糖尿病痛性神經病變的發(fā)病機制和治療

1、近年來在兒童或青少年中近年來在兒童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成型糖尿病成為為年年輕輕人日益增人日益增長長的威的威脅脅 糖尿病并發(fā)癥糖尿病眼底糖尿病眼底病病變變適適齡齡成人成人失明的失明的主要原因主要原因糖尿病糖尿病腎腎病病終終末期末期腎腎病的主要原因病的主要原因糖尿病外周糖尿病外周神神經經病病變變非非創(chuàng)傷創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因性下肢截肢的主要原因心血管疾病心血管疾病 中中風風增加增加2-4倍的心血管倍的心血管死亡和中死亡和中風風diabetes care 2010; 33: 2285-93末梢、末梢、對對稱性、多神稱性、多神經經病病變變

2、 (dspn) 50% of dm與與視視網膜病網膜病變變和和腎臟腎臟病病變變相關相關嚴嚴格血糖控制可以格血糖控制可以預預防微血防微血管并管并發(fā)發(fā)癥癥慢性高糖的暴露是慢性高糖的暴露是腦血管病變腦血管病變的危險因素的危險因素糖尿病伴糖尿病伴發(fā)發(fā)疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c 燒燒灼感灼感 電擊電擊/針針刺痛刺痛 深部痛深部痛 感感覺遲鈍覺遲鈍 麻木麻木 末梢、末梢、對對稱性稱性 夜夜間間加重加重 體位性低血體位性低血壓壓 心心臟臟自主神自主神經經病病變變 胃胃輕癱輕癱 腹瀉腹瀉 便秘便秘 尿失禁尿失禁 性功能障

3、礙性功能障礙 出汗出汗 足足潰瘍潰瘍 感染感染 截肢截肢 跌倒跌倒 上肢癥狀上肢癥狀. 運運動動癥狀癥狀.diabetes uk “putting feet first” .uk/documents/professionals/education%20and%20skills/footcare-pathway.0212.pdf英國糖尿病學會推薦每年進行足部檢查英國糖尿病學會推薦每年進行足部檢查足部足部檢查應檢查應脫鞋和襪子脫鞋和襪子檢查檢查足部畸形的部位足部畸形的部位檢查檢查出出現現胼胝的部位胼胝的部位尋尋找找潰瘍潰瘍的征象的征象詢問詢問以往是否有以

4、往是否有潰瘍潰瘍檢查檢查足背動脈波動足背動脈波動外周神外周神經經的的檢查檢查(10g 單絲單絲或振或振動覺動覺)檢查檢查鞋襪鞋襪詢問詢問是否出是否出現現神神經經痛痛“陽性陽性”癥狀癥狀持續(xù)性燒灼樣痛或鈍痛持續(xù)性燒灼樣痛或鈍痛陣發(fā)性電擊樣刺痛陣發(fā)性電擊樣刺痛 感覺異常感覺異常(痛性感覺異常痛性感覺異常)誘發(fā)痛誘發(fā)痛 (痛覺過敏痛覺過敏, 痛覺超敏痛覺超敏)“陰性陰性” 癥狀癥狀 (感覺或痛覺缺失感覺或痛覺缺失)麻木麻木痛覺減退痛覺減退, 痛覺喪失痛覺喪失感覺遲鈍感覺遲鈍, 感覺缺失感覺缺失dpn的診斷的診斷: 病史病史臨臨床床評評估估: 總結總結 病史病史體征體征感感覺覺癥狀癥狀運運動動癥狀癥狀

