氨基酮（ 7）進(jìn)一步脫水得到惡唑 14。二芳基惡唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反應(yīng)成含羥基的酰胺，再經(jīng)羥基 氧化成醛，最后由 POCl3脫水環(huán)合 15 而得。后來人們對此進(jìn)行了改進(jìn)，在堿性條件下 , 不經(jīng)過羥基氧化

6、而直接由 羰基和與羥 基相鄰的碳原子結(jié)合而形成惡唑。若惡唑環(huán)處于兩個芳環(huán)之間時，可利用上述改進(jìn)的方法 通過芳基酰胺可以和醛基羧酸 16 、醛基羧酸甲酯 17或乙酯先生成中間體，然后再進(jìn)一步接 環(huán)，環(huán)合衍生得到惡唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反應(yīng)式如下：當(dāng)使用 CHOCOO時H，在經(jīng)溴代噻吩接環(huán)后，需要將羧酸甲酯化（先經(jīng)氯化亞砜?；?再經(jīng)甲醇酯化）。后續(xù)反應(yīng)相似，可制得下列同系物。如果采用芳基乙酸酯為原料， 經(jīng)異氰酸酯作用后得到酮肟， 再經(jīng)還原成胺， ?；?- 酰氨基醇后接環(huán)，同樣經(jīng)過堿作用環(huán)合而成惡唑 18 。反應(yīng)式如下：N OHNH 2 F F O如果芳基酰胺和 ClCH2CH(OCH3)2

7、 反應(yīng)，可以同樣合成惡唑。生成的中間體需在 三氧化鋁作用下接環(huán)，在 NaOH作用下環(huán)合，得到惡唑 17，18 。鄰氨基酚與乙酸酐作用，首先 N-乙?；笤谳^高溫度下與相鄰的羥基脫 水環(huán)合，生成 2-甲基苯并惡唑 19 。有鄰氨基對甲苯酚與羥基丁二酸在酸性催化劑作用下脫水，環(huán)合得到雙5- 甲基苯并惡唑乙烯2.4.2. Hoffmann 法合成- 酰氨基醛類化合物在三苯基磷， 六氯乙烷作用下脫水環(huán)合得到 2，4-二取代惡唑類 化合物。對于利用 -酰氨丙酮脫水環(huán)化這種常用方法 , Hoffmann 等人將此進(jìn)行改進(jìn) , 放 棄了條件劇烈的 H2SO4或 P2O5、SOC2l、PCl5等等, 而使

8、用比較溫和的三苯基磷和六氯乙烷作 為環(huán)合試劑 .Sibi,M.P 和Mentzel，M.和Hoffmann20等人采用此法合成了 2-4- 二取代惡唑。): 羰基二咪唑 ,N- 甲基 -O-羥甲基 - 氨基氫氧化物 ,CH2Cl2; ):HCl, 乙醚 ;):R2 的氯代酸 ,TEA, CH 2Cl 2 or R 2 酸, 羰基二咪唑 , 吡啶, CH 2Cl 2; ):LAH,THF.此類反應(yīng)的機(jī)理如下：R2OR2OHNR2PPh 3Cl2OPPh 3ClR1R2OOPPh 3Cl21表為此類反應(yīng)對應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率：表2產(chǎn)物產(chǎn)率 %產(chǎn)物產(chǎn)率 %7981767694912.4.3 符雷德（ Wre

9、de）法合成符雷德（ Wrede）22 用 氨基酸和乙酸酐及乙酸鈉共熱，然后在 100用五氯化磷 處理，則發(fā)生環(huán)化作用得到 2，5- 二甲基惡唑。這個方法實際上是由兩個反應(yīng)組合成的：即由達(dá)金韋斯特（Dakin-West ）酰氨基酮合成和羅賓森加布里埃爾（ Robinson-Gabriel ）惡唑合成兩個反應(yīng)組合。這個方法 由于產(chǎn)率低，所以沒有實用價值。2.4.4 周培根法合成在2004年，周培根 23 等人利用色氨酸與取代的苯甲酸在 DCC催化下脫水縮合得到酰胺 , 再通過 DDQ芐位氧化和分子內(nèi)環(huán)合生成 5-（3-吲哚基 ）- 惡唑。其中： R1= Me 或 Et，R2= H 或 OH ，R

