影響外源性化學(xué)物毒作用的因素課件

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)取代基團(tuán)取代基團(tuán)構(gòu)型構(gòu)型結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性研究結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性研究QSAR烴類烴類在烷烴中，甲烷和乙烷是惰性氣體在烷烴中，甲烷和乙烷是惰性氣體丙烷至庚烷，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用增強(qiáng)丙烷至庚烷，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用增強(qiáng)庚烷之后，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用減弱庚烷之后，碳原子數(shù)量增加，其麻醉作用減弱丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇丁醇、戊醇的毒性大于乙醇、丙醇甲醇在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大甲醇在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為甲醛和甲酸，故其毒性反而比乙醇大同系物的碳原子數(shù)量同系物的碳原子數(shù)量非烴類化合物中引入烴基非烴類化合物中引入烴基分子不飽和度分子不飽和度分子中不飽和鍵增多可

2、使化學(xué)物活性增大，毒性增強(qiáng)。分子中不飽和鍵增多可使化學(xué)物活性增大，毒性增強(qiáng)。乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷乙炔毒性大于乙烯，乙烯毒性大于乙烷芳香烴毒性大于脂肪烴芳香烴毒性大于脂肪烴丙烯醛對(duì)眼結(jié)膜的刺激作用大于丙醛丙烯醛對(duì)眼結(jié)膜的刺激作用大于丙醛丁烯醛毒性大于丁醛。丁烯醛毒性大于丁醛。鹵素基團(tuán)鹵素基團(tuán)鹵族元素有強(qiáng)烈的吸電子效應(yīng)，鹵族元素有強(qiáng)烈的吸電子效應(yīng)，在化學(xué)物分子結(jié)構(gòu)中增加鹵素，在化學(xué)物分子結(jié)構(gòu)中增加鹵素，可使分子極性增加，可使分子極性增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，從而毒性增強(qiáng)。從而毒性增強(qiáng)。如對(duì)肝臟的毒性如對(duì)肝臟的毒性CCl4CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4羥羥 基基

3、脂肪族化合物引入羥基后，麻醉作用增強(qiáng)，毒性增高。脂肪族化合物引入羥基后，麻醉作用增強(qiáng)，毒性增高。芳香族化合物引入羥基后，毒性增高。芳香族化合物引入羥基后，毒性增高。多羥基的芳香族化合物毒性更高。多羥基的芳香族化合物毒性更高。如苯引入羥基后成為苯酚，后者具弱酸性，如苯引入羥基后成為苯酚，后者具弱酸性，易與蛋白質(zhì)中的堿性基團(tuán)結(jié)合，與酶蛋白有較強(qiáng)的親和力。易與蛋白質(zhì)中的堿性基團(tuán)結(jié)合，與酶蛋白有較強(qiáng)的親和力。毒性增大。毒性增大。酸基酸基酯基酯基羧基和磺酸基引入分子中時(shí)，羧基和磺酸基引入分子中時(shí)，水溶性和電離度增高，脂溶性降低，水溶性和電離度增高，脂溶性降低，難以吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，毒性降低。難以吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，毒

4、性降低。如苯甲酸毒性較苯低，如苯甲酸毒性較苯低，人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。人工合成染料中引入磺酸基也可降低其毒性。酸基經(jīng)酯化后，酸基經(jīng)酯化后，電離度降低、電離度降低、脂溶性增高，脂溶性增高，使吸收率增加，使吸收率增加，毒性增大。毒性增大。胺基和硝基胺基和硝基胺具堿性，易與核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)起反應(yīng)，胺具堿性，易與核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)起反應(yīng)，易與酶發(fā)生作用。易與酶發(fā)生作用。伯胺伯胺RNH2仲胺仲胺RNHR叔胺叔胺RNRR芳香族化合物的芳香族化合物的H原子被硝基取代后，毒性發(fā)生改變。原子被硝基取代后，毒性發(fā)生改變。如苯環(huán)上引入硝基后，即成為高鐵血紅蛋白的形成劑。如苯環(huán)上引入硝基后

5、，即成為高鐵血紅蛋白的形成劑。醛和酮醛和酮這兩類化學(xué)物質(zhì)性質(zhì)活潑，易與體內(nèi)多種成分發(fā)生反應(yīng)。這兩類化學(xué)物質(zhì)性質(zhì)活潑，易與體內(nèi)多種成分發(fā)生反應(yīng)。醛的生物學(xué)效應(yīng)一般高于酮類，醛的生物學(xué)效應(yīng)一般高于酮類，但其毒性隨但其毒性隨C原子的增加而遞減。原子的增加而遞減。同分異構(gòu)體同分異構(gòu)體旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體構(gòu)型構(gòu)型同分異構(gòu)體同分異構(gòu)體一般：對(duì)位一般：對(duì)位鄰位鄰位間位間位如二甲苯、硝基酚、氯酚等如二甲苯、硝基酚、氯酚等但也有例外：如鄰硝基苯醛但也有例外：如鄰硝基苯醛對(duì)硝基苯醛對(duì)硝基苯醛旋光異構(gòu)體旋光異構(gòu)體由于受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合而產(chǎn)由于受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。故同

