人類染色體疾病的診斷一

1、 人類染色體疾病的診斷（一）人類染色體疾病的診斷（一）第一節(jié)人類正常染色體第一節(jié)人類正常染色體一、人類中期染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)一、人類中期染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)dna+組蛋白核小體+連接絲核小體+連接絲螺線體(solenoid)螺線體超螺線體(super-solenoid)超螺線體染色體g1期，指從有絲分裂完成到期dna復(fù)制之前的間隙時(shí)間；s期，指dna復(fù)制的時(shí)期；g2期，指dna復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時(shí)間；m期，細(xì)胞分裂開始到結(jié)束。 g0期：間期細(xì)胞，細(xì)胞周期之外的細(xì)胞。染色單體(端粒)次縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)異染色質(zhì)區(qū)主縊痕（初級(jí)縊痕）二、人類正常核型二、人類正常核型 （一

2、） denver體制 1960，在美國(guó)丹佛、1963，在英國(guó)倫敦，1966，在美國(guó)芝加哥，召開三次人類細(xì)胞遺傳學(xué)的國(guó)際會(huì)議。 主要依據(jù)：染色體大小、著絲粒位置。染色體的四種類型：1/25/8中央著絲粒染色體5/87/8亞中著絲粒染色體7/8 近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部 末端處人類體細(xì)胞的正常核型（denver體制） 組 染色體號(hào) 主要特征a組b組 c組d組e組f組g組 123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4 5亞中著絲粒染色體、無隨體6 12、x亞中著絲粒染色體大小13 15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19 20中央著絲粒染色體2122、y近

3、端著絲粒染色體、有隨體y染色體略大、長(zhǎng)臂平行伸展、無隨體（二）非顯帶染色體核型及識(shí)別（二）非顯帶染色體核型及識(shí)別 核型：一個(gè)體細(xì)胞（somatic cell）中的全部染色體稱為核型（karyotype） 。 確切的說核型是指是一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。 對(duì)這種圖像進(jìn)行分析稱為核型分析。 12123 54121324（三）染色體顯帶與顯帶染色體的命名（三）染色體顯帶與顯帶染色體的命名1、染色體顯帶技術(shù)、染色體顯帶技術(shù)對(duì)有絲分裂中期染色體進(jìn)行酶解，酸、堿、鹽等處理，并用特殊的染色方法（芥子喹吖因或鹽酸喹吖因）可使染色體在其長(zhǎng)軸上顯出一個(gè)個(gè)明暗交替或染色深淺不同的橫

4、紋，這樣的橫紋就叫做染色體的帶。 染色體的顯帶技術(shù)分類染色體的顯帶技術(shù)分類q帶（q banding）染料：芥子喹吖因或鹽酸喹吖因優(yōu)點(diǎn)：受制片過程和熱處理的影響較小,制片效果較好,帶型鮮明缺點(diǎn)：在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。但q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了q顯帶技術(shù)的應(yīng)用。q-q-顯帶：熒光顯帶，同顯帶：熒光顯帶，同g g顯帶帶紋顯帶帶紋染色體標(biāo)本 優(yōu)點(diǎn)：g顯帶克服了q顯帶的缺點(diǎn)，g帶標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，而且可在普通光學(xué)顯微鏡下觀察。（ g帶在各條染色體上顯出的帶型和q帶型基本相同 ）熱、堿、蛋白酶giemsa染色g顯帶g顯帶（g banding）正常男性染色體46, xy正

5、常女性染色體46，xxg顯帶核型分析方法：中期染色體不經(jīng)鹽酸水解或不經(jīng)胰酶處理的情況下，經(jīng)吉姆薩染色后所呈現(xiàn)的區(qū)帶。所顯示的帶紋與g帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為r帶（reversed band）。 r顯帶（r banding）人類1號(hào)染色體q、g、r三種顯帶對(duì)比圖 c-顯帶：著絲粒顯帶c顯帶核型圖 t-顯帶：末端顯帶特異顯示近端著絲粒染色體特異顯示近端著絲粒染色體（核仁組織區(qū)）（核仁組織區(qū)） n帶（nor）：2、染色體顯帶核型的命名、染色體顯帶核型的命名 1971，在巴黎召開的第四屆和1972在愛丁堡的國(guó)際會(huì)議，提出人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制。（1）界標(biāo)：染色體上具有顯著形態(tài)學(xué)特征并穩(wěn)定

