抗腫瘤抗生素課件

1、抗腫瘤抗生素課件1第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 和金屬抗腫瘤藥物和金屬抗腫瘤藥物Anticancer Antibiotics抗腫瘤抗生素課件2v抗腫瘤抗生素是由抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生微生物產(chǎn)生的具有的具有 抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)v現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素v大多是大多是直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA干干擾模板擾模板v細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期非特異性藥物 概述概述抗腫瘤抗生素課件3 v多肽類抗生素多肽類抗生素 放線菌素放線菌素D 博萊霉素博萊霉素v蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素 鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

2、 米托蒽醌米托蒽醌分類分類抗腫瘤抗生素課件4Dactinomycin Dv更新霉素更新霉素L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件51、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) v兩個兩個多肽酯環(huán)多肽酯環(huán) 由由L-蘇氨酸（蘇氨酸（L-Thr）、）、D-纈氨酸（纈氨酸（D-Val）、）、L- 脯氨酸（脯氨酸（L-Pro）、）、N-甲基甘氨酸（甲基甘氨酸（Sar）、）、L-N- 甲基纈氨酸（甲基纈氨酸（L-Meval）組成）組成v與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連

3、 3-氨基氨基-1，8-二甲基二甲基-2-吩惡嗪酮吩惡嗪酮-4，5-二甲酸二甲酸L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSarONOOONH2L-MevalOL-ThrD-ValL-ProSar多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件62、來源來源 v從放線菌從放線菌S. Parvullus和和179號菌株培養(yǎng)號菌株培養(yǎng) 液中提取出液中提取出v屬于放線菌素族的一種抗生素屬于放線菌素族的一種抗生素多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件73、性狀性狀 v本品為鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)本品為鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié) 晶性粉末；無臭；有引濕性晶性粉末

4、；無臭；有引濕性v遇光極不穩(wěn)定遇光極不穩(wěn)定v在乙醇溶液中顯在乙醇溶液中顯左旋性左旋性多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件84、作用機(jī)制、作用機(jī)制 vDactinomycin D與與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié)結(jié)合能力較強(qiáng)，結(jié) 合的方式可逆合的方式可逆 抑制以抑制以DNA為模板的為模板的RNA多聚酶，從而多聚酶，從而抑制抑制 RNA的合成的合成v結(jié)合的方式可能是結(jié)合的方式可能是 通過其母核吩噁嗪酮嵌入通過其母核吩噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，的堿基對之間， 和堿基對形成氫鍵和堿基對形成氫鍵 肽鏈側(cè)位于肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)雙螺旋的小溝內(nèi)多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線

5、菌素D抗腫瘤抗生素課件95、嵌入、嵌入DNA中的作用機(jī)制中的作用機(jī)制 vA：正常的：正常的DNA結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)vB：藥物（淺色部分）嵌入：藥物（淺色部分）嵌入DNA后的情況，引起后的情況，引起DNA的形狀和長度改變的形狀和長度改變vC：Dactinomycin D嵌入嵌入DNA中的情況，中的情況，AC為為母核嵌入母核嵌入DNA的堿基對之間，的堿基對之間，、分別為二個環(huán)分別為二個環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)雙螺旋的小溝內(nèi)ABC多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件106、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 v治療惡性淋巴腫瘤、霍奇金病、腎母細(xì)胞瘤、治療惡性淋巴腫瘤、霍奇金病、腎母

6、細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等多肽類抗生素多肽類抗生素放線菌素放線菌素D抗腫瘤抗生素課件11二、蒽醌類抗生素二、蒽醌類抗生素 v七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素v主要代表是阿霉素（主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔）和柔 紅霉素（紅霉素（Daunorubicin）蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素抗腫瘤抗生素課件12鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素） vDoxorubicin HydrochlorideOOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件131、來源、來源 v多

7、柔比星是多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius產(chǎn)生的產(chǎn)生的蒽環(huán)蒽環(huán)糖苷抗生素糖苷抗生素OOOOOHOHHOOHNH2OHOOH蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件142、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 脂溶性蒽脂溶性蒽環(huán)配基環(huán)配基OOOOOHOHHOOHNH2OHOOHv易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性易通過細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有很強(qiáng)的藥理活性水溶性柔水溶性柔紅糖胺紅糖胺堿性氨基堿性氨基酸性酚羥基酸性酚羥基蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件153、作用機(jī)制、作用機(jī)制 v主要作用于主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用，產(chǎn)生抗腫

