乙型肝炎肝硬化抗病毒治療ppt課件

1、LOGO;.1乙型肝炎肝硬化抗病毒治療相關(guān)問題乙型肝炎肝硬化抗病毒治療相關(guān)問題2病病 例例 討討 論論 患者張患者張X X，女性女性，5050歲歲，因嚴(yán)重乏力和食欲減退因嚴(yán)重乏力和食欲減退3 3個(gè)月而就診個(gè)月而就診 既往：慢性乙型肝炎病史既往：慢性乙型肝炎病史1010年，曾用過年，曾用過IFN-IFN-半年半年 輔助檢查：輔助檢查： HBeAg+ HBeAg+，HBV DNA 3.31HBV DNA 3.3110105 5copies/mLcopies/mL，ALT 143IU/LALT 143IU/L。 （肝臟儲(chǔ)備功能（肝臟儲(chǔ)備功能Child-PughChild-Pugh評(píng)分為評(píng)分為1212

2、分分, ,C C級(jí)）級(jí)） Cr 141 mol/LCr 141 mol/L，BUN 12 mmol/LBUN 12 mmol/L 腹部腹部CTCT：肝葉比例失調(diào)，肝裂增寬，脾大，門脈擴(kuò)張和腹腔積液肝葉比例失調(diào)，肝裂增寬，脾大，門脈擴(kuò)張和腹腔積液 胃鏡：食管下端中度靜脈曲張胃鏡：食管下端中度靜脈曲張3 該患是否應(yīng)接受抗病毒治療，下述哪種表現(xiàn)的肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療？該患是否應(yīng)接受抗病毒治療，下述哪種表現(xiàn)的肝硬化患者應(yīng)接受抗病毒治療？A A 代償期肝硬化代償期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 陰性陰性 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 陰性陰性B B 代償期肝

3、硬化代償期肝硬化 HBV DNA 10HBV DNA 104-54-5 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 陽性陽性C C 代償期肝硬化代償期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 陽性陽性+ALT +ALT 升高升高 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 陽性陽性 討討 論論 14可治療可治療或觀察或觀察可測(cè)可測(cè)，10104 4可測(cè)可測(cè)美國慢性乙肝防治指南對(duì)肝硬化的抗病毒治療推薦意見美國慢性乙肝防治指南對(duì)肝硬化的抗病毒治療推薦意見失代償期失代償期代償期代償期 10 104 4失代償期失代償期代償期代償期HBV DNAHBV DNA不可測(cè)不可測(cè)

4、HBV DNAHBV DNA可測(cè)可測(cè)不可測(cè)不可測(cè)HBV DNAHBV DNA10104 4HBV DNAHBV DNA可測(cè)，可測(cè)，10104 4，ALTALT升高升高5中國乙肝防治指南對(duì)乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見中國乙肝防治指南對(duì)乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療推薦意見v代償期乙型肝炎肝硬化患者代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+) HBeAg(+)：HBV DNA10HBV DNA105 5 拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT正?；蛏哒；蛏?HBeAg(-) HBeAg(-)：HBV DNA10HBV DNA104 4 拷貝拷貝/ml/ml，ALTALT正?；蛏哒；蛏遶失代

5、償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA HBV DNA陽性，陽性，ALTALT正?；蛏哒；蛏呗砸倚透窝追乐沃改?Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483576肝硬化的結(jié)局肝硬化的結(jié)局代償代償期期肝硬化肝硬化肝細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌死亡死亡失代償失代償期期肝硬化肝硬化5 5年病死率年病死率14%-20%14%-20%15 5年病死率年病死率70%-86%70%-86%1每年發(fā)生率每年發(fā)生率3%3%1 11. 中國慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference o

6、n Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年發(fā)生率每年發(fā)生率2%-8%2%-8%2 271 13 32 24 45 50 02020404060601001008080代償期肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化失代償期肝硬化2 214%14%55%55%0 01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率8

7、Uchenna H.Iloeje et al GASTROENTEROLOGY 2006;130:678686HBV DNAHBV DNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系肝硬化累積發(fā)生率肝硬化累積發(fā)生率(年年)趨勢(shì)檢驗(yàn)趨勢(shì)檢驗(yàn)P0.001n=35829Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686HBV DNAHBV DNA載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系載量與肝硬化發(fā)生率的關(guān)系10 另一項(xiàng)資料另一項(xiàng)資料 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5 年累計(jì)發(fā)生率約16%()。 慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5 年病死率分

