檢驗方法驗證

1、2004-04-15檢驗方法驗證1檢驗方法驗證檢驗方法驗證2004-04-15檢驗方法驗證2檢驗方法驗證的法規(guī)要求檢驗方法驗證的法規(guī)要求新藥申報質(zhì)量標準的必備材料新藥申報質(zhì)量標準的必備材料藥典和藥品申報要求關(guān)注方法本身藥典和藥品申報要求關(guān)注方法本身GMPGMP更關(guān)注驗證過程，包括儀器更關(guān)注驗證過程，包括儀器法規(guī)、藥典規(guī)定了驗證的項目而不規(guī)定法規(guī)、藥典規(guī)定了驗證的項目而不規(guī)定合格標準合格標準變更的再驗證：原料藥合成方法變更，變更的再驗證：原料藥合成方法變更，藥品組份變更，分析規(guī)程變更藥品組份變更，分析規(guī)程變更2004-04-15檢驗方法驗證3化學分析方法驗證的前提條件化學分析方法驗證的前提條件儀

2、器已經(jīng)確認、校正并在有效期內(nèi)儀器已經(jīng)確認、校正并在有效期內(nèi)人員人員可靠的對照品可靠的對照品可靠的實驗試劑可靠的實驗試劑確認受試溶液的穩(wěn)定，在規(guī)定時間內(nèi)無確認受試溶液的穩(wěn)定，在規(guī)定時間內(nèi)無降解降解2004-04-15檢驗方法驗證4儀器確認儀器確認計量儀器：溫度、質(zhì)量、容量、分光光計量儀器：溫度、質(zhì)量、容量、分光光度計度計分析儀器：色譜系統(tǒng)分析儀器：色譜系統(tǒng)計量儀器進行安裝確認和校正計量儀器進行安裝確認和校正分析儀器：分析儀器：IQIQ，OQOQ，PQPQ、預防性維修和、預防性維修和再確認再確認2004-04-15檢驗方法驗證5儀器確認儀器確認安裝確認安裝確認IQIQ驗收，登記驗收，登記安裝安裝操

3、作規(guī)程、維護規(guī)程、培訓操作規(guī)程、維護規(guī)程、培訓建立使用維修檔案建立使用維修檔案2004-04-15檢驗方法驗證6儀器確認儀器確認運行確認運行確認OQOQ分系統(tǒng)試驗，空載及用標準樣品檢查各分系統(tǒng)試驗，空載及用標準樣品檢查各分系統(tǒng)是否達到預定要求分系統(tǒng)是否達到預定要求2004-04-15檢驗方法驗證7HPLCHPLC系統(tǒng)運行確認試驗及限度系統(tǒng)運行確認試驗及限度各儀器名稱各儀器名稱儀器中各組件儀器中各組件功能功能試驗項目試驗項目限度限度 泵泵 流量控制閥流量控制閥 向系統(tǒng)輸出流向系統(tǒng)輸出流動相動相流速準確度流速準確度 5 5 流動相比例控流動相比例控制閥制閥控制各流動相控制各流動相的比例的比例流動相

4、混合比流動相混合比例的準確度例的準確度 10 10 自動進樣器自動進樣器 進樣體積控制進樣體積控制閥閥 將定量體積的將定量體積的樣品注入色譜樣品注入色譜柱柱精密度精密度 RSDRSD應(yīng)應(yīng)1.0%1.0% 柱溫箱柱溫箱 溫度控制器溫度控制器 保持色譜柱的保持色譜柱的溫度溫度 準確度準確度精密度精密度 3.03.0波動應(yīng)在波動應(yīng)在1.01.0內(nèi)內(nèi) UVUV檢測器檢測器單色器單色器從連續(xù)光譜中從連續(xù)光譜中分離出單色光分離出單色光準確度準確度3nm3nm光電管光電管測定樣品的吸測定樣品的吸收度收度線性線性相關(guān)系數(shù)不得相關(guān)系數(shù)不得小于小于0.9990.9992004-04-15檢驗方法驗證8儀器確認儀器

