ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

1、1ICH藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則 2011-1-26n1. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性新原料藥和制劑的穩(wěn)定性n2. 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗n3. 新劑型的穩(wěn)定性試驗新劑型的穩(wěn)定性試驗n4. 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括弧和矩陣新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的括弧和矩陣設(shè)計設(shè)計n5. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價n6. 氣候帶氣候帶、注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)1. 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性新原料藥和制劑的穩(wěn)定性n1.1. 目的目的n 提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素（溫度、提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時間變化的

2、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，由此建立原料藥的再試驗日期或制情況，由此建立原料藥的再試驗日期或制劑的貨架壽命期以及推薦的儲藏條件。劑的貨架壽命期以及推薦的儲藏條件。n1.2. 原料藥原料藥n1.2.1. 強(qiáng)力破壞試驗：強(qiáng)力破壞試驗：僅需對一批樣品進(jìn)行破壞，主要確定可能僅需對一批樣品進(jìn)行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物。的降解產(chǎn)物。n試驗內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：試驗內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：n（1）溫度）溫度（高于加速試驗溫度（高于加速試驗溫度10，如，如50 、60 等等 ）n（2）濕度）濕度（如（如RH75%或更大或更大 ）n（3）氧化）氧化n（4）

3、光解）光解n（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進(jìn)行試驗。的敏感程度進(jìn)行試驗。n1.2.2. 正式穩(wěn)定性試驗正式穩(wěn)定性試驗n（1）批的選擇）批的選擇n批次：至少三批批次：至少三批n合成路線和生產(chǎn)工藝：和上市產(chǎn)品必須完全一樣合成路線和生產(chǎn)工藝：和上市產(chǎn)品必須完全一樣n質(zhì)量質(zhì)量n（2）包裝容器）包裝容器：模擬上市包裝。模擬上市包裝。n（3）規(guī)范（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）規(guī)范（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）n項目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性項目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性n分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證分

4、析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證n認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） ：限度制訂需有充分依據(jù)：限度制訂需有充分依據(jù)n（4）試驗頻率）試驗頻率n長期試驗：第一年每長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，個月一次，以后每年一次，一直做到再試驗期。一直做到再試驗期。n加速試驗：檢測時間為加速試驗：檢測時間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗）月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗）n（5）試驗放置條件）試驗放置條件nA 、一般試驗放置時間、一般試驗放置時間名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗25 2/RH60% 10%或或30 2

5、/RH65% 5%12個月個月中間試驗中間試驗30 2/RH65% 5%6個月個月加速試驗加速試驗40 2/RH75% 5%6個月個月nB、預(yù)期冷藏的原料藥、預(yù)期冷藏的原料藥nC、預(yù)期冷凍的原料藥、預(yù)期冷凍的原料藥名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗5 2 12個月個月加速試驗加速試驗25 2/RH60% 5%6個月個月名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗-20512個月個月n1.3. 制劑制劑n1.3.1. 總則總則n 正式穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的正式穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥

6、的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲存中穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗項目選擇的理由）?？赡馨l(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗項目選擇的理由）。n1.3.2. 光穩(wěn)定性試驗光穩(wěn)定性試驗n 可采用一批批樣品試驗?？刹捎靡慌鷺悠吩囼灐1.3.3. 制劑正式穩(wěn)定性試驗制劑正式穩(wěn)定性試驗n（1）批的選擇：）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。n（2）包裝容器：）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和

7、容器上的標(biāo)簽）。上市包裝（包括次包裝和容器上的標(biāo)簽）。n（3）規(guī)范：）規(guī)范：試驗項目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽試驗項目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)）。命期標(biāo)準(zhǔn)）。n（4）試驗頻率）試驗頻率n長期試驗：第一年每長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一個月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。次，一直做到貨架壽命期。n加速試驗：檢測時間為加速試驗：檢測時間為0、3、6月（必要時增加樣本數(shù)或時間點(diǎn)）月（必要時增加樣本數(shù)或時間點(diǎn)）n中間試驗中間試驗n（5）試驗放置：）試驗放置：考察熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失、考察熱穩(wěn)定性、對濕