8、別為0%2% 、14%20% 和70%86% 。 111 13 32 24 45 50 02020404060601001008080代償期肝硬化代償期肝硬化失代償期肝硬化失代償期肝硬化14%14%55%55%0 01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率12影響乙肝轉(zhuǎn)歸的因素影響乙肝轉(zhuǎn)歸的因素（自身，病毒，環(huán)境）（自身，病毒，環(huán)境）13R.E.V.E

9、.A.L研究: 乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率肝硬化累積發(fā)生率 (% (%受試者受試者) )Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)2ALT2ULNULN或者或者ALTALT正?；蜉p微升正?；蜉p微升高高, ,但血清但血清HBV DNAHBV DNA水平水平2000 2000 IU/ml,IU/ml,應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。應(yīng)當(dāng)考慮抗病毒治療。15中中 國國

10、美美 國國 失代償期乙型肝炎肝硬化失代償期乙型肝炎肝硬化 治療指征為治療指征為HBV DNAHBV DNA 陽性陽性, , ALTALT正?；蛏摺Ｕ；蛏?。 失代償期乙型肝炎肝硬化失代償期乙型肝炎肝硬化 應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時(shí)應(yīng)迅速采用能夠迅速抑制病毒復(fù)制同時(shí)耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的核苷類藥物耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的核苷類藥物( (未提及未提及ALT)ALT)。 16A A 抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制B B 改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展C C 延緩或減少肝移植的需求延緩或減少肝移植的需求D D 以上都是以上都是 為什么對(duì)該患進(jìn)行抗病毒治療？通過抗病毒治療而實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)為什么對(duì)該

11、患進(jìn)行抗病毒治療？通過抗病毒治療而實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)? ? 討討 論論 217v代償期肝硬化患者代償期肝硬化患者治療的目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。治療的目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。v失代償期肝硬化患者失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。植的需求。中國乙肝防治指南關(guān)于中國乙肝防治指南關(guān)于乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo)乙型肝炎肝硬化的治療目標(biāo) 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835

12、718美國消化協(xié)會(huì)關(guān)于乙肝治療首要治療美國消化協(xié)會(huì)關(guān)于乙肝治療首要治療目標(biāo)和最終治療目標(biāo)目標(biāo)和最終治療目標(biāo)KeeffeEB , el at., ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962持續(xù)抑制持續(xù)抑制HBV DNAHBV DNA復(fù)制復(fù)制使組織學(xué)改善使組織學(xué)改善和和ALTALT正?；；乐垢尾∵M(jìn)展防止肝病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭

13、為肝硬化、肝衰竭或肝癌或肝癌減少死亡率和減少死亡率和降低肝移植率降低肝移植率19A A 替比夫定替比夫定 B B 拉米夫定（拉米夫定（LVDLVD）C C 恩替卡韋（恩替卡韋（ETVETV）D D 阿德福韋阿德福韋（ADVADV）E E 拉米夫定拉米夫定+ +阿德福韋阿德福韋（LVD+ADVLVD+ADV） 您認(rèn)為對(duì)于該患者的抗病毒初始治療最好選擇哪種藥物您認(rèn)為對(duì)于該患者的抗病毒初始治療最好選擇哪種藥物? ? 討討 論論 320有關(guān)治療方案選擇的重要因素有關(guān)治療方案選擇的重要因素AASLD，APASL指南指出：在選擇治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮它的風(fēng)險(xiǎn)與利益Efficacy (Efficacy (療效

14、療效) )Resistance (Resistance (耐藥耐藥) )Safety (Safety (安全性安全性) )AdministrationAdministration ( (給藥途徑給藥途徑) )Costs (Costs (費(fèi)用費(fèi)用) )Lok ASF & McMahon BJ. Hepatology 2007; 45:507539; ACT-HBV Asia Pacific Steering Committee. Liver Int 2006; 26:47 58; Keeffe EM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962

15、.212007 AASLD2007 AASLD有關(guān)有關(guān)乙型肝炎肝硬化患者的治療指南乙型肝炎肝硬化患者的治療指南肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治療策略治療策略代償性代償性陽性或陰性陽性或陰性不可測(cè)不可測(cè) 10 104 4觀察觀察如果如果ALTALT升高，則考慮治療升高，則考慮治療陽性或陰性陽性或陰性10104 4初始治療可用初始治療可用 LAMLAM、AVDAVD、ETVETV、或、或LdTLdT由于由于LAMLAM和和LdTLdT高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇選擇失代償性失代償性陽性或陰性陽性或陰性不可測(cè)不可測(cè)可測(cè)可測(cè)肝移植肝移植和移植中心協(xié)