6、存在的結(jié)構(gòu)區(qū)域。 端粒、著絲粒、明顯的帶。（2）區(qū)：兩界標(biāo)之間的區(qū)域。（3）帶：染色體由一系列帶組成，沒有非帶區(qū)。（4）亞帶：pq32112341p316543213、染色體高分辨顯帶及命名、染色體高分辨顯帶及命名 分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。高分辨顯帶能顯示550-850條帶，甚至2000條帶以上。達(dá)到了亞帶（subband）的水平。 如21三體，早期確定為多了一條21號(hào)，高分辨顯帶則確定癥狀與21q22.3重復(fù)有關(guān)。-應(yīng)用高分辨顯帶技術(shù)研究染色體微細(xì)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)改變后遺傳效應(yīng)的學(xué)科，稱為“微細(xì)胞遺傳學(xué)”。 現(xiàn)在可以在g2期或早前期的染色體上顯示300010000條帶。10q23

7、10q23.310q23.33第二節(jié)染色體多態(tài)性染色體多態(tài)性（chromosome polymorphism）在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，主要在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定微小變異，主要表現(xiàn)在一對(duì)同源染色體之間出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著表現(xiàn)在一對(duì)同源染色體之間出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強(qiáng)度等的明顯差異，同時(shí)這些微小恒定的變異又按孟德爾色強(qiáng)度等的明顯差異，同時(shí)這些微小恒定的變異又按孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，這種變異方式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，這種變異稱稱染色體的多態(tài)性染色體的多態(tài)性。 染色體多態(tài)的特征：染色體多態(tài)的特征：1

8、、常常集中在染色體一定部位，常為異染色質(zhì)區(qū)。2、不同于染色體畸變，不具明顯的臨床表型或病理性意義。3、在個(gè)體中是恒定的，按孟德爾遺傳方式遺傳。染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位一、染色體長(zhǎng)度的多態(tài)一、染色體長(zhǎng)度的多態(tài) 不同個(gè)體或同一個(gè)體同源染色體的兩條染色體長(zhǎng)度存在真實(shí)的差異。y染色體長(zhǎng)度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài)，具有隨體的y染色體；具有中央著絲粒的y染色體；y長(zhǎng)度的變異，主要發(fā)生的部位是yq遠(yuǎn)側(cè)2/3處: 大y: y長(zhǎng)度大于f組或18號(hào)長(zhǎng)度(或稱長(zhǎng)y或巨y） y=18小y: y長(zhǎng)度小于g組染色體長(zhǎng)度體 y 22 a b c d e fy染色體 y染色體長(zhǎng)臂上有精子分化發(fā)育

9、的基因，異染色質(zhì)增加或減少都可能是造成細(xì)胞錯(cuò)誤、生殖障礙的原因。二、隨體多態(tài)二、隨體多態(tài)a b c d e f近端著絲粒染色體的變異三、副縊痕多態(tài)三、副縊痕多態(tài) 近端著絲粒染色體存在副縊痕，此外1、9、16和y染色體也有副縊痕。a b c 副縊痕常位于異染色質(zhì)區(qū)，副縊痕的增長(zhǎng)是高度重復(fù)dna序列增加所致。 有報(bào)道稱這種增長(zhǎng)可使同源染色體配對(duì)困難，從而引起流產(chǎn)。第三節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosome aberration)：是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。一、畸變的原因（一）物理因素：高熱、射線。（二）化學(xué)因素 藥品：環(huán)磷酰胺、氮芥；農(nóng)藥；工業(yè)毒物：苯、甲苯；食品添加劑等。（三）生物因素