5、功能障礙功能障礙評評估估排除其它原因排除其它原因導導致的神致的神經經病病變變原因原因感覺神經反射檢查感覺神經反射檢查振振動覺動覺輕輕觸觸覺覺針針刺刺覺覺10g 尼尼龍單絲檢查龍單絲檢查評評估鞋襪估鞋襪 dpn的診斷的診斷疑似疑似dpn dpn的癥狀的癥狀或或體征體征可能可能dpndpn的癥狀的癥狀和和體征體征確診確診dpndpn 的癥狀或體征及和神經傳導檢查的癥狀或體征及和神經傳導檢查異常異常多倫多糖尿病神經病變專家共識多倫多糖尿病神經病變專家共識 tesfaye et al. diabetes care 2010; 33: 2285-93nc-stat dpn 檢查檢查 檢測步驟和臨床用途檢

6、測步驟和臨床用途 檢測時間少于檢測時間少于1分鐘分鐘 包括包括4個步驟個步驟 臨床益處臨床益處早期檢測早期檢測協(xié)助診斷協(xié)助診斷評估病變程度評估病變程度強化血糖控制的意義強化血糖控制的意義改善足部護理改善足部護理為醫(yī)生提供參考為醫(yī)生提供參考加強患者教育加強患者教育鑒別診斷鑒別診斷% ngt i-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=577 n=55 n=183 n=46 n=62 n=177bongaerts et al., diabetes care 2012; 35: 1891-3糖尿病神糖尿病神經經病病變變在糖尿病前期和糖尿病在糖尿病前期和糖尿病的流行情況

7、的流行情況% unawarei-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=55 n=183 n=46 n=62 n=177% with pnp6%15%24%16%22%bongaerts et al., diabetes care 2013; 36: 1141-6無感知的糖尿病神無感知的糖尿病神經經病病變變在糖尿病前期和糖在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行尿病患者非常流行sheffield 調查調查: 精神精神情感障礙情感障礙enjoymentof lifesleep mobilitynormalworkrecreationalactivitiessocialac

8、tivitiesgeneralactivitymoodrelationsself-care%糖尿病痛性神糖尿病痛性神經經病病變變影響日?；钣绊懭粘；顒觿勇蕴弁纯蓪е滤呗蕴弁纯蓪е滤哒系K，而睡眠障礙也障礙，而睡眠障礙也可對疼痛造成不利影可對疼痛造成不利影響響心理癥狀和慢性心理癥狀和慢性疼痛顯著相關疼痛顯著相關慢性疼痛中常見的惡性三角關系慢性疼痛中常見的惡性三角關系argoff. clin j pain. 2007;23:15-22; nicholson and verna. pain med. 2004; 5(s1):s9-s27; 睡眠障礙睡眠障礙心理癥狀心理癥狀功能損傷功能損傷疼痛疼

9、痛相關的相關的tesfaye et al. n engl j med 2005; 352: 341-50總總膽固醇膽固醇甘油三甘油三酯酯bmi糖尿病病程糖尿病病程hba1c變變化化hba1c吸煙吸煙高血高血壓壓odds ratios (95% ci)n=1101 with type 1 dm; fu: 7.30.6 yrs 6789101112初診的初診的2 2型糖尿病患者表皮內的神經纖維密度型糖尿病患者表皮內的神經纖維密度和腓感覺神經傳導速度和腓感覺神經傳導速度和腓感覺神經動作電位和腓感覺神經動作電位ienfd (fibers/mm)*3536373839404142434445464748

10、4950腓感覺神經腓感覺神經傳導速度傳導速度*腓感覺神經腓感覺神經動作電位動作電位456789101112*ziegler et al., ada, 2012糖尿病神經病變的病因外周神外周神經經的解剖的解剖controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674在糖尿病神在糖尿病神經經病病變變中有髓鞘的神中有髓鞘的神經纖維經纖維缺失缺失通過顯微鏡觀察糖尿病患者：通過顯微鏡觀察糖尿病患者：神經活檢顯示毛細血管呈閉塞狀態(tài)神經活檢顯示毛細血管呈閉塞狀態(tài)糖尿病神經病變微血管受損dpndiabetic control1. cameron na