5、確認性能確認（性能確認（PQPQ）考察儀器可靠性、運行參數(shù)穩(wěn)定性及結(jié)考察儀器可靠性、運行參數(shù)穩(wěn)定性及結(jié)果重現(xiàn)性果重現(xiàn)性系統(tǒng)適用性試驗，與具體分析方法相聯(lián)系統(tǒng)適用性試驗，與具體分析方法相聯(lián)系系2004-04-15檢驗方法驗證9儀器確認儀器確認預防性維修和再確認預防性維修和再確認定期進行定期進行OPOP的某些關(guān)鍵項目的某些關(guān)鍵項目可和年度校驗結(jié)合可和年度校驗結(jié)合發(fā)現(xiàn)不理想狀況即使更換、修理元件發(fā)現(xiàn)不理想狀況即使更換、修理元件關(guān)鍵部件更換后需進行再確認關(guān)鍵部件更換后需進行再確認2004-04-15檢驗方法驗證10分析方法驗證分析方法驗證概述概述準確度、精密度、專屬性、檢測限、定準確度、精密度、專屬性

6、、檢測限、定量限、線性、范圍、粗放性和耐用性量限、線性、范圍、粗放性和耐用性 引用法定方法：系統(tǒng)適用性試驗引用法定方法：系統(tǒng)適用性試驗已在其他實驗室驗證過的方法：同批對已在其他實驗室驗證過的方法：同批對照（照（t t檢驗計算顯著性差異）檢驗計算顯著性差異）其他其他2004-04-15檢驗方法驗證11分析方法驗證分析方法驗證 驗證項目驗證項目類型類型類型類型I I 類型類型IIII類型類型IIIIII 類型類型IVIV 定量測定定量測定限度試驗限度試驗準確度準確度要求要求要求要求* * *精密度精密度要求要求要求要求- -要求要求專屬性專屬性要求要求要求要求要求要求* *要求要求檢測限檢測限要求

7、要求* *定量限定量限要求要求* *線性線性要求要求要求要求* *范圍范圍要求要求要求要求* * *“”表示不作要求；表示不作要求；“* *”表示需根據(jù)實驗特性決定是否作要求。表示需根據(jù)實驗特性決定是否作要求。類型類型I I：指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分（包括防腐劑）的定量：指用于測定原料藥中主要成分或制劑中活性組分（包括防腐劑）的定量分析方法；分析方法；類型類型IIII：指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析：指用于測定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法，包括定量分析和限度試驗；和限度試驗；類型類型IIIIII：指用于測定性能特性（如溶解度、溶出度）

8、的分析方法；：指用于測定性能特性（如溶解度、溶出度）的分析方法；類型類型IVIV：鑒別試驗。：鑒別試驗。2004-04-15檢驗方法驗證12分析方法驗證分析方法驗證準確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實值接近準確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實值接近的程度，一般用回收率表示的程度，一般用回收率表示取范圍內(nèi)的三個濃度，每個濃度各測定三次取范圍內(nèi)的三個濃度，每個濃度各測定三次 結(jié)果評價：與已知含量樣品或經(jīng)驗證的方法結(jié)結(jié)果評價：與已知含量樣品或經(jīng)驗證的方法結(jié)果對照果對照精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度品，經(jīng)多次取樣測定

9、所得結(jié)果之間的接近程度v重復性重復性 ICHICH要求進行要求進行3 3個濃度各個濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次2004-04-15檢驗方法驗證13分析方法驗證分析方法驗證精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個精密度指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度間的接近程度重復性與中間精密度重復性與中間精密度v重復性重復性 ICHICH要求進行要求進行3 3個濃度各個濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次v自樣品制備開始自樣品制備開始2004-04-15檢驗方法驗證14分析方法驗證分析方法驗證專屬

10、性：抗干擾的能力專屬性：抗干擾的能力重復性與中間精密度重復性與中間精密度v重復性重復性 ICHICH要求進行要求進行3 3個濃度各個濃度各3 3次或次或100%100%濃度濃度6 6次次v自樣品制備開始自樣品制備開始2004-04-15檢驗方法驗證15分析方法驗證分析方法驗證范圍，指能達到一定精密度、準確度和線性，范圍，指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間 含量測定，含量測定，8080120120；雜質(zhì)測定，雜質(zhì)測定，5050120120；含量均勻度，測試濃度的含量均勻度，測試濃度的7070130130，根據(jù)，根據(jù)某些劑型的特點