6、一化學(xué)物的不同旋光異構(gòu)體的毒生生物效應(yīng)。故同一化學(xué)物的不同旋光異構(gòu)體的毒性不同。性不同。一般一般L-異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具生物活性；而異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具生物活性；而D-異構(gòu)體則反之。異構(gòu)體則反之。如如L-嗎啡對(duì)機(jī)體有作用，而嗎啡對(duì)機(jī)體有作用，而D-嗎啡對(duì)機(jī)體無(wú)作用。嗎啡對(duì)機(jī)體無(wú)作用。但也有例外，如但也有例外，如D-尼古丁毒性尼古丁毒性L-尼古丁尼古丁結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性模型結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性模型QSAR脂脂/水分配系數(shù)水分配系數(shù)電離度電離度揮發(fā)度和蒸氣壓揮發(fā)度和蒸氣壓分散度分散度純度純度地質(zhì)條件地質(zhì)條件氣象條件氣象條件對(duì)吸收的影響差異對(duì)吸收的影響差異對(duì)分布的影響差異對(duì)分布的影響差異對(duì)代謝轉(zhuǎn)化

7、的影響差異對(duì)代謝轉(zhuǎn)化的影響差異對(duì)排泄的影響差異對(duì)排泄的影響差異性激素性激素甲狀腺素甲狀腺素腎上腺素腎上腺素胰島素胰島素新生動(dòng)物新生動(dòng)物老年動(dòng)物老年動(dòng)物組織器官和酶系的發(fā)育不全組織器官和酶系的發(fā)育不全CNS膜通透性膜通透性混合功能氧化酶體系混合功能氧化酶體系體液體液pH腸道內(nèi)微生物菌群腸道內(nèi)微生物菌群et al血漿白蛋白含量血漿白蛋白含量酶活力下降：葡萄糖酶活力下降：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、磷酸脫氫酶、線粒體細(xì)胞色素還原酶、線粒體細(xì)胞色素還原酶、紅細(xì)胞的紅細(xì)胞的Na+、K+-ATP酶。酶。腸道的蠕動(dòng)狀況腸道的蠕動(dòng)狀況37.024.9167.8狄氏劑狄氏劑194.5437.84000.0DDT36

8、97.0925.5134.4馬拉硫磷馬拉硫磷成年大鼠成年大鼠斷奶前大鼠斷奶前大鼠新生大鼠新生大鼠農(nóng)藥農(nóng)藥大鼠年齡對(duì)大鼠年齡對(duì)3種農(nóng)藥急性毒性種農(nóng)藥急性毒性LD50的影響（的影響（mg/Kg）CNS興奮劑興奮劑CNS抑制劑抑制劑DDT狄氏劑狄氏劑馬拉硫磷馬拉硫磷不不敏敏感感敏敏感感八甲磷八甲磷代謝活化代謝活化成年大鼠敏感成年大鼠敏感對(duì)硫磷對(duì)硫磷代謝滅活代謝滅活幼年大鼠敏感幼年大鼠敏感凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。相加作用協(xié)同作用拮抗作用聯(lián)合作用獨(dú)立作用（一）聯(lián)合作用的類型（一）聯(lián)合作用的類型相加作用M=M1+M2丙烯腈丙烯腈乙腈

9、乙腈大部分刺激性氣體的刺激作用大部分刺激性氣體的刺激作用具麻醉作用的化合物具麻醉作用的化合物有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶的抑制有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶的抑制協(xié)同作用MM1+M2馬拉硫磷馬拉硫磷苯硫磷苯硫磷CONOx甲醇甲醇CCl4O3H2SO4增增效效作作用用MM1+M2M1=M1-0M2M2-0異丙醇異丙醇CCl4拮抗作用M1K=1K1.750.57-1.752.700.4-2.70.40Smyth法法協(xié)同作用協(xié)同作用相加作用相加作用拮抗作用拮抗作用聯(lián)合作用系數(shù)（聯(lián)合作用系數(shù)（K）與聯(lián)合作用類型）與聯(lián)合作用類型分別測(cè)定分別測(cè)定A、B化合物的化合物的LD50及及95%可信限可信限按等效比混合測(cè)定混合物實(shí)測(cè)按等效比混合測(cè)定混合物實(shí)測(cè)LD50求混合物求混合物L(fēng)D50中中A、B化合物的實(shí)際劑量化合物的