10、3= H 或 OH 或 OCH3 或 Cl 以丙酰乙酸乙酯 ( 8)為原料,經(jīng)溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯 (9), 3與苯甲酰胺在甲苯中 回環(huán)合得到 2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 惡唑)- 乙酸乙酯 (10), 用氫化鋁鋰還原( 10),即得2-(5- 甲基-2- 苯基-4- 惡唑)- 乙醇( 11) 24。2.5. 用馬來二腈合成 在典型的縮氨酸偶聯(lián)條件下，用氨基馬來二腈和羧酸制備酰胺，然后關(guān)環(huán)得到5- 氨基惡唑25 。2.6 用一個 -鹵代羰基物組分(或等價物)和一個能提供 C-2 與氮原子的體系來合成 2.6.1 用 -鹵代羰基物組分與提供 C-2 氮原子的三原子體系反應(yīng)合成惡唑。

11、- 鹵代酮和酰胺進(jìn)行縮合法是一種合成惡唑重要的方法。 - 鹵代酮是合成惡唑最重 要的原料 , 例如氯丙酮與乙酰胺作用可得 2，4- 二甲基惡唑。此法產(chǎn)率低，不宜用與惡唑的合成，更好用于噻唑的制備。2.6.2. 用羥基酮合成用 2- 羥基酮和甲酰胺反應(yīng)得 4，5- 二酯惡唑，水解脫羧后得惡唑，環(huán)上的氧原子來源 于 2-羥基酮 26 。例如安息香與甲酰胺的反應(yīng)可視為惡唑的一般合成方法 27 。與氰胺反應(yīng)得 2-氨基惡唑 28。以L-天門冬氨酸單甲酯為原料 , 經(jīng)過氨的芐基化， Dakin-West反應(yīng)，三氯氧磷脫水 環(huán)合，氫化鋰氯還原反應(yīng)得到化合物 2- ( 5-甲基-2-苯基-4- 惡唑) -乙

12、醇 29 。2.7 用來源于異氰陰離子的?；玫?- 異氰基羰基化合物自發(fā)的關(guān)環(huán)得到惡唑類化合 物來源于部分異氰的陰離子的酰基化產(chǎn)物自發(fā)關(guān)環(huán)得到取代惡唑 30 。 惡唑也可由異氰基乙酸乙酯的酰基化制得 31 的苷氨酸的氨基氯化衍生物在堿性催化下 關(guān)環(huán)生成。賈譜 (Japp) 32 等人利用二苯乙醇酮 (benzoin) 和腈在濃硫酸存在的條件下作用，同樣 得到 4，5- 二苯基惡唑。HCN得到 4，5- 二苯基惡唑。乙腈、丙腈和芐腈得到相似產(chǎn)率的惡唑衍生物。這個反 應(yīng)可能是以二苯乙醇酮的烯醇式進(jìn)行反應(yīng)，加于碳氮叁鍵，再脫水環(huán)化。2.8 丙炔酰胺的環(huán)異構(gòu)化合成惡唑適量羰基類化合物的 SiO2催

13、化將丙炔酰胺環(huán)異構(gòu)化合成相應(yīng)的 2，5- 二取代或 2，4， 5-三取代惡唑化合物，獲得較好的產(chǎn)率 33 。反應(yīng)如下：OROSiO2R2R1NR1R3例如：二氧化硅催化將丙炔酰胺酮類化合物轉(zhuǎn)化為2，5-二取代惡唑 34表為此類反應(yīng) R 不同時對應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率：表3RPh(a)Vinyl(b)t-Bu?Et(d)OEt(e)產(chǎn)物 12產(chǎn)率 %9847879091產(chǎn)物 13產(chǎn)率 %5271565283產(chǎn)物 14產(chǎn)率 %7184837093產(chǎn)物 15產(chǎn)率 %998799320氧化硅催化將丙炔酰胺醛類化合物轉(zhuǎn)化為惡唑 -5- 乙酸基化合物 35ONH2TMSCl, Et 3NN(TMS) 21. BuL

14、i, THF, -78 N(TMS) 2CH2Cl2 r,t2. ClCO 2Et, -78-0 EtOO58%1. TBAF (5mol%),HSilica gel(300%w/w) EtOOPhCOCl, THF,r,t.EtON PhCH 2Cl 2, 24hEtOPhPh2. HONO 67%90%具有不同炔基的化合物在二氧化硅催化下可區(qū)域選擇性得到惡唑類化合物。例如用此 法可合成 2，4，5-三取代多不飽和惡唑 36 。2.9 用重氮羰基化合物來合成 卡賓或類卡賓與腈進(jìn)行環(huán)加成可生成惡唑環(huán)類化合物。卡賓（或類卡賓，可用金屬催 化劑）與 -重氮羰基化合物制得，與氰基環(huán)加成生成惡唑。 -