10、： 生物毒素：霉菌毒素；生物體：帶狀皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒。（四）遺傳因素二、染色體數(shù)目異常二、染色體數(shù)目異常（一）整倍體異常和發(fā)生機(jī)制：-染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減 。單倍體（n） 三倍體（3n）四倍體（4n）多倍體1、三倍體（triploid）： 核型69，xxx，69，xxy/三倍體嵌合體。嵌合體-一個(gè)個(gè)體內(nèi)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞株。異源嵌合體-不同核型的細(xì)胞系來自兩個(gè)或兩個(gè)以上的合子。多倍體產(chǎn)生的機(jī)制多倍體產(chǎn)生的機(jī)制（1）雙雄受精(diandry)23x23y23x69xxy（2）雙雌受精(digyny) 69xxy23x23x23y2、四倍體（、四倍體（

11、tetraploid） 核型92，xxxx，92，xxyy。原因：（1）核內(nèi)復(fù)制（endoreplication） （2）核內(nèi)有絲分裂。核內(nèi)復(fù)制核內(nèi)復(fù)制（腫瘤常見）（腫瘤常見）核內(nèi)復(fù)制染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減 。超二倍體（hyperdiploid） 2n+1、2、3n亞二倍體（hypodiploid） 2n 1、2、3n（二）非整倍體改變（二）非整倍體改變（1）單體型（monosomy）: 2n 1 常染色體單體型難以存活； 臨床只可見x染色體單體型個(gè)體，即turner綜合癥。1、非整倍體改變的類型、非整倍體改變的類型（2）三體型（trisomy）:2n+1 最常見21三體和性染色體三體；

12、其次18、13三體； 較大染色體三體型較難存活。（3）多體型：某號(hào)染色體增加2條或以上。（4）復(fù)合非整倍體：細(xì)胞內(nèi)兩種或兩種以上染色體數(shù)發(fā)生異常。2 2、非整倍體產(chǎn)生的機(jī)制、非整倍體產(chǎn)生的機(jī)制 （1）染色體不分離 主要是由于細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起。 mi分裂同源染色體不分離: 70%mii分裂姐妹染色單體不分離:30%有絲分裂不分離 后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解 （2）染色體丟失（后期延遲）染色體丟失（后期延遲）三、三、 染色體結(jié)構(gòu)的畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)的畸變 （一）染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生基礎(chǔ)（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變的產(chǎn)生基礎(chǔ) 染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是斷裂及斷裂后的染色體結(jié)

13、構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是斷裂及斷裂后的變位重接。變位重接。 染色體斷裂，重新組合，稱為染色體斷裂，重新組合，稱為染色體重排染色體重排（rearrangement）。）。 異常重接形成的各種結(jié)構(gòu)異常的染色體稱為異常重接形成的各種結(jié)構(gòu)異常的染色體稱為衍生染色體衍生染色體。 染色體型畸變(chromosome-type aberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（g1或s期）。 染色單體型畸變(chromatid-type aberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后（晚s期或g2期）。 畸變時(shí)間 發(fā)育不同階段染色體畸變后果在配子形成期或受精24小時(shí)內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。 在發(fā)育2-4天（卵裂及

14、桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導(dǎo)致由該胚層發(fā)育而來的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法1、簡(jiǎn)式、簡(jiǎn)式：染色體總數(shù)染色體總數(shù)性染色體組成性染色體組成畸變類型的符號(hào)畸變類型的符號(hào)括號(hào)內(nèi)寫明受累染色體序號(hào)括號(hào)內(nèi)寫明受累染色體序號(hào)在接著的括號(hào)內(nèi)以符號(hào)注明受累染色體斷裂點(diǎn)。在接著的括號(hào)內(nèi)以符號(hào)注明受累染色體斷裂點(diǎn)。2、詳式、詳式： 與簡(jiǎn)式相同，與簡(jiǎn)式相同，在最后括號(hào)中描述重排染色在最后括號(hào)中描述重排染色體的帶紋組成。體的帶紋組成。p 短臂短臂q 長(zhǎng)臂長(zhǎng)臂cen 著絲粒；著絲粒； rea 重排重排der 衍生染色體衍生染色體；+或或- 增加或減少增加或減少： 表示斷裂；表示斷裂； 斷裂