清潔驗證管理規(guī)程

1、清潔驗證管理規(guī)程目的:規(guī)范清潔驗證程序，指導(dǎo)清潔驗證的操作方法。防止藥品的交叉污染，通過驗 證確定上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性 的程度。 范圍 :本規(guī)程適用于在公司發(fā)生的所有清潔驗證行為。本規(guī)程描述了清潔驗證的具體方法，包括清潔驗證流程、設(shè)備的評估、取樣點 的選擇、設(shè)備內(nèi)表面積的計算、參照物質(zhì)的選擇、取樣方法、標準要求、清潔劑的 殘留、檢驗方法的驗證、取樣回收率試驗、設(shè)備清潔有效期等。責任 :驗證委員會 : 負責驗證方案、驗證報告的審核及批準 ; 負責驗證工作的總體策劃 與協(xié)調(diào)，為驗證提供足夠的資源。驗證項目部 : 負責驗證活動的組織與協(xié)調(diào) ; 負責起草此

2、規(guī)程 ; 負責驗證文檔的管 理;負責驗證方案、驗證數(shù)據(jù)及驗證報告的審核 ; 負責驗證儀器儀表的請購、校準及 維護保養(yǎng)。負責驗證儀器及試劑的管理。驗證小組 :負責起草驗證方案 ;負責實施相關(guān)驗證 ; 負責整理驗證數(shù)據(jù)并起草驗 證報告;定義 驗證小組 4 負責清潔驗證。 內(nèi)容: 1.清潔: 指設(shè)備中各種殘留物 (包括微生物及其代謝 )的總量低至不影響下批產(chǎn)品 的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。在線清潔 (CIP): 指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動的條件下 的清潔工作最終淋洗水 : 指設(shè)備清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣，也指在淋洗完 成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量需小于

3、生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后 的水樣。2. 清潔驗證流程3. 設(shè)備的評估設(shè)備的評估由驗證項目部負責進行。評估內(nèi)容在驗證總計劃中體現(xiàn)，根據(jù)設(shè)備 用途的不同，設(shè)備評估用來確定哪些設(shè)備是多個活性成分共同接觸的，即公用設(shè)備 哪些設(shè)備是和某個產(chǎn)品單獨接觸的，即專用設(shè)備。 設(shè)備評估是確定哪些設(shè)備包括在清潔驗證中，哪些設(shè)備不包括在清潔驗證中， 按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備分為三類 : 與多個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備 （公用設(shè) 備） 、不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、僅與 1個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備 （即專用設(shè)備 ）。清潔驗證包括與多個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，不包括不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備，僅與 1 個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備完成部分清潔驗證

4、項目即可。4. 驗證項目的確定清潔驗證項目包括 : 目視檢查、產(chǎn)品殘留量試驗、微生物試驗、清潔劑殘留量 試驗、檢驗方法驗證、取樣回收率試驗、設(shè)備清潔有效期。根據(jù)設(shè)備分類的不同選 擇相應(yīng)的項目進行驗證。與多個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備 （公用設(shè)備 ）應(yīng)進行目視檢查、產(chǎn)品殘留量試驗、微 生物試驗、檢驗方法驗證、取樣回收率試驗、設(shè)備清潔有效期，根據(jù)清潔劑的性質(zhì) 考慮是否需要進行清潔劑殘留試驗，如僅用水進行清潔則不需要進行清潔劑殘留試 驗。僅與 1 個產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備 （專用設(shè)備）只需進行目視檢查及設(shè)備的微生物控制，如果中間產(chǎn)品或活性成分的長期殘留可能降解，產(chǎn)生有害物質(zhì)，應(yīng)檢測殘留 量。5. 清潔參照物質(zhì)的

5、選擇一般藥品都是由活性成分和輔料組成。應(yīng)選擇最難清潔 （溶解） 的物質(zhì)，以此作 為參照物質(zhì)。采用如下原理來確定清潔參照物 : 物料的毒性及溶解度、物料是否會妨礙清潔 過程、芳香劑和色料等特殊物料、物料的特性 （ 如有些物料對設(shè)備材質(zhì)有一定的附 著力）。6. 取樣方法和取樣點的確認6.1 棉簽擦拭法取樣棉簽擦拭取樣適用于易于直接接觸設(shè)備表面的取樣，取樣時用適宜的溶劑潤濕 藥簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。將藥簽頭按在取樣表面上，用 力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另 一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭。但與前 次擦拭

6、移動方向垂直，見下圖。擦拭完成后，將藥簽放入取樣瓶。應(yīng)先取微生物樣 在鄰近的位置取產(chǎn)品殘留樣。6.2 最終淋洗水取樣淋洗水取樣適用于取樣面積大，不便拆卸的設(shè)備。根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線 路，選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗 樣品和產(chǎn)品殘留量檢驗樣品收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。也可在 淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的工藝用水，用量必須小于最小生產(chǎn)批量，使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后在相應(yīng)位置取6.3 目視檢查通常確保設(shè)備目視潔凈的方法包括但不限于 : 一是目視潔凈且設(shè)備干燥 ; 二是采 用輔助工具進行檢查。主要的方法有擦拭法和熒光法兩類。擦拭法: 用白布或黑布擦

7、拭清潔過的表面，然后檢查布上的殘留物。熒光法:對于在紫外線照射下可發(fā)出熒光的物質(zhì)，可以采用紫外線輔助檢測其殘留物。6.4 取樣點的確認應(yīng)選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點，這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代 表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，如料斗的底部和閥門周圍。如進行微生物取樣， 取樣計劃應(yīng)包括微生物數(shù)目的可能最差區(qū)域，如較難靠進的地方以及可收集水的排 水區(qū)域。7. 設(shè)備內(nèi)表面積的確定應(yīng)測定每個清潔驗證設(shè)備的內(nèi)表面積，以計算殘留限度的接受標準。設(shè)備內(nèi)表 面積測定的準確度應(yīng)具有實際意義，不必絕對的精確。可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本幾 何圖形以便于計算和測量。測量的原始記錄和計算作為原始數(shù)據(jù)進行保存。8.