15、重氮酮和 - 重氮酯都可 以使用。例如有重氮酯反應(yīng)生成 5-氧代惡唑 37 。2.10. 由 酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物合成 該法主要用于合成 2-N-芳基惡唑類化合物 38 。由 酮基疊氮化物與異硫腈芳 基化合物在三苯基磷催化加熱下脫去 N2 得到。合成途徑如下：其反應(yīng)機(jī)理為：下表為該類反應(yīng)對應(yīng)的產(chǎn)率：表42.11. 用熱分解或光解三唑或異惡唑合成熱分解或光解三唑或異惡唑失去一分子N2或 CO2可得到惡唑 39例如光解或熱分解 2- 酰基異惡唑失去一分子 CO2可的到多惡唑。2.12 由醛類化合物合成2.12.1 用 ROMPge和l 醛類化合物合成 40用化合物 ROMPge可l 以非

16、常有效的將醛類化合物轉(zhuǎn)化為惡唑，并且產(chǎn)率很高。典型反2.12.2 由碳化二亞胺類化合物和芳香醛類合成70 , 12h , filiter evaporate41在 65時反應(yīng) 12h 可得到惡唑。t-BuN=C(NMe 2)2MeCN。碳化二亞胺類化合物 16（其中 R1 為三苯甲基或叔丁基） 和芳香醛類反應(yīng)可以一步合成2-烷基惡唑 17，將 17酸化移去三苯甲基基團(tuán)可得到 2-氨基惡唑。16TosH 2CN C NR1 +HClNH2R1=Ph 3C2.12.3 Asinger 型一步合成法合成 42 醛類化合物和氨及二羥基丙酮通過 Asinger 型反應(yīng)一步得到 2，5-二氫-4- 羥甲基

17、惡唑。2，5- 二氫-4- 羥甲基惡唑經(jīng)過氧化可得到 -4- 羥甲基惡唑類化合物。 下表為該類化合物反應(yīng)所得產(chǎn)物的產(chǎn)率表5 也可以用酮類化合物與二羥基丙酮、氨發(fā)生 Asinger 型反應(yīng)得到 2，5-二氫-4- 羥甲基 惡唑42 ，但產(chǎn)率很低。例如另外， 1，3-二羥基丙酮在該反應(yīng)條件下，可與氨反應(yīng)得到類似得 2，5-二氫-4- 羥甲 基惡唑2.13. 戴維森（ Davidson ）酮醇（偶姻）合成惡唑 43苯酮醇乙酸酯或苯酮醇苯甲酸酯用乙酸銨的冰醋酸溶液處理得到2-甲基 -4，5- 二苯基惡唑或 2，4，5- 三苯基惡唑。2，4，5- 三烷基惡唑可用類似的方法合成。例如由脂肪族酮的O酰基衍生

18、物由脂肪族烯二醇的二酯類和乙酸乙銨作用。這個反應(yīng)的范圍可擴(kuò)展到 乙酰基乙酰乙酸乙酯和 氯代乙酰乙酸乙酯，它們 和乙酸銨作用得到 2，4- 二甲基惡唑 -5- 羧酸酯。如下所示：2.14. 自身異構(gòu)化合成惡唑-4- 醛、酮44 和5-異氧基-4- 酰基惡唑45得熱平衡發(fā)生在較低的溫度 (90 - 120)，生成更穩(wěn)定的異構(gòu)體羰基化合物，中間體可能是季氰 - 烯醇鹽。綜上所述，合成惡唑類化合物得方法很多?？梢杂甚０鳖悺⑼?、醇類、鹵代羰基 類、腈類、異腈類、三唑、異惡唑類、丙炔酰氨羰基類化合物、疊氮化合物等試劑為原料 來合成惡唑類化合物。也可以發(fā)生自身異構(gòu)化得到惡唑。在眾多方法中，用- 酰氨基羰基

19、化合物經(jīng)脫水劑處理環(huán)合成惡唑類化合物是一種普遍、且較常用得方法，其中最典型得 方法是 Robinson-Gabriel 合成法。3. 參考文獻(xiàn)：1. 花文廷. 雜環(huán)化學(xué) .北京. 北京大學(xué)出版社. 1991:2232. Pschakva, L, S.; Kalchev, V. B.; Simov, D. A. Chem.H eterocl .Compod.1982, 741-7523. Jin. Z.Nat. Prod. Rep . 2003, 20, 5844. Palmer, D. C., Ed. J. Wiley & son: Hoboken, N. J, Oxazoles;Synthe

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31、. J.Org. Chem., 1990, 55,4484第二章: 2- 氯甲基-5- 乙氧羰基惡唑的合成1. 引言：從 1887年 Hantzsch 1 發(fā)現(xiàn)并命名惡唑環(huán)后，人們就對其進(jìn)行了初步研究。由于惡唑 環(huán)不常見于天然產(chǎn)物中，故人們對其研究也不深入。直到 1947由年 Cornforth 2 首次合成 惡唑以來，對于惡唑類化合物的合成研究也有了新的進(jìn)展。同時人們發(fā)現(xiàn)具有惡唑環(huán)的化 合物有廣泛的用途，所以研究它的合成也成為當(dāng)今社會的一大熱點 3 。在我們合成抗體蛋 白熒光染料的時候，需要一個中間體 2-氯甲基-5- 乙氧羰基惡唑，現(xiàn)將其合成報道如下：2. 反合成分析將目標(biāo)產(chǎn)物 2-氯甲基