16、作治療，推薦和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(LAM(或或LdT)+ADVLdT)+ADV聯(lián)合治療或聯(lián)合治療或ETVETV。必要時(shí)肝。必要時(shí)肝移植。移植。22Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.Keeffe EB, et al. ClinGastroenterolHepatol. 2006;4:936-962.美國失代償期肝硬化患者的治療指南美國失代償期肝硬化患者的治療指南AASLD AASLD 指南指南 (2007)(2007)美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范美國消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范 (2006)(2006)治療對(duì)象治療對(duì)象HBV DNA 可測(cè)HB

17、V DNA 可測(cè)選擇的藥物選擇的藥物首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1首選拉米夫定加阿德福韋或選擇恩替卡韋1治療時(shí)間治療時(shí)間長期長期長期長期其他建議其他建議考慮肝移植考慮肝移植1 干擾素干擾素 alfa-2b 和和 peg 干擾素干擾素 alfa-2a 列為禁忌列為禁忌23獲準(zhǔn)治療乙肝藥物比較IFNIFN 拉米夫定拉米夫定阿德福韋阿德福韋恩替卡韋恩替卡韋替比夫定替比夫定適應(yīng)癥適應(yīng)癥HBeAg+, ALTHBeAg+, ALT正常正常無指征無指征無指征無指征無指征無指征無指征無指征無指征無指征HBeAg+, HBeAg+, 慢性肝炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指

18、征有指征HBeAg-, HBeAg-, 慢性肝炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征治療持續(xù)時(shí)間治療持續(xù)時(shí)間HBeAg+, HBeAg+, 慢性肝炎慢性肝炎4 -124 -12個(gè)月個(gè)月# #11年年* * *11年年* * *11年年* * *11年年* * *HBeAg-, HBeAg-, 慢性肝炎慢性肝炎1 1年年11年年11年年11年年11年年給藥途徑給藥途徑皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服副作用副作用多多忽略忽略潛在腎毒性潛在腎毒性忽略忽略忽略忽略耐藥發(fā)生率耐藥發(fā)生率- -1 1年年 20%20%5 5年年 70% 70%1 1年沒有年沒有5 5

19、年年20%20%2 2年年1%1%2 2年年 25% 25%費(fèi)用費(fèi)用* *高高低低中中高高中中: : 不推薦使用，由于耐藥發(fā)生率高；不推薦使用，由于耐藥發(fā)生率高；* *: : 給予治療給予治療1 1年所需費(fèi)用；年所需費(fèi)用；#: #: 長效干擾素獲準(zhǔn)長效干擾素獲準(zhǔn)1212個(gè)月治療個(gè)月治療* * *: : 至少連續(xù)至少連續(xù)1212個(gè)月的治療，在抗個(gè)月的治療，在抗HBeHBe轉(zhuǎn)換后至少治療轉(zhuǎn)換后至少治療6 6個(gè)月；個(gè)月；: : 恩替卡韋恩替卡韋1 1年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；24聯(lián)合治療聯(lián)合治療v潛在優(yōu)勢(shì)：潛在優(yōu)勢(shì)：增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時(shí)減少或延

20、緩耐藥的發(fā)生；增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時(shí)減少或延緩耐藥的發(fā)生；v潛在不利：潛在不利：增加費(fèi)用增加費(fèi)用增加藥物毒性增加藥物毒性藥物相互作用藥物相互作用v研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)沒有證實(shí)聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。沒有證實(shí)聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。沒有數(shù)據(jù)支持聯(lián)合用藥降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的抗病毒藥物的耐藥發(fā)生沒有數(shù)據(jù)支持聯(lián)合用藥降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的抗病毒藥物的耐藥發(fā)生25 對(duì)于治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即核苷（酸）類似物治療至少6個(gè)月HBVDNA下降2log, 應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。261.Lai CL, et al., TELBIVUDINE (LDT) VS. L

21、AMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B: FIRST-YEAR RESULTS FROM THE INTERNATIONAL PHASE III GLOBE TRIAL;Hepatology 2005; 42(Suppl 1):748A (abstract LB01); 2.Lau G, et al., Peginterferon Alfa-2a, Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B; NEJM 2005; 352:26822695; 3.Chang T-T, e

22、t al., A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2006; 354:10001010; 4.Lai CL, et al., Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006; 354:10111020; 5.Marcellin P, et al., Adefovir Dipivoxil for the Treatment of H