11、（如氣霧劑），此范圍可適當某些劑型的特點（如氣霧劑），此范圍可適當放寬；放寬；溶出度，標準規(guī)定范圍的溶出度，標準規(guī)定范圍的2020百分歸一化法測含量與雜質(zhì)，則線性范圍應(yīng)為百分歸一化法測含量與雜質(zhì)，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的雜質(zhì)規(guī)定限度的2020至含量限度的至含量限度的2020。2004-04-15檢驗方法驗證16分析方法驗證分析方法驗證耐用性，指測定條件有小的變動時，測定結(jié)果耐用性，指測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。不受影響的承受程度。典型的變動因素典型的變動因素v被測溶液的穩(wěn)定性，被測溶液的穩(wěn)定性，v樣品制備方法，樣品制備方法，v流動相的組成和流動相的組成和pHpH值值v

12、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱、柱溫、流速、進樣器和檢測器的溫度等。流速、進樣器和檢測器的溫度等。2004-04-15檢驗方法驗證17分析方法驗證步驟分析方法驗證步驟驗證方案的制訂驗證方案的制訂 待驗證的方法，項目，合格標準待驗證的方法，項目，合格標準驗證的實施驗證的實施 由指定人員實施由指定人員實施確定相關(guān)儀器、試劑、參照品確定相關(guān)儀器、試劑、參照品收集完整的驗證過程記錄和原始圖譜收集完整的驗證過程記錄和原始圖譜復核復核驗證報告驗證報告 評價該方法是否通過驗證評價該方法是否通過驗證2004-04-15檢驗方法驗證18微生物檢驗方法驗證微生物檢驗方法驗

13、證驗證的意義：藥典僅規(guī)定了通用檢驗法驗證的意義：藥典僅規(guī)定了通用檢驗法微生物限度檢查微生物限度檢查無菌檢查無菌檢查防腐劑抑菌效力測定方法防腐劑抑菌效力測定方法2004-04-15檢驗方法驗證19微生物檢驗方法驗證微生物檢驗方法驗證核心：消除檢品的抑菌性對結(jié)果的干擾核心：消除檢品的抑菌性對結(jié)果的干擾微生物學檢驗的影響因素微生物學檢驗的影響因素 藥品本身的抑菌性；藥品本身的抑菌性；藥品中防腐劑的抑菌性；藥品中防腐劑的抑菌性；培養(yǎng)基的促菌生長能力；培養(yǎng)基的促菌生長能力；培養(yǎng)條件（溫度、濕度及需氧或厭氧）培養(yǎng)條件（溫度、濕度及需氧或厭氧）過濾系統(tǒng)的材質(zhì)；過濾系統(tǒng)的材質(zhì)；挑戰(zhàn)試驗用微生物菌種的制備方法挑

14、戰(zhàn)試驗用微生物菌種的制備方法 2004-04-15檢驗方法驗證20 消除抑菌性的方法消除抑菌性的方法 化學中和法化學中和法中和作用中和作用對微生物的損害作用對微生物的損害作用稀釋法稀釋法薄膜過濾淋洗法薄膜過濾淋洗法濾膜的性質(zhì)濾膜的性質(zhì) 2004-04-15檢驗方法驗證21驗證方法生長比較法驗證方法生長比較法試驗方法：分三組進行，進行三次試驗方法：分三組進行，進行三次檢品組檢品組接有試驗菌株的中和檢品組。加入抑接有試驗菌株的中和檢品組。加入抑菌中和劑，最后接入已知量的菌株菌中和劑，最后接入已知量的菌株( (少于少于100100個菌個菌) ) 對照組對照組接有試驗菌株的緩沖液試驗組。用接有試驗菌株的緩沖液試驗組。用0.1%0.1%蛋白胨溶液代替檢品蛋白胨溶液代替檢品 菌種活性檢查組菌種活性檢查組不含檢品或中和劑的空白對不含檢品或中和劑的空白