32、-5- 乙氧羰基惡唑拆分為兩部分（ I ）和（ II ）。第一部分（ I ）選用重氮基乙基丙酮酸酯，因為它被加熱易失去一分子N2 轉(zhuǎn)化為CH 3CH 2O C（O） C（O） CH為環(huán)提供一個氧原子，同時在環(huán) 5 位引入 C（O）CH2CH3取代基； 第二部分（ II ）選用氯乙腈，它易轉(zhuǎn)化為 Cl CH 2C N為環(huán)提供一個氮原子和一個碳原子， 同時在環(huán) 2 位引入 CH2Cl取代基。故在文獻(xiàn)所述的十四種合成方法中參考第九種方法來 合成目標(biāo)產(chǎn)物 2-氯甲基-5- 乙氧羰基惡唑。其反合成路線如下：重氮基乙基丙酮酸酯是一種重氮化合物 , 其制備通常由重氮甲烷和鹵代羰基化合物 （我們選用草二酰單乙

33、酯）來完成。重氮甲烷在國內(nèi)一般由亞硝基甲基脲來制取，亞硝基 甲基脲由乙?；谆搴蛠喯跛岣磻?yīng)得到。用甲氨、濃鹽酸和尿素可直接得到乙?；?基脲。草二酰單乙酯可由無水乙醇與草酰氯反應(yīng)得到。其反合成路線如下：3. 結(jié)果討論：3.1. 制草二酰單乙酯實驗探討3.1.1. 溶劑的選擇可溶解草酰氯的溶劑有氯仿、甲苯、四氫呋喃、醚、苯 4 。由于草酰氯遇水劇烈分解， 故所選溶劑應(yīng)絕對無水。選用氯仿作溶劑，因其干燥方法簡便，沸點較底（61.2 ） ，與草酰氯的沸點（ 6364） 4 相接近，在反應(yīng)結(jié)束后，過量的草酰氯和溶劑氯仿可一同蒸 出，循環(huán)使用。3.1.2. 原料用量配比的選擇根據(jù)反應(yīng)式，草酰氯和乙醇

34、以 1：1 的配比完全反應(yīng)得制草二酰單乙酯，但實際上，由 于反應(yīng)體系不可避免的會有少量水分，一部分草酰氯會被分解，則乙醇必會過量。當(dāng)乙醇 與草酰氯完全反應(yīng)得到草二酰單乙酯后，過量的乙醇又會與草二酰單乙酯再發(fā)生取代反應(yīng) 生成草二酰二乙酯，使產(chǎn)率降低，故草酰氯和乙醇配比應(yīng)略大于1：1。3.1.3. 加料順序的確定因乙醇的沸點高于草酰氯的，比草酰氯的性質(zhì)穩(wěn)定，且用量小于草酰氯的用量，同時 為了避免生成草二酰二乙酯，故先將草酰氯和溶劑快速（防止進(jìn)水）加入到反應(yīng)器中，在 攪拌、低溫下將乙醇緩慢滴入。3.1.4. 溫度的控制草酰氯和乙醇在低溫下發(fā)生一取代生成草二酰單乙酯，高溫下發(fā)生二取代生成草二酰 二乙酯

35、。因此反應(yīng)應(yīng)在低溫下進(jìn)行。在冰浴（ 0左右）條件下反應(yīng)，并時時更換冰，以 保證溫度不高于 0，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時間很長，但制得的產(chǎn)物比較純凈，無草二酰二乙酯生成。3.1.5. 反應(yīng)時間的確定通過多次重復(fù)實驗發(fā)現(xiàn)，無論反應(yīng)進(jìn)行多長時間，仍有 HCl 氣體放出，即此反應(yīng)緩慢 且不完全。反應(yīng)時間增加時，產(chǎn)率增加幅度并不明顯，故反應(yīng)時間一般控制在 30 小時左 右。3.1.6. 滴加速度的控制滴加速度應(yīng)非常緩慢（一滴 /5 秒），滴加過快，反應(yīng)物的濃度增加，反應(yīng)速率加快，會 迅速產(chǎn)生 HCl 氣體而發(fā)生危險。其次，滴加乙醇速度過快，乙醇濃度增加，都有可能在反 應(yīng)瞬間生成草二酰二乙酯。3.1.7. 反應(yīng)的后處理