8、瘤作用 結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中中 每每6個堿基對嵌入個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)個蒽醌環(huán) 蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向 氨基糖位于氨基糖位于DNA的小溝處的小溝處 D環(huán)插到大溝部位環(huán)插到大溝部位 嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的 0.34nm增至增至0.68nm， 因而引起因而引起DNA的裂解的裂解蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件164、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 v廣譜的抗腫瘤藥物廣譜的抗腫瘤藥物v主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺 癌、卵巢癌、肉瘤等實體

9、瘤癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件175、結(jié)構(gòu)改造、結(jié)構(gòu)改造 v以蒽醌為母核，用有以蒽醌為母核，用有氨基（或烴胺基）的氨基（或烴胺基）的 側(cè)鏈代替氨基糖側(cè)鏈代替氨基糖，有可能保持活性而減小，有可能保持活性而減小心臟毒性心臟毒性v氨基或烴胺基側(cè)鏈起穩(wěn)定作用，使化合物氨基或烴胺基側(cè)鏈起穩(wěn)定作用，使化合物 易于嵌入易于嵌入DNA的平面結(jié)構(gòu)的平面結(jié)構(gòu)蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素阿霉素阿霉素抗腫瘤抗生素課件18米托蒽醌米托蒽醌 v（Mitoxantrone，Novantrone）OOOHOHHNHNNHOHHNOH蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素米托蒽醌米托蒽醌 抗腫瘤抗

10、生素課件19臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 v米托蒽醌是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑米托蒽醌是細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑 制制DNA和和RNA合成合成v抗腫瘤作用是阿霉素的抗腫瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性較小倍，心臟毒性較小v用于治療晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴用于治療晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴 瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素米托蒽醌米托蒽醌 抗腫瘤抗生素課件20絲裂菌素絲裂菌素C自力霉素自力霉素來源來源放線菌培養(yǎng)液放線菌培養(yǎng)液作用機(jī)制作用機(jī)制經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有經(jīng)體內(nèi)代謝生成具有雙雙功能的烷化劑功能的烷化劑，抑制，抑制DNA的合成。的合成。蒽醌類抗

11、生素蒽醌類抗生素自力霉素自力霉素 OOH2NH3CNOH2NOHOCH3HNHH抗腫瘤抗生素課件21絲裂菌素絲裂菌素Cv理化性質(zhì)理化性質(zhì)遇酸堿日光均不穩(wěn)定遇酸堿日光均不穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定v臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用對各種腺癌有效，治療胃腺對各種腺癌有效，治療胃腺癌癥癌癥毒性大毒性大蒽醌類抗生素蒽醌類抗生素自力霉素自力霉素 OOH2NH3CNOH2NOHOCH3HNHH抗腫瘤抗生素課件22三、金屬順鉑配合物抗腫瘤藥三、金屬順鉑配合物抗腫瘤藥1969年發(fā)現(xiàn)，具有抗腫瘤活性。年發(fā)現(xiàn)，具有抗腫瘤活性。1971年，臨床證實順鉑具有強(qiáng)烈的抗年，臨床證實順鉑具有強(qiáng)烈的抗腫瘤活性，并合成系列化合物。腫瘤活性，并合成系列化合物。金屬抗腫瘤藥物金屬抗腫瘤藥物抗腫瘤抗生素課件23順鉑順鉑v公認(rèn)的治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。公認(rèn)的治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。v對膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有較好的療效。對膀胱癌、前列腺癌、肺癌等具有較好的療效。v副作用嚴(yán)重副作用嚴(yán)重?fù)p傷腎臟和抑制骨髓損傷腎臟和抑制骨髓v研究趨勢研究趨勢尋找高效低毒的藥物、構(gòu)效關(guān)系和抗腫瘤作用機(jī)制。尋找高效低毒的藥物、構(gòu)效關(guān)系和抗腫