β受體阻滯劑治療心力衰竭從禁忌癥到常規(guī)治療

1、治療治療從禁忌癥到常規(guī)治療lb阻滯劑是一種很強的負性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療lb阻滯劑治療心衰的臨床試驗亦表明 治療初期對心功能有明顯的抑制作用，lvef降低 長期治療(3月時)則一致改善心功能，lvef明顯增加l這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應 被認為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學效應” 而且是一種時間依賴性生物學效應l人體研究和動物實驗均表明 心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細胞 收縮功能的加強*p0.05* p0.0001#p=0.013 ，與標準治療比較hall sa, et al. j am coll cardiol 1995;35:1154-11614035302520左

2、心室射血分數(shù)()標準治療美托洛爾基線第一天第一月第三月*#lb受體阻滯劑之所以能從“心衰的禁忌癥”轉(zhuǎn)而成為常規(guī)治療的一部分，就是因為走出了“短期”“藥理學”治療的誤區(qū)，認識到了長期治療的“生物學效應”，這也就是近年來心衰治療概念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的依據(jù)，即： 修 復 性 策 略 - - - 改 變 衰 竭 心 臟 的 生物 學 性 質(zhì)。l人體心肌細胞有三種腎上腺素能受體b1、b2 和 a1l正常人體左或右室，b1與b2受體之比為：7080/2030%l衰竭心臟，由于b1受體選擇性下調(diào)，b2受體占3540%，a1受體上調(diào)，因而最后： 衰竭心臟 b1 : b2 : a1受體之比約為2 : 1 : 1l

3、慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對心臟有害l人體衰竭心臟去甲腎上腺素(ne)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細胞的損傷lne刺激心肌細胞肥大和胚胎基因再表達lne刺激成纖維細胞dna和蛋白質(zhì)合成lne通過b1受體產(chǎn)生心肌細胞凋亡lb2受體激活對心肌細胞凋亡可能起保護作用（？）體外試驗cummunnal c等, circulation 2000l過度表達人體b1受體，gas蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型， 產(chǎn)生顯著的心肌病表型，最終心腔擴大,收縮功能障礙。慢性b1受體阻滯，可防止心肌病的發(fā)展l過度表達人體b2受體的轉(zhuǎn)基因小鼠與其它心肌病遺傳模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康動物即使僅有輕度b

4、1受體過度表達，就可引起心肌肥厚和心力衰竭lb2受體必需有很多倍的表達增加，才能對野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）l某些心衰動物模型的實驗研究提示，b2受體的過度表達，有時反可緩解心肌?。ǎ浚﹍a1受體的過度表達，雖可引起顯著的心肌肥厚，但未見心衰或生存時間縮短的報道biological response mediated by adrenergicreceptors in the human heartbiological responsereceptors mediatedcardiac myocyte growthb1, b2, a1positive inotropic respons

5、eb1, b2, a1 (minimal)positive chronotropic responseb1, b2 myocyte toxicityb1, b2 ( ?75歲、種族亞組尚需更多的資料驗證l防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑 臨床試驗表明長期應用b阻滯劑412月后能降低 心室肌重、容量、改善心室形狀l抗心律失常作用 b阻滯劑一致的降低心衰病人的猝死率l抗心肌缺血作用 b阻滯劑早已列為冠心病二級預防的藥物臨床試驗結(jié)果分析輕、中度心力衰竭安慰劑組平均總死亡率年死亡率射血分數(shù)下降merit-hf11.0%0.2834% (p=0.006)(n=3991)cibis ii13.3%0.2834%

6、(p0.0004)(n=2647)us卡維地洛10.0%35%65% (p=0.0001) (n=1094)“us carvedilol” 各組成試驗的主要終點 試驗例數(shù)主要終點主要結(jié)果*輕度心力衰竭366心力衰竭進展顯著降低（p=0.008）mocha345運動耐力無顯著差別precise278運動耐力無顯著差別重度心力衰竭105生活質(zhì)量無顯著差別* 與安慰劑組相比，卡維地洛組的主要終點事件發(fā)生率 mcmurray jjv. heart 1999, 82(suppl):iv14-iv22l 爭論的焦點：-4個us試驗中有3個未達到一級終點。-雖然死亡率有顯著的統(tǒng)計學差異 但隨訪時間較短 死亡