36、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，在普通蒸餾裝置上蒸餾，尾接管用燕尾管。由于 草酰氯、氯仿、草二酰單乙酯都有毒 4,5 ，所以蒸餾要在通風(fēng)良好的通風(fēng)櫥中進(jìn)行操作。收 集餾分時，只輕輕旋轉(zhuǎn)燕尾管，使不同餾分收集入不同接受瓶中，接受瓶在蒸餾結(jié)束后一 次拆去，不可在蒸餾過程中拆去，以免氣體放出而產(chǎn)生危險。由于草酰氯、草二酰單乙酯 遇水易分解，污染環(huán)境危害人類健康，故蒸餾結(jié)束后，所用儀器全用稀氨水洗滌之后，再 用水沖洗。3.2. 制亞硝基甲基脲實驗探討3.2.1. 制取方法的選擇制備亞硝基甲基脲的方法已很成熟，就國內(nèi)目前而言，常用的有兩種方法6 ：A法：用乙酰胺制備； B 法：用甲胺水制備。A法：用乙酰

37、胺制備 此法是先用乙酰胺和溴、氫氧化鈉制取乙酰基甲基脲（ CH3NHCONHCO3）C，H再由 乙酰基甲基脲和水、亞硝酸鈉反應(yīng)得亞硝基甲基脲。但經(jīng)過多次重復(fù)次實驗，產(chǎn)率很低甚 至無產(chǎn)物出現(xiàn)。 在制取乙?；谆鍟r， 根據(jù)文獻(xiàn)原料用量及實驗條件制取卻未得到產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)溴的用量對產(chǎn)率影響較大。由于溴易揮發(fā)，且反應(yīng)是在加熱條件下進(jìn)行的，所以應(yīng)加 入過量的溴（過量約 24g），可提高產(chǎn)率。當(dāng)按文獻(xiàn)鹽酸用量來制取亞硝基甲基脲時，也 未得到產(chǎn)物。 發(fā)現(xiàn)溶液的酸性影響產(chǎn)率。 當(dāng)減少鹽酸用量時， 產(chǎn)物出現(xiàn)。 在蒸汽浴條件下， 當(dāng)將鹽酸滴加到乙?；谆迳?，剛使乙?；谆逋耆珴櫇瘢ㄓ昧亢苌伲?，冷卻后滴加 入亞

38、硝酸鈉，產(chǎn)物立刻出現(xiàn)，但產(chǎn)率仍然不高。于是放棄該方法，改用第二種方法制取亞 硝基甲基脲，產(chǎn)率較高。3.2.2. 溫度的控制亞硝基甲基脲在高于 30時會發(fā)生分解，產(chǎn)生白煙。故反應(yīng)應(yīng)在低溫下進(jìn)行。所以要 將冷的甲基脲 - 亞硝酸鹽溶液加入到冰濃硫酸中，且必須保證加入速度應(yīng)使反應(yīng)液溫度 不超過 0。3.2.3. 產(chǎn)物的后處理 反應(yīng)結(jié)束后（即滴加完甲基脲 - 亞硝酸鹽溶液），立即抽濾，將產(chǎn)物壓干。由于亞硝 基甲基脲可溶于水，固洗滌時將其與 5ml 冷水?dāng)嚦珊隣詈螅鼮V抽干，放于真空干燥器中干 燥后后保存于冰箱中，以免其分解。其次，現(xiàn)已證明亞硝基甲基脲具有強(qiáng)烈的致癌性 7 ，并且其致癌性具有特定選擇性

39、8 ， 故在處理時要極端小心，其粉塵切勿與皮膚接觸，不可吸入呼吸道。3.3 制重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯實驗探討 由于重氮甲烷不穩(wěn)定，易爆炸，不可長期保存，制備后立即投入下一個反應(yīng)。故將制 備重氮甲烷和重氮基乙基丙酮酸酯的實驗一起討論。制備重氮甲烷的文獻(xiàn)甚多 9 ，一般方R N CH 3法是將具有結(jié)構(gòu) NO 的化合物在堿性條件下催化降解。 國外一般用 N-亞硝基-N- 甲基 -N1- 硝基弧和 N-甲基-N- 亞硝基對甲苯磺酰胺來制備，收率較高。國內(nèi)一般用亞硝基甲基 脲來制備。我們選用國內(nèi)的方法。3.3.1. 反應(yīng)器的選擇重氮甲烷是一種危險性極高、應(yīng)用廣泛、極有價值的試劑 9 。有劇毒且易爆