8、度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。n 一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。n 包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱名稱放置條件放置條件申報時要求最短時間申報時要求最短時間長期試驗長期試驗25 2/RH40% 5%或或30 2/RH35% 5%12個月個月中間試驗中間試驗30 2/RH65% 5%6個月個月加速試驗加速試驗40 2 不超過不超過RH25%6個月個月n1.3.4. 穩(wěn)定性考察中的明顯變化穩(wěn)定性考察中的明顯變化n某批樣品的含量比初始測定值低

9、某批樣品的含量比初始測定值低5%或效價不合格；或效價不合格；n任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；n超出超出pH值限度；值限度；n溶出度不符合規(guī)定；溶出度不符合規(guī)定；n外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。2. 新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗n2.1. 通則通則n（1）光穩(wěn)定性試驗內(nèi)容）光穩(wěn)定性試驗內(nèi)容n對原料藥試驗對原料藥試驗n對制劑進(jìn)行試驗對制劑進(jìn)行試驗n（2）光源）光源n光源光源1：任何可產(chǎn)

10、生相似于：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源n光源光源2：同時暴露在日光燈和近紫外燈下：同時暴露在日光燈和近紫外燈下 (光譜范圍光譜范圍320400nm，最，最大發(fā)射能量大發(fā)射能量350370nm)n（3）對總照度的要求：）對總照度的要求：照光不低于照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能，近紫外能量不低于量不低于200w. hr/m2n2.2. 原料藥原料藥n（1）強(qiáng)制降解試驗）強(qiáng)制降解試驗 使用各種暴露條件，為使用各種暴露條件，為“確認(rèn)試驗確認(rèn)試驗”的試驗的試驗方法提供信息方法提供信息n目的：對藥物總光敏性進(jìn)行研究目的：對藥物總光敏性進(jìn)行研究n對象：藥物對象

11、：藥物/它的簡單溶液（混懸液）它的簡單溶液（混懸液）n批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加批、不明確加2批。批。n（2）確認(rèn)試驗）確認(rèn)試驗 提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需要避光）要避光）n（3）樣品的放置）樣品的放置n樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉；密閉；n與包裝材料的相互反應(yīng)與包裝材料的相互反應(yīng)n（4）樣品分析）樣品分析 n考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色

12、或澄清度），含量和降解物的變化；量和降解物的變化；n方法的認(rèn)證：可以檢測出光降解物；方法的認(rèn)證：可以檢測出光降解物；n取樣的均一性：遮光對照品同時測定；取樣的均一性：遮光對照品同時測定；n結(jié)果判斷：強(qiáng)制降解結(jié)果判斷：強(qiáng)制降解建立方法，確認(rèn)研究建立方法，確認(rèn)研究確定預(yù)防措確定預(yù)防措施。施。n2.3. 制劑制劑n（1）系列試驗）系列試驗n除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）n除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗n用上市包裝進(jìn)行試驗用上市包裝進(jìn)行試驗n（2）批次）批次 明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加批、不明確加2批。

13、批。n（3）試驗程度）試驗程度n已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗n使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗證明其使用時使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗證明其使用時光穩(wěn)定性光穩(wěn)定性n（4）試驗程度）試驗程度n考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）n考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)n保證受最大面積的光照（分散成單層）保證受最大面積的光照（分散成單層）n保證得到均勻的光照（大包分小包）保證得到均勻的光照（大包分小包）n（5）樣品的分析）樣品的分析n檢查所有物理性質(zhì)（外

14、觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩崩解度）及含量、降解產(chǎn)物解度）及含量、降解產(chǎn)物n取樣的均一性：遮光對照品同時測定取樣的均一性：遮光對照品同時測定n（6）結(jié)果的判斷）結(jié)果的判斷n根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）3. 新劑型穩(wěn)定性試驗新劑型穩(wěn)定性試驗n3.1. 新劑型的定義新劑型的定義n與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。n不同給