7、人數(shù)較少(n=53) 以及死亡率并非事先設定的一級或二級終點 因而認為死亡率下降的數(shù)據(jù)并非結(jié)論性的。對于us卡維地洛試驗數(shù)據(jù)解釋的爭論l1997年fda最后批準卡維地洛作為延遲心衰進程；降低死亡和患病率復合危險的藥物。lfda決定是基于以下的事實： mild heart failure試驗達到了延遲心衰進展的一級終點：全部4個us試驗和anz試驗均達到了預定的二級終點，即死亡和心血管住院的復合危險性。安慰劑組安慰劑組平均平均總死亡率總死亡率猝死率猝死率治療治療1年減少年減少年死亡率年死亡率 lvef 降低降低降低降低1例死亡需治例死亡需治療的病人數(shù)療的病人數(shù)coperwicus19.7%19.

8、8%35%15(n=2289) (p=0.0014)merit-ht亞組亞組19.1%19%39%45%13(n=795)(p=0.0086)(p=0.024)cibis亞組亞組16.7%20%31%(n=752)臨床試驗結(jié)果分析臨床試驗結(jié)果分析重度心力衰竭重度心力衰竭lb阻滯劑長期治療心衰的效應與短期治療的負性肌力 作用截然不同：-治療3月，一致改善收縮功能，lvef增加-治療412月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕； 心室形狀趨向正常)l選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑 作用相似l這種時間依賴性的b阻滯劑治療心衰的生物學效應是 由于內(nèi)源性心肌功能的改善，是b阻滯劑的一類效應

9、(class effect) 臨床試驗結(jié)果分析與研究藥物治療3個月后劑量相關的 事后分析 merit-hf 100 mg (高劑量組)wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.低劑量組604412高劑量組 12021433其他184156總計19902001 美托洛爾安慰劑 (n)(n) 1 3個月隨訪前死亡或失訪 (rr = 0.60)劑量組wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.4周 (41mg)6周 (80mg)8周

10、 (151mg)基線基線2周 (21mg)2周 (17mg)4周 (32mg)6周 (64mg)8周與 3月 (76mg)心率 (次/分)美托洛爾控釋片劑量65707580850501001502003 月 (192mg)小劑量組大劑量組wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p = 0.0096降低危險 = 44%安慰劑美托洛爾p = 0.0067降低危險 = 36%百分比低劑量組低劑量組每每3個月隨訪個月隨訪 (n=1016)高劑量組高劑量組

11、每每3個月隨訪個月隨訪 (n=2635)隨訪月201510500369121518wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.隨訪月百分比0369121518安慰劑美托洛爾p = 0.001安慰劑美托洛爾p = 0.019百分比低劑量組低劑量組 每每3個月隨訪時個月隨訪時 (n=1016)高劑量組高劑量組 每每3個月隨訪個月隨訪 (n=2635)隨訪月0369121518降低危險 = 55%降低危險 = 38%036912036912wikstrand j et al. for the merit-hf stu

12、dy group. in preparation.0.00.20.40.60.81.0placebometoprolol cr/xl所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p0.00001所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低劑量組低劑量組高劑量組 wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.安慰劑安慰劑美托洛爾美托洛爾隨訪的病人年隨訪的病人年0510152025placebometoprolol cr/xl所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0

13、.0001所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高劑量組 低劑量組wikstrand j et al. for the merit-hf study group. in preparation.安慰劑美托洛爾百分比百分比 comet試驗試驗 設計設計 入選條件入選條件 nyha級級 平均平均lvef 0.26 平均年齡平均年齡62歲歲分組分組 卡維地洛組卡維地洛組 1511 美托洛爾組美托洛爾組 1518 n=3029目標劑量目標劑量 卡維地洛卡維地洛: 25mg bid 酒石酸美托洛爾平片酒石酸美托洛爾平片: 50mg bid comet試驗試驗 結(jié)果結(jié)果 一級終點一級終點- 總死

14、亡率總死亡率: 卡維地諾組卡維地諾組 34% 美托絡爾組美托絡爾組 40% or 0.83（95%ci 0.740.93） p=0.0017 復合終點復合終點-總死亡率和總住院率總死亡率和總住院率 卡維地諾組卡維地諾組 74% 美托絡爾組美托絡爾組 76% 二組無差異二組無差異 p=0.12 副作用發(fā)生率和撤藥率二組無差別副作用發(fā)生率和撤藥率二組無差別 結(jié)論結(jié)論-卡維地洛對生存率的有利作用優(yōu)于卡維地洛對生存率的有利作用優(yōu)于 美托洛爾美托洛爾 可能是由于藥理學效應的差別可能是由于藥理學效應的差別comet 評論美托洛爾是否與卡維地洛達到同樣有效的1阻滯作用？ 心率是判斷1阻滯的公認的指標 1 1