40、炸，遇光、 遇酸、遇粗糙面、濃度過高都會引起爆炸 10 ，故在制備它時所選儀器均為非磨口、無劃痕 的新儀器。玻璃導(dǎo)管用火焰燒光滑，橡皮導(dǎo)管也用新的。制重氮基乙基丙酮酸酯可用磨口 儀器。3.3.2. 致冷劑的選擇由于重氮甲烷的沸點很低，為 - 23 4 ，且重氮基乙基丙酮酸酯為重氮鹽，在高溫下不 穩(wěn)定，所以反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行。考慮到物質(zhì)在液相中反應(yīng)較充分，于是用液氮浴將重氮 甲烷轉(zhuǎn)化為液體，再滴入草二酰單乙酯，但產(chǎn)率并不高。當(dāng)用冰鹽浴代替液氮?。粗氐?甲烷仍為氣體）重復(fù)上述實驗時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率和用液氮浴冷卻時差不多，故用液氮浴或冰鹽 浴冷卻對產(chǎn)率并無明顯影響。于是此兩步反應(yīng)用冰鹽浴即可。3.3.3

41、. 原料用量的選擇由于此兩步反應(yīng)產(chǎn)率一直很低，因此多次改變原料用量來提高產(chǎn)率。 在保持亞硝基甲基脲用量不變（ 9.0g ）時，制得重氮甲烷后改變滴入重氮甲烷中的草 二酰單乙酯用量（ 5.5ml 、5.0ml 、4.5ml、4.2ml 、4.0ml ），發(fā)現(xiàn)當(dāng)用量大于 5.0ml 時，草 二酰單乙酯過量（因為在洗滌儀器時有草二酰單乙酯的氣味） ，故可知重氮甲烷的產(chǎn)量很 低（ 2.0g ）。當(dāng)用量為 4.0ml 、4.5ml 時草二酰單乙酯完全反應(yīng)，取用 4.2 4.5ml 草二 酰單乙酯時，產(chǎn)率比其它用量時高，故選用草二酰單乙酯用量為4.2 4.5ml 為宜。在保持草二酰單乙酯用量不變時 （4.

42、2 4.5ml ），改變亞硝基甲基脲用量 （8.3 10g）， 當(dāng)其用量小于 9.0g 時，草二酰單乙酯過量且產(chǎn)率很低，當(dāng)用量大于 9.0g 時草二酰單乙酯 雖不過量但產(chǎn)率仍然很低。通過用一系列不同原料配比實驗發(fā)現(xiàn)， 亞硝基甲基脲用量為 9.0g ，草二酰單乙酯用量 為 4.2 4.5ml 時，產(chǎn)率最高。所以選用亞硝基甲基脲用量為 9.0g ，草二酰單乙酯用量為4.2 4.5ml 。此外，在蒸餾重氮甲烷時需防止倒吸。因為重氮甲烷常溫下為氣體，沸點- 23，易溶于乙醚。在蒸餾時，隨著溫度的上升，重氮甲烷將會被迅速蒸出，至使蒸餾瓶中壓強(qiáng)減 小，發(fā)生倒吸，此時應(yīng)立即拔出蒸餾瓶上口塞，防止倒吸液進(jìn)入燒

43、瓶發(fā)生危險。3.3.4 譜圖數(shù)據(jù)分析1從 1HNMR圖上可知產(chǎn)物有三種氫，分別在 為 6.17 （ 1H ）,4.32 （ 2H ,1.34 （ 3H ） 處。從 131HNMR和 13CNMR數(shù)據(jù)相符合。所以可以確定制得產(chǎn)品為重氮基乙基丙酮酸酯。3.4 合成2-氯甲基-5- 乙氧羰基惡唑?qū)嶒炋接?.4.1. 加熱溫度的控制有機(jī)反應(yīng)對溫度的要求非常高，關(guān)系到產(chǎn)率及產(chǎn)物的純度。本實驗所需溫度是5560，在控制溫度時，開始由于反應(yīng)液較少，用電接點式溫度計控溫，不能使水銀球完全 浸入溶液中，故用普通溫度計控溫。當(dāng)將溶液完全滴加完后，換用電接點式溫度計控溫。3.4.2. 滴加速度的控制當(dāng)?shù)渭铀俣确浅＞?/p>

44、慢時（ 1 滴/5s ），由于溶液中存在許多離子，使產(chǎn)物分解導(dǎo)致產(chǎn)率 降低。當(dāng)?shù)渭铀俣雀臑椋?1滴/2s ）時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率明顯增加。由此可見，對于此反應(yīng)，滴加 速度加快會提高產(chǎn)率。所以該反應(yīng)滴加速度保持在（ 1滴/2s ）左右。3.4.3. 反應(yīng)時間的確定當(dāng)用 TLC 確定反應(yīng)終點的到達(dá)時，發(fā)現(xiàn)滴加完重氮基乙基丙酮酸酯 / 苯溶液后約 10h 后反應(yīng)已結(jié)束。若時間過長會使產(chǎn)物分解，降低產(chǎn)率。所以反應(yīng)時間一般控制在滴加完重 氮基乙基丙酮酸酯 /苯溶液后約 10h 為宜。3.4.4 譜圖數(shù)據(jù)分析從 1HNMR圖上可知產(chǎn)物有四種氫，分別在 為 7.59 （ 1H ）,4.55 （ 2H ）,4.24