11、, et al. diabetologia. 2001;44:197388bmendo.controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674糖尿病神糖尿病神經經病病變變微血管異常vein毛毛細細血管血管閉閉塞塞導導致致動動靜脈分流靜脈分流已確診已確診dpn的血流受損的血流受損正常正常確診確診dpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674.靜脈靜脈糖尿病神經病變的發(fā)病機制1. eaton s, et al. lancet. 2001;358:356.糖尿病受糖尿病受損損可能

12、更多的原因可能更多的原因d+nndppl周圍灰質體積周圍灰質體積 (ml)control vs. neuropathy (p=0.016)diabetic control vs. neuropathy (p=0.07)脊髓萎縮脊髓萎縮40455055606570交叉區(qū)域交叉區(qū)域 (mm2)hvno dnpainless dn健康對照組健康對照組 vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.016）不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.07）eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-619101

13、0eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-6健康對照組健康對照組不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者伴有伴有dsp的的糖尿病患者糖尿病患者diabetic controlneuropathy1. 臨臨床特征床特征2. 電電生理生理檢查檢查3. 定量感定量感覺檢測覺檢測 (qst)1. cameron na, et al. diabetologia. 2001;44:19731988; 2. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:12661274.痛性神痛性神經經病病變變與非痛性神與非痛性神經經病病變變cheng e

14、t al., j pain. 2013 may 16. published on linepainful dpnpainful dpnpainful dpnpainless dpn痛性與非痛性神痛性與非痛性神經經病病變變相比相比較較：增多的：增多的軸突再生軸突再生和和腫脹腫脹外周神外周神經經的激活的激活導導致中樞的致中樞的過過度度興奮興奮i外周神外周神經經iiiiiivvvixxiviiviii后根神后根神經經脊髓脊髓aaa/c下丘下丘腦腦thalamus糖尿病痛性和非痛性神糖尿病痛性和非痛性神經經病病變變下丘下丘腦腦血流的差血流的差別別selvarajah et al diabetes ca

15、re 2011外周神經興奮外周神經興奮組織損傷組織損傷神經損傷神經損傷觸摸痛觸摸痛周圍刺激周圍刺激閾值降低閾值降低自發(fā)活性增加自發(fā)活性增加感受野擴大感受野擴大痛覺過敏痛覺過敏自發(fā)性疼痛自發(fā)性疼痛中樞敏感化中樞敏感化(脊髓脊髓, 髓上髓上,皮層皮層)傷害傷害癥狀癥狀萎縮萎縮感覺喪失感覺喪失神經喪失神經喪失tesfaye et al. diabetes care (in press)糖尿病伴糖尿病伴發(fā)發(fā)疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c burning shooting/stabbing deep aching dy

16、sesthesias asleep numbness distal/symmetric nocturnal-exacer infection amputation falls upper limb symp. motor symp. foot ulceration糖尿病神經病變的發(fā)病機制糖尿病神經病變的發(fā)病機制高血糖高血糖轉運自由的金屬離子轉運自由的金屬離子自氧化自氧化糖基化終末產物糖基化終末產物內源性清除劑內源性清除劑活性氧化產物活性氧化產物糖尿病糖尿病多元醇多元醇旁路旁路血脂異常血脂異常必需脂肪酸代謝障礙必需脂肪酸代謝障礙神經病變神經病變dagpkc aiietnopgi2edhf血管功能

17、血管功能障礙障礙 神經和神經節(jié)神經和神經節(jié)血流血流神經內膜缺氧神經內膜缺氧缺血缺血/再灌注再灌注a-v shuntingonoo- cameron et al., diabetologia, 2001; 44:1973-88pkc 抑制劑抑制劑aris抗氧化劑抗氧化劑a-硫辛酸硫辛酸亞油酸亞油酸gladgla花生四烯酸花生四烯酸glaage抑制劑抑制劑ace-i., arbc-肽肽ziegler et al., diabetic med, 2004;21:114-21-20-10010203040 -硫辛酸試驗硫辛酸試驗根據下肢神經損傷評分根據下肢神經損傷評分(nis-ll)進行評估進行評估d