15、藥途徑不同給藥途徑 口服口服非腸道給藥非腸道給藥n新的功能新的功能/系統(tǒng)系統(tǒng) 立即釋放立即釋放修飾釋放修飾釋放n相同給藥途徑而劑型不同相同給藥途徑而劑型不同 膠囊膠囊片劑，溶液劑片劑，溶液劑混懸劑混懸劑n3.2. 穩(wěn)定性考慮原則穩(wěn)定性考慮原則n遵循穩(wěn)定性試驗總指導(dǎo)原則遵循穩(wěn)定性試驗總指導(dǎo)原則n經(jīng)申請，可減少申報數(shù)據(jù)經(jīng)申請，可減少申報數(shù)據(jù)4. 新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗新藥原料和制劑穩(wěn)定性試驗的括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法的括號設(shè)計法和矩陣設(shè)計法n4.1. 完全設(shè)計方案和簡化設(shè)計方案完全設(shè)計方案和簡化設(shè)計方案n完全設(shè)計方案就是在所有時間點(diǎn)對樣品的全部設(shè)計因子的每個組合都完全設(shè)計方案就是在所有時間點(diǎn)對樣品

16、的全部設(shè)計因子的每個組合都進(jìn)行試驗；進(jìn)行試驗；n簡化的設(shè)計方案則是在所有的時間點(diǎn)并非對樣品的每個因子組合都進(jìn)簡化的設(shè)計方案則是在所有的時間點(diǎn)并非對樣品的每個因子組合都進(jìn)行試驗（少量代全體）；行試驗（少量代全體）；n簡化設(shè)計可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究；簡化設(shè)計可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究；n括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設(shè)計法；括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設(shè)計法；n對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。對藥物原料而言，矩陣法有一定的局限性，而括號法通常不適用。n4.2. 括號設(shè)計法括號設(shè)計法n（1）括號法是一種穩(wěn)定性試驗的設(shè)計方案，它僅對某些括號法

17、是一種穩(wěn)定性試驗的設(shè)計方案，它僅對某些設(shè)計因子的極端狀態(tài)樣品，按照完全設(shè)計方案，在所有時設(shè)計因子的極端狀態(tài)樣品，按照完全設(shè)計方案，在所有時間點(diǎn)進(jìn)行試驗；這種方案假設(shè)任何中間樣品的穩(wěn)定性可以間點(diǎn)進(jìn)行試驗；這種方案假設(shè)任何中間樣品的穩(wěn)定性可以被極端樣品穩(wěn)定性所代表。被極端樣品穩(wěn)定性所代表。n（2）括號法的設(shè)計因子是一些變量（如規(guī)格、包裝尺寸、括號法的設(shè)計因子是一些變量（如規(guī)格、包裝尺寸、容器尺寸、填充量等），容器尺寸、填充量等）， 是穩(wěn)定性研究中需要進(jìn)行評估的，是穩(wěn)定性研究中需要進(jìn)行評估的，對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的一些變量。對產(chǎn)品穩(wěn)定性有影響的一些變量。n（3）括號法設(shè)計實例）括號法設(shè)計實例規(guī)格規(guī)格5

18、0mg75mg100mg批次批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTTn4.3. 矩陣設(shè)計法矩陣設(shè)計法n（1）矩陣法是在指定的某些時間點(diǎn)對所有樣品的全部因子組合的某些選矩陣法是在指定的某些時間點(diǎn)對所有樣品的全部因子組合的某些選定子集進(jìn)行試驗。在后續(xù)的時間點(diǎn)，對樣品的全部因子組合的另一個子集進(jìn)行定子集進(jìn)行試驗。在后續(xù)的時間點(diǎn)，對樣品的全部因子組合的另一個子集進(jìn)行試驗。該設(shè)計方案假設(shè)在所給時間點(diǎn)上受試樣品每個子集的穩(wěn)定性代表著所有試驗。該設(shè)計方案假設(shè)在所給時間點(diǎn)上受試樣品每個子集的穩(wěn)定性代表著所有樣品的穩(wěn)定性。樣品的穩(wěn)定性。n（2）可應(yīng)用矩陣設(shè)計法