45、（ 2H） ， 1.17（ 3H ）處。從 13CNMR可得產(chǎn)物有七個碳原子， 分別在 為 161.95 ，157.34 ，134.23 ， 61.84 ， 35.58 ，14.27 處。與我們要求制得的產(chǎn)物的 1HNMR和 13CNMR數(shù)據(jù)相符合。所以可 以確定制得產(chǎn)品為 2-氯甲基-5- 乙氧羰基惡唑。4. 實驗4.1 實驗儀器和藥品：實驗儀器:AM-300超導(dǎo)核磁共振儀 （Bruker 公司） HP-59988A 型質(zhì)譜儀 CL 2 型恒溫加 熱磁力攪拌器 （鞏義市英峪予華儀器廠） TYHW型電熱套（鞏義市英峪予華儀器廠） ZF 7 三用紫外分析儀（鞏義市英峪予華儀器廠）色譜柱（ 354

46、cm） 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠） TP 520C電子天平（湘儀天平儀器設(shè)備有限公司） FA2004N 電子 天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司） 電接點式溫度計（鞏義市英峪予華儀器廠） 密 封蒸餾裝置（一套） 實驗藥品：無水乙醇 （99.7% 天津化學(xué)試劑有限公司） 鈉 氯仿（ 99.0% 天津化 學(xué)試劑有限公司） 草酰氯（ 98.0% 國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）甲氨水（ 25%30% 中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司） 濃鹽酸 尿素（ 99.0% 天津市化學(xué)試 劑一廠） 亞硝酸鈉（ 99.0% 天津市化學(xué)試劑廠） 濃硫酸 無水乙醚（ 99.0 % 天津化學(xué)試劑有限公司） 乙醚（ 90.0

47、% 天津化學(xué)試劑有限公司） 氫氧化鉀 （ 82.0% 天 津市 化學(xué) 試劑一 廠）氯乙腈（97% 北京化 工廠 ）opper（ ）acetylacetonate NaHCO 3（北京化工廠） 飽和食鹽水 無水硫酸鈉（天津 市伯迪化工有限公司） 薄層層析硅膠（青島海浪硅膠有限公司） 普通硅膠 乙酸石油醚（天津市白世有限公司）乙酯（ 99.5% 天津市北方化玻采購銷售中心）4.2. 草二酰單乙酯 （Ethyl chlorglyoxylate）的制備4.2.1. 制無水乙醇取 100ml 無水乙醇，加入適量鈉，在冷水浴條件下使其反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后（即鈉完全 消失），在密封蒸餾裝置中回流一段時間，蒸出無

48、水乙醇。4.2.2. 制取純氯仿在氯仿中加入適量無水 CaCl2，除去其中的水，在長頸漏斗口放少許棉花，取 50ml 氯 仿過濾入 100ml 圓底燒瓶中，加熱蒸餾，即得純氯仿。4.2.3. 草二酰單乙酯的制備冰浴條件下，在 100ml 圓底燒瓶中加入 30ml 溶劑純氯仿，再快速加入 17.2ml 草酰氯 （ 防止進(jìn)水 ） 。在不斷攪拌下，將 11.6ml 無水乙醇緩慢滴入圓底燒瓶中（約 2h）。滴加完畢，繼續(xù)在攪拌條件下保持在冰水浴中，用 PH 試紙檢驗不在有 HCl 氣體放出 （實際仍有 HCl 氣體放出，約 30h），蒸餾，收集 122- 130的餾分，即是產(chǎn)物草二酰單乙 酯。將產(chǎn)品用

49、封口膜密封，放入冰箱中，富集產(chǎn)品量，待用。產(chǎn)率：69%。4.3 亞硝基甲基脲 （Methyl nitrosourea MUN） 的制備在一個已稱重的 100ml 三頸圓底燒瓶加入 20g 25%的甲氨水溶液 , 滴加濃鹽酸至溶液略 顯酸性 （pH=4 6） 。加水至溶液總質(zhì)量達(dá) 50g，加入 30g尿素使其完全溶解。接上冷凝管， 加熱緩慢回流 2小時 45分，再劇烈回流 15分，把溶液冷至室溫，將 11gNaNO2完全溶于其 中，將燒瓶放入冰鹽浴中使溶液溫度低于 0，得甲基脲 - 亞硝酸鹽溶液。用冰鹽浴將 250ml的燒杯四面圍著，燒杯中加入 60g冰和 10g濃硫酸。在不斷攪拌下， 緩慢滴加