23、epatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B; NEJM 2003;348:808816; 6.Marcellin P, et al., Peginterferon Alfa-2a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;348:12061217; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800807對(duì)當(dāng)前可靠資料的總結(jié)對(duì)當(dāng)

24、前可靠資料的總結(jié) 非來自頭對(duì)頭研究非來自頭對(duì)頭研究Peg IFNPeg IFN# # 拉米夫定拉米夫定* * 阿德福韋阿德福韋# # 替比夫定替比夫定* *HBV DNAHBV DNA達(dá)到不可測(cè)水平達(dá)到不可測(cè)水平的患者比例（的患者比例（% %）212136362525676760600 02020404060608080HBeAg(+)HBeAg(+) HBeAg(-)HBeAg(-)0 0202040406060808010010063637272515190908888* *不可測(cè)不可測(cè) 300 300拷貝拷貝/ /毫升毫升# #不可測(cè)不可測(cè) 400 400拷貝拷貝/ /毫升毫升恩替卡韋恩

25、替卡韋* *HBV DNAHBV DNA抑制：抗病毒藥物治療核苷初治患者抑制：抗病毒藥物治療核苷初治患者1 1年療效比較年療效比較27恩替卡韋抗病毒治療恩替卡韋抗病毒治療2424周的療效及其與阿德福韋德比較周的療效及其與阿德福韋德比較o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR測(cè)得的測(cè)得的HBV DNA的平均改變的平均改變(log10 拷貝拷貝/mL)Number with measurements 33ETV 0.5: 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33

26、 33 33 33 33 33ADV 10: 32 32 32 32 32 32 32治療時(shí)間（天）治療時(shí)間（天） ETV 0.5 mgADV 10 mgN=33N=32lllooo-6.97-4.84Leung N, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A (Abstract 982)24周時(shí)病毒載量的下降周時(shí)病毒載量的下降2858%48周周85%96周周90%144周周恩替卡韋長期治療的療效恩替卡韋長期治療的療效HBV DNA 300 HBV DNA 300 拷貝拷貝/ /毫升的患者比例逐年增加毫升的患者比例逐年增加 n 69/119 100/118

27、 107/119 HBV DNA 11年年11年年11年年11年年給藥途徑給藥途徑皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服副作用副作用多多忽略忽略潛在腎毒性潛在腎毒性忽略忽略忽略忽略耐藥發(fā)生率耐藥發(fā)生率- -1 1年年 20%20%5 5年年 70% 70%1 1年沒有年沒有5 5年年20%20%2 2年年1%1%2 2年年 25% 25%費(fèi)用費(fèi)用* *高高低低中中高高中中* *: : 給予治療給予治療1 1年所需費(fèi)用；年所需費(fèi)用；#: #: 長效干擾素獲準(zhǔn)長效干擾素獲準(zhǔn)1212個(gè)月治療個(gè)月治療* * *: : 至少連續(xù)至少連續(xù)1212個(gè)月的治療，在抗個(gè)月的治療，在抗HBeHBe轉(zhuǎn)換后至少治療

28、轉(zhuǎn)換后至少治療6 6個(gè)月；個(gè)月；: : 恩替卡韋恩替卡韋1 1年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；年耐藥報(bào)告在治療前就有拉米夫定耐藥；37核苷核苷( (酸酸) )類似物初始治療患者耐藥發(fā)生率類似物初始治療患者耐藥發(fā)生率基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈*拉米夫定拉米夫定, ,阿德福韋阿德福韋, ,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率, ,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率38耐藥置換的發(fā)生率耐藥置換的發(fā)生率 (%)療程（年）療程（年）拉米夫拉米夫定定 阿德福韋阿德福韋 HBeAg 陰性陰性恩替卡韋恩替卡韋阿德福韋阿德福韋 HBeAg 陽性陽性12345203849666952239420311182911101020304050607080901001替比夫定替比夫定HBeAg陽性陽性*替比夫定替比夫定HBeAg陰性陰性*注：圖中替比夫定的數(shù)據(jù)僅檢測(cè)了有病毒學(xué)反彈的患者注：圖中替比夫定的數(shù)據(jù)僅檢測(cè)了有病毒學(xué)反彈的患者-基因型耐基因型耐藥發(fā)生率可能更高藥發(fā)生率可能更高39v初治患者初治患者lpIFN, ADVpIFN, ADV和和ETVETV被推薦為治療被推薦為治療l由于耐藥率高，由于耐藥率高，LVDLVD和和LdTLdT不被推薦為優(yōu)選治療不被推薦為優(yōu)選治療v經(jīng)治患者經(jīng)治患者l建議建議ADV