18、cct/edic reduced incidence of dpn following previous intensive treatment (“metabolic memory”)gde et al., n engl j med 2003; 348: 383-93steno type 2 study: 7.8 yr follow-upeffects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopathybp 130/80hba1c 6.5%tc50% 疼痛緩解疼痛緩解, 這就是事實這就

19、是事實!臨床上我們仍需繼續(xù)努力改善糖尿病神經病的疼痛癥狀臨床上我們仍需繼續(xù)努力改善糖尿病神經病的疼痛癥狀第二第二恢復或改進功能的測定恢復或改進功能的測定, 生活質量生活質量, 睡眠和情緒睡眠和情緒疼痛和功能是很難改善疼痛和功能是很難改善治療應該緩解疼痛和希望隨后改善功能治療應該緩解疼痛和希望隨后改善功能如果功能無法隨后改善，出現殘余疼痛時，應盡可能的采取措如果功能無法隨后改善，出現殘余疼痛時，應盡可能的采取措施來幫助患者恢復功能施來幫助患者恢復功能神經痛的治療:總的原則確定合適和有效的藥物用于每位患者；每一位患者需要個體化治療，根據有效性和副反應來仔細地選擇藥物的劑量；藥物應從小劑量和滴定劑量

20、開始，應使用一段較長的時間（尤其在老年人）；使用一種簡易的評估功能的測量工具來觀察對治療的效果。神經痛的治療神經痛的治療:總的原則總的原則評估伴發(fā)病的臨床狀況，年齡，睡眠情況和情緒，指導選擇合適的藥物考慮藥物之間的相互干擾考慮患者的日常生活和喜好使用一種簡易的篩查工具來檢測疼痛的緩解程度，睡眠，情緒和個體的功能反應 神經痛的治療神經痛的治療:總的原則總的原則關注患者對選擇治療的關心和希望，包括 獲獲益和副作用益和副作用 為為什么什么選擇選擇個體化治個體化治療療 應對應對的策略的策略包括患者決定處方藥物和如何堅持服用n血糖接近正常血糖接近正常 (hba1c 67%)1,2 n三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類

21、抗抑郁藥/ssri1n抗驚厥藥抗驚厥藥1,2n卡馬西平卡馬西平n加巴噴丁加巴噴丁n曲馬多曲馬多, 羥考酮羥考酮1,3,4 n利多卡因靜脈注射利多卡因靜脈注射/口服美西律口服美西律1n外用辣椒素外用辣椒素, ntens、 針刺療法、針刺療法、escs等等 1,6escs = 脊髓電刺激脊髓電刺激; isdn 消心痛消心痛; ssri 選擇性選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑羥色胺再攝取抑制劑; tens = 經皮神經電刺激經皮神經電刺激1. tesfaye s, kempler p. diabetologia. 2005;48:8057. 2. backonja m, et al. jama.1998

22、;280:18316. 3. gimbel js, et al. neurology. 2003;60:92734. 4. watson cp, et al. pain. 2003;105:718. 5. rayman g, et al. diabetes care. 2003;26:26978. 6. tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696701.痛性糖尿病神經病變的治療（截至痛性糖尿病神經病變的治療（截至2003年）年）1n抗抑郁抗抑郁藥藥n度洛西汀度洛西汀 indicated for painful dpn (emea, fda)n venlafa

23、xinen抗驚厥藥抗驚厥藥 n 普瑞巴林普瑞巴林 indicated for painful dpn (emea, fda, japan)n topiramaten oxcarbazepinen lamotriginen sodium valproaten lacosamide治療糖尿病痛性神經病變新的藥物治療糖尿病痛性神經病變新的藥物(20032013)snri = serotonin noradrenaline reuptake inhibitor botulinum toxin vegf gene transfer actovegin sativex (cannabis) tapenta