50、入冷的甲基脲 - 亞硝酸鹽溶液，其加入速度應(yīng)使反應(yīng)液溫度不超過 0滴加結(jié)束后，亞硝基甲基脲呈淡黃色結(jié)晶狀泡沫固體浮在上面，立即抽濾，壓干。再 將晶體與 5ml 冷水?dāng)嚦珊隣?，吸濾抽干，放于真空干燥器干燥中至重量不變。產(chǎn)率為70%，mp：123124。4.4 重氮甲烷 （Diazomethane） 的制備4.4.1 制無水乙醚在 1000ml 三頸燒瓶中加入約 300ml 甲苯，加入適量金屬鈉，等甲苯開始沸騰時，立 即用聚四氟乙烯攪棒迅速旋轉(zhuǎn)攪動。使鈉在熔化時分裂成小珠，即鈉砂。自然冷卻后浸去 甲苯，加入乙醚，在密封蒸餾裝置中回流一段時間后收集乙醚，即得無水乙醚。4.4.2 重氮甲烷的制備在 2

51、50ml蒸餾燒瓶中，加入用 22.6g80%的氫氧化鉀配成的 24ml 氫氧化鉀溶液，80ml 乙醚。將混合物冷至 5以下，在不斷攪拌下加入 9.0g 亞硝基甲基脲。蒸餾燒瓶上連有冷 凝管及接受管，后接兩個各盛 20ml 無水乙醚的圓底燒瓶 , 接受管浸入乙醚液面下，兩圓底 燒瓶置于冰鹽浴中冷卻。在不斷攪拌下將 9.0g 亞硝基甲基脲加入蒸餾燒瓶中，上層溶液 立即變?yōu)辄S色。在繼續(xù)攪拌下開始緩慢加熱 (50 ), 將有重氮甲烷蒸出。蒸餾乙醚直到餾 出物變成無色為止。大約蒸出 2/3 的乙醚以后，餾出物就變成無色。合并兩圓底燒瓶中的 重氮甲烷 -乙醚溶液，立即投入下一步反應(yīng)。4.5 重氮基乙基丙酮

52、酸酯( thyl diazopyruvate )的制備將盛有重氮甲烷 - 乙醚溶液的圓底燒瓶在冰鹽浴中冷卻至 - 5，并在避光下攪拌， 把用 4.5ml 草二酰單乙酯和 13.5ml 無水乙醚配成的溶液用 10 15min 滴入其中。滴完后， 恢復(fù)到室溫，在不斷攪拌下保持 20 小時，生成的黃色固體將逐漸消失。將反應(yīng)混和物在 常溫下減壓蒸餾至 30ml，黃色固體又出現(xiàn)。放入冰箱中過夜結(jié)晶，過濾，用 31ml 冷乙 醚洗滌三次，抽干， 在真 空干 燥器抽至恒 重。 產(chǎn)品保存到冰箱中 。產(chǎn) 率： 72%。 C5H6N2O3=142.11gmol ，淡黃色晶體。 1HNMR ( CDC3l, 300

53、M ): 圖(a)， .6.17 ( 1H, s , CHN2 ), 4.32 ( 2H, q, J=10.2, OCH3 ),1.34( 3H, t, CH 3 ); 13CNMR ( CDC3l , 300Hz ) ：圖( b) . 177.20 ( O-C=O ), 160.58 ( O=C-C) , 63.23 ( -O-C ), 57.29 ( -CH3 ), 14.2 ( C-N ) 。4.6 合 成 2- 氯 甲 基 -5- 已 氧 羰 基 惡 唑 (2-Chloromethyl-5-ethoxycarbonyloxazole)4.6.1 制取無水苯在300ml苯中加入適量金屬鈉 ,于密封蒸餾裝置中回流一段時間后 ,收集苯,得無水苯 .4.6.2 制取無水氯乙腈加 1g P2O5于 100ml 氯乙腈中，放置，澄清，即可使用。4.6.3 合成 2-氯甲基 -5- 乙氧羰基惡唑在 500ml 三頸圓底燒瓶中加入 0.092g 催化劑 opper( )acetylacetonate ，三頸圓 底燒瓶三口分別接滴液漏斗，回流裝置，溫度計，裝置必須密封。將整套裝置抽為真空， 通入 N2。將 13.3ml 無水氯乙腈和 20ml 無水苯用注射器加入到反應(yīng)器中， 開始攪拌，繼續(xù)通 N2 ， 至少 10min。將 10g 重氮