15、阻滯的持續(xù)時間不同阻滯的持續(xù)時間不同根據(jù)急性藥物試驗的運動心率來決定臨床試驗的 阻滯劑長期治療心衰的效應與急性藥理作用截然不同 藥物劑量是不合理的卡維地洛是否有1-阻滯以外的作用? comet 評論美托洛爾是否與卡維地洛達到同樣有效的1阻滯作用？ 心率是判斷1阻滯的公認的指標 : comet: 卡維地洛50mg /日 心率 13.3次 /分 酒石酸美托洛爾平片100mg /日 心率 11.7次 /分 mdc: 酒石酸美托洛爾平片150mg /日 心率 15次 /分 merit-hf:琥珀酸美托洛爾控釋片 200mg /日 心率 14次 /分 comet 評論1 1阻滯的持續(xù)時間不同阻滯的持續(xù)時

16、間不同卡維地洛的半衰期 7-10小時酒石酸美托洛爾普通片半衰期 3-7小時琥珀酸美托洛爾控釋片半衰期 11-16小時美托洛爾普通片一日二次口服，不足以達到與卡維地洛相同持續(xù)時間的1阻滯作用在服藥的頭24 小時內(nèi)，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小時后，美托洛爾平片降低心率的作用就顯著地差于卡維地洛 comet 評論評論(劑量問題劑量問題) 根據(jù)急性藥物試驗的運動心率來決定臨床試驗的 藥物劑量是不合理的（？） 阻滯劑長期治療心衰的效應與急性藥理作用截然不同, 急性給藥, 特別是大劑量時, 其強大的負性肌力作用, 使 co大幅度下降, 可反射地影響心率（？） 臨床試驗直接對比二種藥物( h

17、ead to head comparison )時 目前強調(diào): 必須應用” 臨床試驗證實有效的劑量”. 如valiant試驗 comet應用的美托洛爾目標劑量(100mg), 小于mdc(150mg), 亦小于merit-hf(200mg緩釋片132mg普通片) comet 評論評論 劑量與臨床試驗死亡率: merit-hf: 美托洛爾 死亡率 34% cibis ii: 比索洛爾 死亡率 34% copernicus: 卡維地洛 死亡率 35% 各治療組的年死亡率： merit-hf: 美托洛爾組 年死亡率 7.2% cibis: 比索洛爾組 年死亡率 8.8% comet: 卡維地洛組 年

18、死亡率 8.3% comet: 美托洛爾組 年死亡率 10% 安慰劑組的年死亡率: merit-hf: 安慰劑組 年死亡率 11%提示: comet試驗中, 美托洛爾平片劑量不足dargie h、 mcmurray j、hjalmarsoncomet 評論評論comet的研究者： merit-hf的低劑量和高劑量組的比較分析小劑量美托洛爾同樣有效merit-hf ：低劑量組 美托洛爾控釋片平均劑量76mg/日(平片51mg) (n=604）高劑量組 平均劑量為192mg/日(平片128mg)（n=1202）結(jié)果: 低劑量組和高劑量組，死亡率和住院率的降低均相似關鍵要點: 低劑量組和高劑量組達到了同樣的目標心率67次/分 高、低劑量二組的基礎心率亦不相同（83次vs 80.2次/分） 二者的心率較基線分別降低13.0/分和11.1 次/分提示： 各個心衰患者，交感神經(jīng)激活的程度不等 對-阻滯劑的耐受性亦各不相同 要達到同樣的目標心率，所需的劑量也就有差別 低劑量和高劑量同樣有效的前提是：必需達到同樣的1-阻滯程度comet 評論評論dr. wilkstrand j 強調(diào)指出： 上述亞組分析并不表明美托洛爾控釋片200mg/日的劑量可以減少 事實上，高劑量組的患者占了2/3，低劑量組只占1/3 這一結(jié)果只是說明: 對心衰患者的劑量調(diào)整必需個體化 要根據(jù)各人的耐受性和心率反應