19、的對象：處方相同或非常相似的一系列規(guī)格的樣可應(yīng)用矩陣設(shè)計法的對象：處方相同或非常相似的一系列規(guī)格的樣品；使用相同的工藝和設(shè)備的批次；同種容器密閉系統(tǒng)中的不同容器尺寸和填品；使用相同的工藝和設(shè)備的批次；同種容器密閉系統(tǒng)中的不同容器尺寸和填充量。充量。n（3）需經(jīng)過驗證才能應(yīng)用矩陣設(shè)計法的對象：藥物原料和賦型劑比例有需經(jīng)過驗證才能應(yīng)用矩陣設(shè)計法的對象：藥物原料和賦型劑比例有變化的或使用了不同賦型劑的不同規(guī)格；不同的容器密閉系統(tǒng)。變化的或使用了不同賦型劑的不同規(guī)格；不同的容器密閉系統(tǒng)。n（4）矩陣法設(shè)計實例）矩陣法設(shè)計實例n實例一：二分之一簡化法實例一：二分之一簡化法時間點(diǎn)時間點(diǎn)(月月)036912

20、1824365mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTT10mg批次批次1TTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTTn實例二：三分之一簡化法實例二：三分之一簡化法時間點(diǎn)時間點(diǎn)(月月)0369121824365mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTTT批次批次3TTTTTT10mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTTTn實例三：實例三：3個規(guī)格個規(guī)格3種容器尺寸的對時間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計種容器尺寸的對時間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計規(guī)格規(guī)格1mg/ml2mg/ml5mg/ml容器容器(ml)5010050050100500501005

21、00批次批次1T1T2T2T1T1T2批次批次2T3T1T3T1T1T3批次批次3T3T1T2T2T3T2T3時間點(diǎn)時間點(diǎn)(月月)036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTT5. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價n5.1. 通則通則n穩(wěn)定性研究的目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗建立所有批次的再試驗穩(wěn)定性研究的目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗建立所有批次的再試驗期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件；期或貨架期及標(biāo)簽上的貯存條件；n制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的100%；n應(yīng)對所有穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評估（物理、化學(xué)、微生物以及制應(yīng)對所有穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行

22、系統(tǒng)評估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項目，如溶出度、分散性等）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡劑特性項目，如溶出度、分散性等）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個項目分別評估，再作全面評估；的因素、分析方法的專屬性）；每個項目分別評估，再作全面評估；n符合符合0級動力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計分析（線性級動力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計分析（線性回歸、合并性試驗）回歸、合并性試驗）n從正式穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)來確定關(guān)鍵質(zhì)控項目。從正式穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)來確定關(guān)鍵質(zhì)控項目。n5.2. 外推法外推法n根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來推斷未來數(shù)據(jù)的方法。根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來推斷未

23、來數(shù)據(jù)的方法。n申請超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間外的再試驗申請超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間外的再試驗期和貨架壽命（在加速試驗條件下無明顯變期和貨架壽命（在加速試驗條件下無明顯變化下）、化下）、n應(yīng)保證將來每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。應(yīng)保證將來每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。n5.3. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價n（1）在加速條件下無明顯變化）在加速條件下無明顯變化n長期和加速試驗的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時不進(jìn)行統(tǒng)計分析，可長期和加速試驗的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時不進(jìn)行統(tǒng)計分析，可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個月）個月）n（2）長期和加速試驗

24、有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計分析）長期和加速試驗有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計分析 n差異發(fā)生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；n差異發(fā)生在一個特定因素（如規(guī)格）：采用針對性的不同的貨架壽命。差異發(fā)生在一個特定因素（如規(guī)格）：采用針對性的不同的貨架壽命。n（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化n根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行分析。中間條件無明顯變化根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行分析。中間條件無明顯變化可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個月），若發(fā)生明顯個月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。變化則不可用外推法。n5.4. 數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析n（1）一般統(tǒng)計方法）一般統(tǒng)計方法n回歸分析：可量化的項目參數(shù)（變量）回歸分析：可量化的項目參數(shù)（變量）n效期：某一個變量（含量、降解產(chǎn)物）平均值效期：某一個變量（含量、降解產(chǎn)物）平均值95%置信限置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的時間點(diǎn)。與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度）相交的時間點(diǎn)。n（2）單因素、完全設(shè)計研究數(shù)據(jù)分析