24、dol (fda) -硫辛酸硫辛酸糖尿病痛性神經病變的治療很多的問題：很少的回答？目前的治療不能提供令人滿意的疼痛的緩解目前的治療不能提供令人滿意的疼痛的緩解n哪一種藥物是最佳的一線藥物哪一種藥物是最佳的一線藥物?n哪一種藥物是最佳的一線聯(lián)合藥物哪一種藥物是最佳的一線聯(lián)合藥物?n對對于于單藥單藥治治療療，什么是，什么是臨臨床意床意義義的的緩緩解。如果解。如果藥藥物有效，我物有效，我們們需要多久才能看到效果？需要多久才能看到效果？n換藥換藥或或聯(lián)聯(lián)合合?n根據根據藥藥物不同的機制物不同的機制進進行早期行早期聯(lián)聯(lián)合或合或試試用用單藥單藥最大最大劑劑量？量？ 試著來回答相關的臨床問題:“對于那些疼痛

25、不緩解的患者，對于那些疼痛不緩解的患者，增加目前推增加目前推薦的一線單藥治療劑量或聯(lián)合另一種推薦的薦的一線單藥治療劑量或聯(lián)合另一種推薦的藥物是更好的選擇？藥物是更好的選擇？”度洛西丁度洛西丁 60mg + 普瑞巴林普瑞巴林 300 vs. 度洛西丁度洛西丁120 or普瑞巴林普瑞巴林600 combo-dn-study:primary end-point強化治療期強化治療期(8 周周)pregabalin 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀 60mg/day: n=401普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀120 mg/day: n=74度洛西汀度洛

26、西汀60mg/day普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day n=75普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day度洛西汀度洛西汀60mg/day: n=95普瑞巴林普瑞巴林600mg/day: n=99聯(lián)合用藥組聯(lián)合用藥組單藥高劑量組單藥高劑量組無效（疼痛緩解無效（疼痛緩解(30%）初始治療期初始治療期vs入組：入組：n=1074隨機化：隨機化：n=811隨機化和治療：隨機化和治療：n=804簡明疼痛調查隨著時間的簡明疼痛調查隨著時間的24小時平均疼痛評分小時平均疼痛評分初始初始治療治療次要評價指標次要評價指標: bpi-msf度洛西汀度洛西汀 (60 mg/day) vs. 普瑞巴林普瑞巴林(300

27、mg/day)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林初始治療期（周）初始治療期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛評平均疼痛評分分聯(lián)合治療聯(lián)合治療 vs. 單藥治療單藥治療主要評價指標主要評價指標: bpi-msf簡明疼痛調查隨著時間的的簡明疼痛調查隨著時間的的24小時平均疼痛評分小時平均疼痛評分強化強化治療治療lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)聯(lián)合治療聯(lián)合治療單藥

28、治療單藥治療強化治療期（周）強化治療期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛評分平均疼痛評分 如果每一個治療都無效，還有 哪些方法？脊髓刺激0102030405060708090100background painpeak painoffoffononvas scorep0.01p0.01使用脊髓電刺激，隨訪三年患者tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696-701焦慮焦慮抑郁抑郁憤怒憤怒恐懼恐懼喪失自信喪失自信心理因素心理因素痛性痛性dpn的療效受到多種因素影響的療效受到多種因素影響cva = 腦血管意外腦血管意外; ihd = 缺血性心臟疾病缺血性心臟疾病; pvd = 周圍血管病變周圍血管病變.對治療缺乏療效對治療缺乏療效 為什么為什么? ? 失業(yè)失業(yè)婚姻不和諧婚姻不和諧孤立孤立喪失社會地位喪失社會地位焦慮焦慮抑郁抑郁憤怒憤怒恐懼恐懼喪失自信喪失自信社會因素社會因素心理因素心理因素cva = 腦血管意外腦血管意外; ihd = 缺血性心臟疾病缺血性心臟疾病; pvd = 周圍血管病變周圍血管病