8、產(chǎn)品殘留限度的確定8.1殘留物濃度限度10X 10-6由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所至的濃度不得高 于 10X 10-6，對液體制劑而言，這就是進入下批各瓶產(chǎn)品的殘留物濃度。一般來 說，除非是高活性、高致敏性的藥品，該限度是足夠安全的，因此可進一步簡化成最終淋洗 水樣品殘留物的濃度限度為 10X 10-6。 8.2 生物活性的限度最低日治療劑量 的 1/1000最低日治療劑量（MTDD的1/1000，系指B產(chǎn)品最多日使用制劑數(shù)中允許 A產(chǎn)品 殘存的量，不超過因服用B產(chǎn)品而帶入體內(nèi)的A產(chǎn)品的最低日治療劑量的 1/1000。最低日治療劑量數(shù)據(jù)來自藥品標簽和說明書上的有關(guān)文字

9、，計算方法 為:MTDD每次給藥片（粒）數(shù)X每片有效成分含量X 每日最少給藥次數(shù)根據(jù)MTDDt算單位面積殘留物限度的過程如下：計算一般表面殘留物限度Ld= 允許殘留物總量 /總內(nèi)表面積=MTDX B/UWX 1/DdX 1/SAX 1000（卩 g/cm2）計算特殊表面殘留物限度Ld=A許殘留物總量/總內(nèi)表面積=MTDD/1000 1/DdX 1/SSAX 1000（卩 g/cm2）式中:Ld:表面殘留物限度、B:最小批量、UW單位制劑質(zhì)量、Dd:每日最多使用 成品（制劑數(shù)）、SA:設(shè)備內(nèi)表面積、SSA:特殊部位面積。9. 檢驗方法及檢驗方法的驗證 微生物及產(chǎn)品殘留的檢驗方法與相應(yīng)產(chǎn)品的檢驗方

10、法一致。檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證，檢驗方法對被檢測物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度，方法驗證包括檢測限度、 精密度、線性范圍、回收率試驗，線性范圍應(yīng)達到殘留物限度的50%150%，代表精密度的RSD、于10%卩可。10. 取樣方法驗證準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的 500nmX 500mm的板材。如平整光潔的不銹鋼 板。 在鋼板上用鋼錐劃出400mrX 400mm的區(qū)域，每隔100mm劃線，形成16塊 100mrX 100mm 的方塊。配制含待檢測物濃度為 0.016, 的溶液，定量裝入噴霧器。將約10ml溶液盡量均勻地噴在 400mrX 400mm的區(qū)域內(nèi)。根據(jù)實際噴出的溶液量計算單位面積的物質(zhì)量 （約

11、1卩，/cm2） o自然干燥或用電吹風溫和地吹干不銹鋼板。用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭工具，按前述擦拭取樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一 個方塊(100cm2) 換一根擦拭棒，共擦 6,10 個方塊。將擦拭棒分別放人試管中，蓋上試管蓋，加入預(yù)定溶劑10ml，加塞，輕搖試管，并放置10mi n，使物質(zhì)溶出。用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的 RSD回收率不低于50% 多次取樣回收率的RSD不大于20,。11. 設(shè)備清潔有效期清潔有效期限應(yīng)連續(xù)驗證 3 個批次以上，當清潔完成后，每間隔一定時間在最 難清潔部位采用棉簽擦拭法或沖洗水取樣進行微生物限度檢查，直至微生物限度檢 查接近清潔驗證的微生物限度

12、可接受標準。即為設(shè)備清潔有效期。具體的操作方 法，如取樣間隔時間在驗證方案中具體規(guī)定。12. 異常情況處理及注意事項 所有驗證項目的檢驗結(jié)果須符合標準要求，當所有項目均符合規(guī)定時才能確定 設(shè)備的清潔操作規(guī)程是可用的，清潔效果符合規(guī)定。當檢驗結(jié)果出現(xiàn)不合格情況時，按照偏差管理規(guī)程進行處理，進行調(diào)查后，由 設(shè)備清潔操作規(guī)程起草人根據(jù)調(diào)查結(jié)果重新修行清潔規(guī)程，修訂后重新進行驗證， 直至合格。設(shè)備的清潔盡可能用自動清潔的方式進行清潔，使用人工進行設(shè)備清潔時，影 響清潔效果的因素很多，重現(xiàn)性較差，如不同的人員操作清潔效果可能不同。當使 用人工清潔的方式時，驗證記錄需詳細記錄設(shè)備的清潔人，每個人清洗了那些設(shè)備 或器具。以檢驗結(jié)果確定那些人有資格清潔設(shè)備。當驗證過程中出現(xiàn)偏差時，按照偏差處理管理規(guī)程SMP-QAG01進行處理;當驗證過程中發(fā)生任何變更時，按照變更控制管理規(guī)程SMP-QAG01進行處理;驗證方案、驗證報告按照確認與驗證管理規(guī)程 SMP-YZG00執(zhí)行，驗證文件格式按照驗 證文件格式